包楠迪，王萬玲，車賀賓，王亞斌，韓東，田磊，范利,，曹豐,4*

(1中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；中國人民解放軍總醫(yī)院：2國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，3大數(shù)據(jù)中心，4第二醫(yī)學(xué)中心，北京 100853)

出血是接受抗血小板治療的冠心病患者[1]和腸道惡性腫瘤患者[2]的常見并發(fā)癥之一。惡性腫瘤引發(fā)的凝血功能改變、癌灶破潰及對周圍血管的侵蝕等因素均可誘發(fā)臨床顯著出血事件[3]。出血是延長冠心病患者住院時間和增加其死亡率的重要原因[4]，目前臨床上有完善的急性冠脈綜合征缺血事件評分，如全球急性冠狀動脈事件注冊危險(global registry of acute coronary events，GRACE)評分和心肌梗死溶栓治療危險(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)評分[5,6]，然而目前尚沒有可用于評估老年冠心病合并腸道惡性腫瘤患者出血風(fēng)險的臨床工具。本研究基于中國人民解放軍總醫(yī)院大數(shù)據(jù)中心的臨床數(shù)據(jù)，開發(fā)了可快速評估老年冠心病合并腸道惡性腫瘤患者出血風(fēng)險的模型和評分系統(tǒng)，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性選取中國人民解放軍總醫(yī)院大數(shù)據(jù)中心臨床數(shù)據(jù)庫中自2008年1月至12月入院治療的老年冠心病合并腸道惡性腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)作為模型訓(xùn)練組。前瞻性收集2019年1月至2020年12月入院患者的臨床數(shù)據(jù)用作模型驗證作為驗證組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷同時包含“冠心病”和“腸道惡性腫瘤”(根據(jù)ICD10診斷代碼從數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行篩選)；(2)年齡≥60歲;(3)臨床數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床數(shù)據(jù)存在明顯缺失及錯誤(缺失超過30%以上或經(jīng)人工核對判斷明顯偏離參考值)的指標(biāo)。出血事件的定義基于TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)中的“臨床顯著出血事件”(發(fā)生顱內(nèi)出血/臨床可見出血或血紅蛋白濃度在6個月內(nèi)下降≥5 g/dl)。本研究獲得中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(倫理審查號：倫審第S2021-347-01號)。

1.2 收集參數(shù)

本研究共收集59個臨床參數(shù)進(jìn)行分析，包括7個方面：(1)人口學(xué)指標(biāo)；(2)入院后首次臨床檢驗指標(biāo)；(3)腫瘤病理分型；(4)腫瘤病理的分化分級；(5)抗血小板用藥方案；(6)合并癥診斷；(7)接受冠狀動脈介入治療情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般臨床資料比較

訓(xùn)練組納入患者511例，其中35例發(fā)生臨床顯著出血事件；驗證組納入患者205例，其中11例發(fā)生臨床顯著出血事件。2組患者K+濃度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),然而其P值接近0.05，結(jié)合臨床實際情況，不認(rèn)為這一指標(biāo)在2組間存在有明確意義的顯著差異。替格瑞洛用藥史比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。考慮其原因為：訓(xùn)練組選取2008年1月至12月入院的患者資料，驗證組患者入院時間為2019年1月至2020年12月，口服替格瑞洛作為一種更新的抗血小板治療方案，近年來臨床應(yīng)用顯著增加，故在驗證組患者中的應(yīng)用顯著多于訓(xùn)練組。其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05；表1)。

2.2 模型變量篩選及納入

我們將納入模型的變量數(shù)用作參數(shù)，使用遞歸特征消除法(recursive feature elimination, RFE)對變量進(jìn)行篩選，最終生成若干特征子集，最終選取的最優(yōu)特征子集中包含8個變量：谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、尿素、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL)、血鉀、腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)。詳見表2。

2.3 模型性能評估

訓(xùn)練和驗證過程中建立的四種模型的準(zhǔn)確性、靈敏度、特異度，詳見表3;訓(xùn)練組及驗證組ROC曲線及曲線下面積(area under the curve，AUC)，詳見圖1。為了便于臨床應(yīng)用，我們通過將8個連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類變量后納入向后逐步回歸模型，最終得到包含5個變量(NT-proBNP、TBIL、AST、CEA、尿素)的邏輯回歸模型。在訓(xùn)練組中，邏輯回歸模型的AUC值、準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度分別為0.791、0.757、0.714和0.800。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗的P值為0.670，模型擬合效果良好。在驗證組中，其AUC值、準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度分別為0.748、0.747、0.500和0.760。最終建立模型的森林圖、系數(shù)、P值、95%CI和比值比，詳見圖2。

表3 訓(xùn)練組中不同模型性能比較

圖1 訓(xùn)練組及驗證組出血事件ROC曲線Figure 1 Receiver operating characteristic curves of bleeding events in derivation and validation cohortA: ROC curves of bleeding events in derivation cohort; B: ROC curves of bleeding events in validation cohortROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve; SVM: support vector machine.

圖2 出血預(yù)測模型森林圖及相關(guān)參數(shù)Figure 2 Forest plot and multivariate predictors of bleeding prediction modelNT-pro-BNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; TBIL: total bilirubin; AST: aspartate aminotransferase; CEA: carcinoembryonic antigen.

2.4 出血預(yù)測評分的建立

我們將模型中包含的變量繪制成列線圖(圖3)，并進(jìn)一步制定了老年冠心病合并腸道惡性腫瘤患者的出血事件預(yù)測評分(表4)，臨床實踐中可根據(jù)評分規(guī)則計算患者相關(guān)臨床指標(biāo)對應(yīng)得分的總和，以評估患者發(fā)生臨床顯著出血事件的風(fēng)險。根據(jù)評分結(jié)果，我們將<100分確定為低出血風(fēng)險，100～150分為中度出血風(fēng)險，>150分為高出血風(fēng)險。在訓(xùn)練組和驗證組中根據(jù)該評分系統(tǒng)計算得出的風(fēng)險分層及其對應(yīng)的臨床顯著出血事件的發(fā)生概率詳見圖4，可見臨床顯著出血事件的發(fā)生概率隨著出血評分的增加而增加，這一趨勢證明了該評分系統(tǒng)的合理性。

圖3 老年冠心病合并腸道惡性腫瘤出血預(yù)測評分列線圖Figure 3 Nomogram for predicting bleeding events in elderly patients with CHD and intestinal malignant tumorsNT-pro-BNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; TBIL: total bilirubin; AST: aspartate aminotransferase; CEA: carcinoembryonic antigen.

表4 出血預(yù)測評分算法

圖4 風(fēng)險分層對應(yīng)的臨床顯著出血事件的發(fā)生概率及趨勢Figure 4 Trend of percentage of bleeding among bleeding risk level

3 討 論

本研究建立的出血預(yù)測評分能夠有效識別出老年冠心病合并腸道惡性腫瘤患者中的低出血風(fēng)險及高出血風(fēng)險人群。在模型訓(xùn)練過程中分別建立了決策樹、支持向量機、邏輯回歸和隨機森林四種模型，其中決策樹模型和支持向量機模型雖然具有較強的預(yù)測性能，但存在解釋和計算困難的缺點，因此我們將連續(xù)變量轉(zhuǎn)化為分類變量，并選取邏輯回歸模型進(jìn)行后續(xù)分析及開發(fā)出血預(yù)測評分。最終通過統(tǒng)計分析開發(fā)的出血預(yù)測評分包含NT-proBNP、TBIL、AST、CEA和尿素共5個預(yù)測因子，近期的一項薈萃研究[7]提示：NT-proBNP濃度升高(≥150 pg/ml)與患者腦出血事件的發(fā)生顯著相關(guān)，NT-proBNP與出血事件的相關(guān)性可能與心力衰竭導(dǎo)致皮質(zhì)醇、兒茶酚胺水平升高以及心力衰竭導(dǎo)致腸黏膜缺血引發(fā)腸道菌群失調(diào)繼而發(fā)生全身炎癥反應(yīng)和炎癥因子釋放相關(guān)[8]；AST和血清TBIL均可用于評價肝功能受損的嚴(yán)重程度，高AST和TBIL水平與出血事件的增加顯著相關(guān)[9]，其機制可能為肝功能受損時肝臟凝血因子和血小板生成素分泌減少引發(fā)凝血功能下降，肝功能受損進(jìn)展為肝硬化和門脈高壓時，其引發(fā)的脾功能亢進(jìn)也會降低血小板數(shù)量并進(jìn)一步誘發(fā)出血事件[10]；血清TBIL水平升高會抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板因子3的激活，進(jìn)而通過抑制凝血活酶活性影響血栓形成，增加出血事件的發(fā)生風(fēng)險[11]。Huang等[12]和Qin等[13]的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)癌胚抗原的升高與出血事件存在關(guān)聯(lián)，其機制可能：(1)在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，癌細(xì)胞分泌的粘連蛋白誘發(fā)血小板的激活，引發(fā)血液中微血栓的形成，這一過程中血小板的大量消耗可導(dǎo)致凝血功能和血栓形成障礙，進(jìn)而導(dǎo)致出血事件的發(fā)生。(2)血尿素水平升高提示的腎功能不全可通過抑制血小板的黏附、分泌和聚集誘發(fā)出血事件，如前列環(huán)素是一種花生四烯酸代謝產(chǎn)物，有強效抗血小板聚集作用，而一氧化氮可通過增加細(xì)胞環(huán)谷氨酰胺單磷酸的形成抑制血小板與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附作用，患者腎功能不全時體內(nèi)前列環(huán)素和一氧化氮表達(dá)水平的增高可通過對血小板功能的抑制增加患者出血風(fēng)險[14]。

目前已有多種評分可用于預(yù)測冠心病患者的出血風(fēng)險[15,16]。美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會和歐洲心臟病學(xué)會制定的臨床指南建議使用CRUSADE(Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines)出血風(fēng)險評分和ACUITY-HORIZONS (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY-Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction)出血風(fēng)險評分評估冠心病患者的出血風(fēng)險，CRUSADE出血風(fēng)險評分包含8個與出血風(fēng)險相關(guān)的臨床指標(biāo)(心率、收縮壓、紅細(xì)胞壓積、腎功能、性別、糖尿病、充血性心力衰竭和血管疾病病史)[15]，ACUITY-HORIZONS出血風(fēng)險評分中的變量包括年齡、性別、白細(xì)胞計數(shù)、貧血病史、腎功能和心肌酶[17]。CRUSADE和ACUITY-HORIZONS評分在應(yīng)用于臨床實踐時算法較為復(fù)雜，相比之下，我們建立的出血預(yù)測評分作為一種更簡單易用的臨床工具，具有以下特點：(1)該評分使用5個易于獲得的臨床常見檢驗指標(biāo)計算出血事件發(fā)生風(fēng)險，可以從一次抽血中獲得所有指標(biāo)，無需進(jìn)行復(fù)雜的計算或接受昂貴的檢驗檢查項目；(2)與其他只關(guān)注消化道出血或特定器官出血的評分不同，該評分可用于預(yù)測包括消化道出血和顱內(nèi)出血在內(nèi)的發(fā)生于所有部位的臨床主要出血事件；(3)該評分僅適用于冠心病合并腸道惡性腫瘤患者，具有較強的針對性。

本研究存在以下局限性：(1)對臨床出血事件危險因素的評估基于我院大數(shù)據(jù)中心的臨床數(shù)據(jù)庫，其中不包含患者基因型等重要臨床信息，故未將其納入分析；(2)數(shù)據(jù)中僅包括患者住院期間的臨床資料，未納入患者院外臨床數(shù)據(jù)和院外出血事件的相關(guān)記錄；(3)僅回顧性分析單中心臨床數(shù)據(jù)，不是前瞻性隨機對照研究，該風(fēng)險預(yù)測模型的有效性還需要通過更進(jìn)一步的前瞻性雙盲多中心研究來證實。

綜上，出血事件的發(fā)生風(fēng)險是影響老年冠心病合并腸道惡性腫瘤患者抗血小板治療方案的重要因素之一。我們建立的風(fēng)險預(yù)測模型可以幫助臨床醫(yī)師預(yù)測患者出血事件的發(fā)生風(fēng)險，為評估不同抗血小板方案在臨床應(yīng)用中的安全性提供重要參考。