施 琳，袁宏偉，任 超，張朋來，賈永峰

患者女性，36歲，因高血壓5年伴向心性肥胖2年就診，影像學(xué)檢查示左側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，2020年12月12日我院門診以左側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生、皮質(zhì)醇增多癥收入院。查體：血壓170/110 mmHg，呈向心性肥胖，滿月臉，水牛背，多血質(zhì)面容，多毛，痤瘡，腹部及大腿內(nèi)側(cè)見紫紋?；颊哂H屬中無類似家族史。實(shí)驗(yàn)室檢查：血鉀3.1 mmol/L，血皮質(zhì)醇498 nmol/L，尿皮質(zhì)醇332 nmol/24 h，地塞米松抑制2 mg和8 mg法實(shí)驗(yàn)均不能抑制到正常值，ACTH 3.27 pg/mL。CT示左腎上腺皮質(zhì)增生，大小2.0 cm×1.5 cm，右側(cè)腎上腺未見異常(圖1)，垂體MRI正常。入院后予糾正低血鉀、控制血壓，行腹腔鏡下左側(cè)腎上腺切除，術(shù)中見腎上腺與周圍組織粘連，表面可見多個(gè)色素性結(jié)節(jié)，切除腎上腺送病理檢查。

圖1 CT示左側(cè)腎上腺增粗呈結(jié)節(jié)樣，右側(cè)腎上腺未見異常

病理檢查眼觀：腎上腺組織，大小4.0 cm×3.0 cm×1.0 cm，帶周圍脂肪組織，腎上腺表面被膜下及周圍脂肪組織內(nèi)散在大小不等的色素性結(jié)節(jié)，直徑1～4 mm，切面結(jié)節(jié)呈灰褐色、深褐色和黃色。鏡檢：腎上腺皮質(zhì)增生，其內(nèi)見多個(gè)圓形或卵圓形結(jié)節(jié)，無包膜(圖2)。部分結(jié)節(jié)深入皮質(zhì)網(wǎng)狀帶突入髓質(zhì)甚至周圍脂肪組織中(圖3)，結(jié)節(jié)擠壓周圍皮質(zhì)使之萎縮，組成結(jié)節(jié)的細(xì)胞以嗜酸細(xì)胞為主，胞質(zhì)嗜伊紅顆粒狀，部分細(xì)胞核大深染，具有不典型性，未見核分裂象，部分胞質(zhì)中見粗大棕色的脂褐素顆粒沉積，少部分為富于脂質(zhì)的透明細(xì)胞(圖4)，一些結(jié)節(jié)內(nèi)可見脂肪瘤樣或髓脂肪瘤樣化生成分。免疫表型：結(jié)節(jié)中細(xì)胞Syn(圖5)呈彌漫強(qiáng)表達(dá)，Melan-A和inhibin-a呈弱表達(dá)，CgA不表達(dá)，提示向皮質(zhì)方向分化，Ki-67增殖指數(shù)為1%～3%。

②③④⑤

病理診斷：原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)狀腎上腺皮質(zhì)病(primary pigmented nodular adenocortical disease, PPNAD)。

討論庫(kù)欣綜合征可分為促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)依賴性和非依賴性，ACTH依賴性的庫(kù)欣綜合征是垂體、垂體以外的腫瘤組織分泌過量的ACTH，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生，從而分泌過量的皮質(zhì)醇。ACTH非依賴性的庫(kù)欣綜合征是由腎上腺皮質(zhì)腫瘤或腎上腺皮質(zhì)增生，導(dǎo)致其自身分泌過多的皮質(zhì)醇。PPNAD是一種ACTH非依賴性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)疾病，約占庫(kù)欣綜合征的1%，國(guó)外報(bào)道例數(shù)較少[1-4]，國(guó)內(nèi)也僅報(bào)道50余例[5-7]，臨床上極為罕見。33%的PPNAD患者為散發(fā)性，66%的患者為家族遺傳性，是Carney綜合征的一部分。Carney綜合征是常染色體顯性遺傳的多發(fā)腫瘤綜合征，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，有個(gè)體差異，包括多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤(PPNAD、甲狀腺腺瘤、Sertoli細(xì)胞來源的睪丸腫瘤、卵巢囊腫、垂體生長(zhǎng)激素瘤)和心臟與皮膚黏液瘤、皮膚斑點(diǎn)樣色素沉著、藍(lán)痣、骨軟骨黏液瘤、肢端肥大癥、乳腺導(dǎo)管腺瘤、黑色素神經(jīng)鞘瘤等。PRKAR1A基因與Carney綜合征的發(fā)病有關(guān)，又稱為CNC1基因。該基因位于17q22-24，編碼PKA的調(diào)節(jié)亞基Aa，在cAMP信號(hào)傳導(dǎo)通路中起重要作用。PRKAR1A基因作為抑癌基因，其突變可能與內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生有關(guān)[8]。因此，PRKAR1A基因檢查對(duì)PPNAD的病因診斷及遺傳疾病家系篩查具有重要意義，需對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

PPNAD導(dǎo)致的庫(kù)欣綜合征患者多為兒童或青少年，女性更多見，病情進(jìn)展緩慢。典型病例中血、尿皮質(zhì)醇升高，兩者均失去晝夜節(jié)律性，不受地塞米松抑制，血ACTH降低。CT檢查示腎上腺可見單側(cè)或雙側(cè)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)直徑1～10 mm，小結(jié)節(jié)可突入被膜及周圍脂肪組織，不典型病例診斷較為困難，提示PPNAD的可能表現(xiàn)有年輕女性、骨質(zhì)疏松或臀部明顯的缺血性壞死，實(shí)驗(yàn)室檢查提示庫(kù)欣綜合征的患者影像學(xué)檢查示腎上腺未見明顯腫瘤。另外，少數(shù)早期癥狀輕微的PPNAD患者易被漏診或皮質(zhì)醇分泌具有晝夜節(jié)律的PPNAD診斷較難。腎上腺結(jié)節(jié)通常表面被膜下及周圍脂肪組織內(nèi)散在大小不等的色素性結(jié)節(jié)，直徑1～4 mm，切面結(jié)節(jié)呈灰褐色、深褐色和黃色。鏡下腎上腺皮質(zhì)呈結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)呈圓形或卵圓形，無包膜，部分結(jié)節(jié)深入皮質(zhì)網(wǎng)狀帶突入髓質(zhì)甚至周圍脂肪組織中，環(huán)繞結(jié)節(jié)者為萎縮的皮質(zhì)。組成結(jié)節(jié)的細(xì)胞以嗜酸細(xì)胞為主，胞質(zhì)嗜伊紅顆粒狀，部分細(xì)胞核大深染，具有不典型性，未見核分裂象。部分胞質(zhì)中見粗顆粒狀脂褐素沉積，少部分為富于脂質(zhì)的透明細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，一些結(jié)節(jié)內(nèi)可見脂肪瘤樣和髓脂肪瘤樣化生成分。手術(shù)切除腎上腺是治愈PPNAD的有效方法。病變常累及雙側(cè)腎上腺，治療采用雙側(cè)腎上腺切除，手術(shù)應(yīng)完整切除包繞腺體的結(jié)締組織。若合并Carney綜合征，應(yīng)進(jìn)一步調(diào)查家族史并做遺傳學(xué)檢查。

鑒別診斷：(1)腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)狀增生，結(jié)節(jié)大小不等，無包膜，似PPNAD，但結(jié)節(jié)內(nèi)無脂褐素沉積，結(jié)節(jié)間皮質(zhì)細(xì)胞彌漫增生，臨床表現(xiàn)為ACTH和皮質(zhì)醇均升高，可被地塞米松抑制。(2)腎上腺皮質(zhì)腺瘤，單側(cè)、單結(jié)節(jié)，直徑>3 cm，包膜完整，切面亮黃色(伴醛固酮增多癥的腺瘤)或黃褐色(伴庫(kù)欣綜合征的腺瘤)，有功能者伴色素沉著，呈均勻一致的棕黑色、黑色。鏡下瘤細(xì)胞多數(shù)似束狀帶富脂質(zhì)的透明細(xì)胞和似網(wǎng)狀帶嗜酸性致密細(xì)胞，排列方式有巢狀、條索、小梁狀，也可伴脂肪瘤樣和髓脂肪瘤樣化生。

本例為青年女性，起病緩慢，屬于典型的庫(kù)欣綜合征。CT檢查示單側(cè)腎上腺增生，實(shí)驗(yàn)室檢查示血、尿皮質(zhì)醇升高，血ACTH降低，兩者均失去晝夜節(jié)律性，不受地塞米松抑制，病理改變與文獻(xiàn)報(bào)道一致，診斷為PPNAD。術(shù)前檢查提示左側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，故行單側(cè)腎上腺完整切除術(shù)，患者術(shù)后1周復(fù)查皮質(zhì)醇水平較術(shù)前明顯降低。目前，患者已出院，需進(jìn)行密切隨訪，若復(fù)發(fā)可行對(duì)側(cè)腎上腺切除。