陳彥玲， 朱宇莉， 陳凱玲， 張煒彬， 汪瀚韜， 王文平,2*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032 2.上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032

混合型肝癌(combined hepatocellular cholangiocarcinoma, CHC)是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性肝癌，占原發(fā)性肝癌的1%～4.7%[1]。1903年，Wells首次報(bào)道了CHC，其在一個(gè)腫瘤病灶內(nèi)同時(shí)具有肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)成分及肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)成分[2]。因該腫瘤較為罕見(jiàn)，臨床特征不典型，常被誤診為HCC、ICC等，術(shù)前診斷符合率較低[3]。影像學(xué)檢查對(duì)明確診斷CHC具有重要意義，有助于進(jìn)一步選擇合適的治療方案。

2010年版WHO消化系統(tǒng)疾病分類將CHC分為經(jīng)典型及具有干細(xì)胞特征型，后者再進(jìn)一步分為經(jīng)典亞型、中間細(xì)胞亞型及膽管細(xì)胞亞型[4]。目前，有關(guān)CHC超聲造影特點(diǎn)的研究較少，且其與病理分型的關(guān)系尚不明確。因此，本研究旨在分析CHC的超聲造影表現(xiàn)，并與病理分型對(duì)照，以提高疾病診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院于2015年3月至2019年5月收治的符合以下標(biāo)準(zhǔn)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為CHC，具有明確病理分型診斷；(2)術(shù)前1個(gè)月內(nèi)行超聲造影檢查；(3)超聲造影檢查前未行任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：圖像質(zhì)量不佳，無(wú)法用于分析。最終納入49例CHC例患者。其中男性34例，女性15例，年齡36～78歲，平均年齡為(55.86±9.61)歲。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(B2021-082R)。

1.2 超聲造影檢查

1.2.1 儀器 采用GE LOGIQ E9、Philips iU22等型號(hào)超聲診斷儀，探頭頻率值為1～6 MHz，造影時(shí)機(jī)械指數(shù)(MI)0.06～0.10。

1.2.2 超聲造影劑 以SonoVue○R(意大利Bracco公司)為超聲造影劑，使用前加入5 mL生理鹽水(0.9% NaCl)配成8 μL/mL的微泡混懸液，造影時(shí)經(jīng)肘前靜脈團(tuán)注1.5～2.4 mL，隨后快速推入5 mL 0.9% NaCl沖管。

1.2.3 檢查方法 二維灰階條件下掃查全肝，尋找病灶。觀察病灶基本特征，選擇最佳切面切換至造影模式，觀察病灶增強(qiáng)方式、增強(qiáng)程度、消退時(shí)間等情況，從注射造影劑開(kāi)始計(jì)時(shí)，觀察時(shí)間不少于5 min，造影全程進(jìn)行錄像。

1.3 圖像分析 由2名具有5年以上肝臟超聲造影經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在盲法條件下對(duì)圖像進(jìn)行分析?；译A超聲主要分析病灶位置、數(shù)目、大小、回聲水平、形態(tài)、邊界、血流信號(hào)分布、有無(wú)肝內(nèi)膽管擴(kuò)張及血管癌栓等。超聲造影分析3個(gè)時(shí)相：動(dòng)脈期(10～40 s)、門脈期(45～120 s)及延遲期(120～300 s)[5]。記錄病灶增強(qiáng)時(shí)間、增強(qiáng)方式、各時(shí)相增強(qiáng)表現(xiàn)、病灶內(nèi)部是否出現(xiàn)未增強(qiáng)區(qū)等。多發(fā)病灶則選擇最大病灶進(jìn)行分析。

依據(jù)病灶增強(qiáng)回聲在動(dòng)脈期相對(duì)肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)強(qiáng)度的變化, CHC的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)表現(xiàn)分為3種增強(qiáng)方式：(1)“整體均勻增強(qiáng)”(圖1A)，表現(xiàn)為造影劑快速填充整個(gè)病灶，無(wú)明顯方向性；(2)“整體不均勻增強(qiáng)”(圖1B)，表現(xiàn)病灶內(nèi)各處造影劑分布不均勻，填充時(shí)間不一致；(3)“環(huán)狀增強(qiáng)”(圖1C)，表現(xiàn)為造影劑由病灶周邊部呈環(huán)狀快速增強(qiáng)。在動(dòng)脈期、門脈期及延遲期3個(gè)時(shí)期依據(jù)病灶相對(duì)肝實(shí)質(zhì)的增強(qiáng)強(qiáng)度，可分為高回聲增強(qiáng)、等回聲增強(qiáng)及低回聲增強(qiáng)。

圖 1 超聲造影下CHC病灶的增強(qiáng)方式 A：整體均勻增強(qiáng)；B：整體不均勻增強(qiáng)；C：環(huán)狀增強(qiáng)。

根據(jù)病灶增強(qiáng)回聲在造影劑注射后2 min內(nèi)肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)程度的變化,將造影劑消退情況分為：(1)“顯著消退”(圖2A)為造影劑基本退出病灶，病灶回聲明顯低于周圍肝實(shí)質(zhì)；(2)“輕度消退”(圖2B)為造影劑仍存在于病灶內(nèi)，病灶回聲稍低于周圍肝實(shí)質(zhì)。(3)“不消退”(圖2C)為造影劑存在于病灶內(nèi)，病灶增強(qiáng)強(qiáng)度與周圍肝實(shí)質(zhì)相同。

1.4 病理分析 手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)甲醛固定，石蠟包埋切片，H-E染色或行免疫組化法染色后依據(jù)鏡下腫瘤細(xì)胞形態(tài)分為經(jīng)典型與伴干細(xì)胞特征型；依據(jù)細(xì)胞內(nèi)部HCC成分及ICC成分的相對(duì)比例分為以HCC成分為主型、以ICC成分為主型、比例相等型(圖3)。

圖 2 超聲造影下CHC病灶造影劑消退程度 A：顯著消退；B：輕度消退；C：不消退。

圖 3 經(jīng)典型肝右葉CHC病灶病理圖

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料 本研究納入49例CHC患者(表1)，其中單發(fā)41例，多發(fā)8例，選擇最大病灶作為觀察對(duì)象，共納入49個(gè)病灶，病灶平均直徑為(28.61±20.10)mm。14.3%患者AFP與CA199同時(shí)升高。22例患者術(shù)前檢測(cè)異常凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin, DCP)水平，其中8例(36.40%)患者DCP升高。

2.2 病理分型 49例CHC中經(jīng)典型27例(55.1%)，伴干細(xì)胞特征型22例(44.9%)。以HCC成分為主型21例(42.9%)，以ICC成分為主型25例(51.0%)，HCC與ICC比例相等型3例(6.1%)。

表1 49例CHC患者的臨床基本特征 N=49

2.3 灰階超聲與超聲造影特征 灰階超聲顯示CHC病灶內(nèi)部回聲多樣，其中39例(79.6%)表現(xiàn)為低回聲，3例(6.1%)為等回聲，7例(14.3%)為高回聲。23例(46.9%)病灶形態(tài)不規(guī)則，41例(83.7%)病灶邊界不清，13例(26.5%)病灶周邊可見(jiàn)暗環(huán)。此外，3例(6.1%)病灶同時(shí)存在肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，2例(4.1%)合并血管內(nèi)癌栓。彩色多普勒顯示CHC病灶的血流信號(hào)檢出率為49%，平均阻力指數(shù)0.75±0.08。

超聲造影(表2)顯示，49例患者CHC病灶的平均開(kāi)始增強(qiáng)時(shí)間及消退時(shí)間分別為(18.04±4.93) s及(64.69±43.96) s。40.8%(20/49)病灶增強(qiáng)方式為整體均勻增強(qiáng)，46.9%(23/49)為整體不均勻增強(qiáng)，12.2%(6/49)如環(huán)狀增強(qiáng)。53.1%(26/49)病灶表現(xiàn)為顯著消退，38.8%(19/49)表現(xiàn)為輕度消退，8.2%(4/49)增強(qiáng)程度不消退。20.4%(10/49)CHC病灶內(nèi)部出現(xiàn)始終不增強(qiáng)區(qū)。

2.4 超聲造影特征與病理特征的關(guān)系 不同病理類型及細(xì)胞成分的CHC超聲造影表現(xiàn)(表3)顯示，伴干細(xì)胞特征型CHC平均消退時(shí)間長(zhǎng)于經(jīng)典型CHC[(79.21±55.01) svs(54.08±30.75) s]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，兩者的開(kāi)始增強(qiáng)時(shí)間、增強(qiáng)方式、各時(shí)相增強(qiáng)強(qiáng)度及造影劑消退程度等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同細(xì)胞成分CHC病灶的超聲造影增強(qiáng)模式存在差異(P<0.05)，以HCC成分為主的病灶多表現(xiàn)為整體均勻(57.1%，12/21)或不均勻增強(qiáng)(42.9%，9/21)，而以ICC為主要成分的病灶多呈整體不均勻增強(qiáng)(48.0%，12/25)或環(huán)狀增強(qiáng)(24.0%，6/25)。

表2 混合型肝癌病灶的灰階超聲及超聲造影特征

表 3 不同病理類型CHC超聲造影模式分析

3 討 論

CHC是一種同時(shí)具有HCC及ICC成分的肝臟原發(fā)惡性腫瘤，其病理學(xué)基礎(chǔ)影響其影像學(xué)表現(xiàn)[6]。當(dāng)前尚未有研究報(bào)道CHC的超聲造影表現(xiàn)與病理分型的相關(guān)性。本研究總結(jié)49例手術(shù)病理確診CHC病灶的超聲造影特征，探討其與病理分型的相關(guān)性。

研究[7]認(rèn)為，CHC具有與HCC、ICC相似的危險(xiǎn)因素，如HBV感染、HCV感染、酒精性肝硬化等。本研究結(jié)果與之相符，納入病例中85.7%患者HBV陽(yáng)性，4.1%患者HCV陽(yáng)性。Li等[8]認(rèn)為AFP與CA199同時(shí)升高可用于提示CHC的診斷，而本研究中55.1%患者AFP升高，18.4%患者CA199升高，14.3%患者AFP與CA199同時(shí)升高，還需隨訪更多病例進(jìn)行驗(yàn)證。DCP近年來(lái)愈加廣泛應(yīng)用于肝臟惡性腫瘤的診斷，其敏感性可達(dá)96.9%[9]。本研究中44.90%患者檢測(cè)了DCP，其中36.40%患者DCP升高，提示其在CHC的診斷中有一定應(yīng)用價(jià)值。

近年來(lái)，關(guān)于CHC超聲造影表現(xiàn)的研究[10]逐漸增多，認(rèn)為CHC既可表現(xiàn)與HCC相似的增強(qiáng)模式[動(dòng)脈期整體均勻或不均勻增強(qiáng)伴造影劑緩慢(≥60 s)輕度消退],也可呈現(xiàn)與ICC相似的增強(qiáng)特點(diǎn)[動(dòng)脈期環(huán)狀增強(qiáng)和/或造影劑快速(<60 s)顯著消退]。Zhang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，CHC在動(dòng)脈期增強(qiáng)方式與HCC更為相似，多呈整體增強(qiáng)(73.3%)，而門脈期及延遲期的表現(xiàn)則更接近于ICC，其消退程度多呈顯著消退(82.8%)，消退時(shí)間與ICC相近。Sagrini等[12]研究肝硬化背景下CHC的超聲造影表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，55%病灶動(dòng)脈期呈整體均勻增強(qiáng)，而環(huán)狀增強(qiáng)的病灶僅占26%，89%病灶門脈期呈低回聲。本研究與以上兩項(xiàng)研究結(jié)果較為相似，87.8%CHC病灶動(dòng)脈期呈整體增強(qiáng)，53.1%病灶呈顯著消退，提示CHC的超聲造影表現(xiàn)與HCC及ICC存在部分相似表現(xiàn)。研究[6]發(fā)現(xiàn)，CHC的超聲造影表現(xiàn)受病灶內(nèi)部HCC及ICC成分相對(duì)比例的影響，環(huán)狀增強(qiáng)的病灶以ICC為主要成分，整體均勻增強(qiáng)的病灶以HCC為主要成分。本研究結(jié)果與之一致，以HCC成分為主的病灶主要呈整體均勻增強(qiáng)，而以ICC成分為主的病灶多呈整體不均勻增強(qiáng)或環(huán)狀增強(qiáng)。當(dāng)病灶以HCC成分為主時(shí)，由于腫瘤以肝動(dòng)脈供血為主且病灶內(nèi)血竇豐富，超聲造影上多表現(xiàn)整體增強(qiáng)的特點(diǎn)[13]。而以ICC為主要成分的病灶其血供不如HCC豐富，中央常發(fā)生缺血壞死，周邊部則有腫瘤細(xì)胞聚集，整體上呈環(huán)狀增強(qiáng)或不均勻增強(qiáng)的表現(xiàn)[14]。

依據(jù)CHC病灶中HCC、ICC及干細(xì)胞特征含量的比例不同，2010年WHO將CHC分為經(jīng)典型和伴干細(xì)胞特征型，后者進(jìn)一步分為經(jīng)典亞型、中間細(xì)胞亞型及膽管細(xì)胞亞型。有研究[15]顯示，伴干細(xì)胞特征型CHC預(yù)后較經(jīng)典型CHC差。錢旭東等[16]對(duì)經(jīng)典型CHC與伴干細(xì)胞特征型CHC的增強(qiáng)MRI表現(xiàn)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者動(dòng)脈期強(qiáng)化方式及膽管擴(kuò)張情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而其余MRI表現(xiàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與之相似，本研究?jī)H發(fā)現(xiàn)經(jīng)典型CHC與伴干細(xì)胞特征型CHC在超聲造影上消退時(shí)間存在差異(P<0.05)，其增強(qiáng)模式等特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示超聲造影對(duì)區(qū)分兩種類型CHC病灶有一定提示作用，但幫助有限。推測(cè)其原因是CHC主要基于細(xì)胞微觀形態(tài)及免疫組化標(biāo)志物進(jìn)行病理分型，而超聲造影主要反映病灶的微血流灌注特點(diǎn)，對(duì)顯示病灶的微觀層面特點(diǎn)的能力有限，也可能與本組樣本數(shù)較少有關(guān)，未來(lái)需收集更多病例進(jìn)一步探究[17]。

綜上所述，CHC的超聲造影表現(xiàn)與HCC、ICC存在部分相似特點(diǎn)。不同細(xì)胞成分CHC病灶超聲造影增強(qiáng)模式存在差異，經(jīng)典型CHC與伴干細(xì)胞特征型CHC造影劑消退時(shí)間有差異，CHC的超聲造影表現(xiàn)與病理特點(diǎn)存在相關(guān)性。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。