蔡 真 何冬花

系統(tǒng)性輕鏈(AL)型淀粉樣變性是由單克隆免疫球蛋白輕鏈錯(cuò)誤折疊形成淀粉樣蛋白,沉積于組織器官,造成組織損傷和器官功能障礙的疾病。常導(dǎo)致延誤診治。腎臟是AL型淀粉樣變性最常受累及的器官之一,約7%的患者累及腎臟,約占我國(guó)繼發(fā)性腎臟病的4%,早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療該疾病,可改善患者預(yù)后。

診斷

腎臟AL淀粉樣變性患者的癥狀主要表現(xiàn)為泡沫尿、顏面及下肢水腫,輔助檢查可出現(xiàn)大量蛋白尿、腎病綜合征及腎功能不全。骨髓檢查可發(fā)現(xiàn)單克隆的漿細(xì)胞或B細(xì)胞,血液或尿液可檢測(cè)到單克隆免疫球蛋白輕鏈。組織活檢證實(shí)有淀粉樣蛋白沉積,且前體蛋白為免疫球蛋白輕鏈,仍是診斷淀粉樣變性的金標(biāo)準(zhǔn)。通?？捎脛偣t染色進(jìn)行初篩,然后用免疫組化、免疫熒光、免疫電鏡或質(zhì)譜分析等方法鑒定淀粉樣蛋白的性質(zhì)。

經(jīng)腎臟活檢確診為AL淀粉樣變性的患者,仍需進(jìn)一步對(duì)累及器官、分型、分期以及細(xì)胞遺傳學(xué)等進(jìn)行全面評(píng)估。細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)項(xiàng)目建議包括17p 缺失、13q14 缺失、1q21擴(kuò)增、t(4;14)、t(6;14)、t(11;14)、t(14;16)、t(14;20)。未行腎臟活檢的患者,若有其他組織或器官的活檢依據(jù),伴有典型的腎臟臨床表現(xiàn)、血液或尿液存在單克隆免疫球蛋白輕鏈、骨髓發(fā)現(xiàn)有單克隆漿細(xì)胞,也可診斷為淀粉樣變性累及腎臟。

分期及預(yù)后

心臟受累是影響AL型淀粉樣變性生存的最重要因素,因此臨床常規(guī)使用的分期系統(tǒng)多是基于對(duì)心臟受累嚴(yán)重程度的評(píng)估。對(duì)于腎臟受累的患者,除了要常規(guī)對(duì)心臟進(jìn)行評(píng)估之外,還需對(duì)腎臟進(jìn)行分期和預(yù)后評(píng)估。目前國(guó)內(nèi)常用的腎臟預(yù)后分期系統(tǒng)主要有兩種,判斷患者發(fā)生腎臟進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)建議使用腎臟預(yù)后分期系統(tǒng),腎臟合并心臟受累的患者可以使用南京預(yù)后分期系統(tǒng)(表1)。

表1 輕鏈型淀粉樣變性常用的腎臟預(yù)后分期系統(tǒng)

治療

AL型淀粉樣變性的治療目標(biāo)是盡快降低患者體內(nèi)的單克隆免疫球蛋白水平實(shí)現(xiàn)血液學(xué)緩解,以減輕或逆轉(zhuǎn)組織和器官的功能障礙。常用的治療方案有化療、免疫治療、自體造血干細(xì)胞移植和支持治療等。

初診符合移植條件的患者,直接進(jìn)行自體干細(xì)胞移植還是在誘導(dǎo)治療后再進(jìn)行移植仍有爭(zhēng)議。我們中心偏向于,初診患者先進(jìn)行2～4療程的誘導(dǎo)治療,再評(píng)估是否達(dá)到移植條件,不符合移植條件的患者可進(jìn)一步行鞏固或維持治療。

誘導(dǎo)治療首選為以蛋白酶體抑制劑硼替佐米為基礎(chǔ)的方案,以硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松(CyBorD)的三藥聯(lián)合方案最為常用,是目前AL型淀粉樣變性的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺、沙利度胺及泊馬度胺,以及烷化劑馬法蘭等,也可用于誘導(dǎo)治療。2021年1月,一種針對(duì)漿細(xì)胞表面CD38的單克隆抗體達(dá)雷妥尤單抗(DARA)聯(lián)合CyBorD方案被FDA批準(zhǔn)用于新診斷的AL型淀粉樣變性患者。此外,最新版NCCN指南以及中國(guó)《系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南(2021修訂)》也將DARA聯(lián)合CyBorD方案作為AL型淀粉樣變性患者的一線治療方案。

誘導(dǎo)治療后達(dá)到移植條件的患者建議行自體干細(xì)胞移植,未達(dá)到移植條件的患者可繼續(xù)治療,直至達(dá)到血液學(xué)非常好的部分緩解(VGPR)以上療效。干細(xì)胞移植的預(yù)處理方案推薦使用馬法蘭200 mg/m2,可根據(jù)患者的年齡及腎功能狀態(tài)調(diào)整至140 mg/m2。移植后血液學(xué)反應(yīng)未達(dá)VGPR的患者建議繼續(xù)鞏固治療。

對(duì)于維持治療,目前尚無(wú)定論。一般認(rèn)為,達(dá)到完全緩解(CR)/VGPR以上療效的患者可以不進(jìn)行維持治療。對(duì)于有高危遺傳學(xué)特征的患者,如17p缺失、t(4;14)、t(14;20)等,也可用硼替佐米繼續(xù)維持2年。

對(duì)于復(fù)發(fā)難治的患者,有合適的臨床試驗(yàn),建議首選參加臨床試驗(yàn)。治療方案可考慮繼續(xù)使用既往治療有效的藥物,也可更換為既往未使用過(guò)的其他機(jī)制的藥物。符合移植條件的患者仍可考慮行自體干細(xì)胞移植。針對(duì)AL淀粉樣變性患者 t(11;14)的發(fā)生率高,因此,B細(xì)胞淋巴瘤2抑制劑維奈克拉在復(fù)發(fā)難治性AL淀粉樣變性患者中也具有良好的治療前景。

對(duì)于患有不可逆的終末期器官功能障礙的患者,還可以建議進(jìn)行器官移植。在AL型淀粉樣變性中,腎移植的應(yīng)用相對(duì)較為廣泛,器官存活率與其他疾病相似。術(shù)后維持較好的血液學(xué)緩解對(duì)移植器官的保護(hù)十分重要。

針對(duì)每個(gè)患者的不同特點(diǎn),臨床醫(yī)生可以制定合適的個(gè)體化治療策略。例如,對(duì)于伴有急性腎功能損傷的患者,應(yīng)優(yōu)先考慮含DARA的治療方案,可以快速獲得血液學(xué)緩解并改善腎功能狀態(tài);對(duì)于年老體弱、心臟分期Ⅲ期及以上的患者,應(yīng)用硼替佐米可考慮低劑量(1 mg/m2或0.7 mg/m2)每周一次的方案。此外,AL型淀粉樣變性是一種累及多系統(tǒng)的疾病,除了腎病科之外,還需要與血液科、心血管科等多學(xué)科協(xié)同合作,以幫助患者更加系統(tǒng)的進(jìn)行診斷和治療。

療效評(píng)估

接受治療的患者,建議至少每2個(gè)療程進(jìn)行療效評(píng)估,包括血液學(xué)評(píng)估和受累器官的評(píng)估,以便及時(shí)調(diào)整治療策略。血液學(xué)評(píng)估主要是基于血清游離輕鏈的水平,腎臟的評(píng)估主要是基于24h尿蛋白和eGFR(表2)。

表2 腎臟輕鏈型淀粉樣變性療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

小結(jié):隨著診斷技術(shù)和治療方案的進(jìn)步,AL型淀粉樣變性的預(yù)后得到了極大的改善。但仍有很多問(wèn)題值得進(jìn)一步探討:免疫球蛋白輕鏈發(fā)生錯(cuò)誤折疊的機(jī)制是什么?如何預(yù)防錯(cuò)誤折疊的發(fā)生?如何有效清除已經(jīng)沉積在器官中的淀粉樣物質(zhì)?腎移植的最佳時(shí)期是什么?對(duì)這些問(wèn)題的解答需要我們臨床及科研工作者的共同努力,為進(jìn)一步改善AL型淀粉樣變性患者的預(yù)后貢獻(xiàn)力量。