孫 靚 韓 丹 胡菊麗 劉文麗 周 艷 梁 艷 穆 欣 牟寬厚

1西安交通大學第一附屬醫(yī)院皮膚科，陜西西安，710061；2陜西省咸陽市旬邑縣醫(yī)院皮膚科，陜西旬邑，711300

抗程序細胞死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)及配體(PD-1 ligand，PD-L1)系免疫檢查點抑制劑的治療靶點，其阻斷劑在腫瘤的免疫治療中取得了突破性進展，被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于惡性黑素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等多種惡性腫瘤的治療，但隨著PD-1/PD-L1阻斷劑在臨床上逐步推廣，越來越多的免疫相關不良反應(immune-related adverse events，irAEs)引起關注，其中皮膚反應可表現為不典型非特異性皮損、濕疹、銀屑病等改變，亦可出現重癥藥疹等嚴重皮膚反應，重者可危及生命。本文對一組PD-1阻斷劑在腫瘤免疫治療過程中引起的不同皮膚不良反應以及診治進行分析討論并對相關文獻進行回顧，進一步探討 PD-1抑制劑可能導致的皮膚irAEs及診治，從而提高臨床醫(yī)生對PD-1/PD-L1阻斷劑所致免疫相關性皮損的認識、診斷、預防及治療，改善腫瘤患者生存質量。

1 材料和方法

1.1 材料 匯總2020-2021年間我院治療的住院患者PD-1/PD-L1阻斷劑免疫治療所致的一組不同表現的皮膚不良反應4例，分別為濕疹、多形紅斑、TEN、嗜酸細胞增多性皮炎樣皮膚免疫相關不良反應各1例。

1.2 方法 在Pubmed數據庫檢索2015年以內發(fā)表的PD-1/PD-L1免疫治療導致皮膚不良反應的病例報道及文獻回顧中匯總病例126例，進行統(tǒng)計并回顧性分析患者的年齡及性別分布、前驅發(fā)病時間、致皮膚irAEs的藥物、皮膚irAEs類型、前驅皮損、合并用藥/治療情況、腫瘤背景等。

2 結果

2.1 我院收治PD-1/PD-L1阻斷劑免疫治療所致的一組皮膚不良反應病例資料 2020-2021年間我院收治PD-1/PD-L1阻斷劑免疫治療所致的一組皮膚不良反應4例，其中男3例，女1例，年齡32～71歲，發(fā)病前驅時間(從開始使用PD-1/PD-L1阻斷劑治療至出現皮損)3～12周(表1)。

表1 PD-1阻斷劑免疫治療所致的一組皮膚不良反應

病例1，男，71歲。確診右肺鱗癌(ypT0N0M0 0期)4個月。替雷麗珠單抗(Tislelizumab)治療約20天后出現雙下肢散在紅斑、丘疹，伴瘙癢、脫屑，后紅斑迅速蔓延至全身，伴四肢皮損部位潮紅、水腫，考慮符合濕疹樣皮損改變(圖1)。實驗室檢查：嗜酸粒細胞計數、百分比及免疫球蛋白IgE升高。組織病理符合海綿水腫性皮炎改變(圖2)。系統(tǒng)治療給予糖皮質激素、抗組胺藥，輔以外用藥物，皮損及瘙癢顯著好轉。停藥半年未見皮損反復及嗜酸粒細胞升高。

圖1 病例1臨床濕疹樣皮損(1a：頸后部；1b：軀干部；1c：上肢；1d：下肢) 圖2 病例1組織病理：表皮不規(guī)則增生，角化過度伴角化不全，海綿水腫、漿液滲出，未見明顯壞死角質形成細胞，真皮淺層血管周圍可見淋巴細胞、組織細胞及較多嗜酸粒細胞浸潤(HE,2a:×100；2b:×200) 圖3 病例2軀干(3a)、手背(3b)水腫性紅斑，部分紅斑呈靶型損害 圖4 病例3面部(4a), 軀干、上肢(4b)、臀部(4c)、會陰部下肢彌漫性紅斑，散在薄壁水皰、大皰，松弛易破，尼氏征陽性，表皮剝脫;4d：表皮海綿水腫，角質形成細胞凋亡、壞死，基底細胞液化變性，真表皮可見明顯裂隙、部分全層分離，淋巴細胞浸潤(HE，×100)

病例2，女，32歲。確診升結腸癌(T4aN1bM1a IVA)伴肝轉移肺轉移2年。卡瑞麗珠單抗(Camrelizumab)治療3周后出現全身進行性加重紅斑伴瘙癢、發(fā)熱。體檢：皮溫高，顏面、四肢、軀干可見片狀紅斑，部分融合成片，無明顯破潰、滲出，唇部干燥脫屑，部分紅斑呈靶型損害，符合多形紅斑(圖3)。系統(tǒng)治療給予IVIG(靜脈注射丙種球蛋白)、糖皮質激素、抗組胺藥，輔以外用藥物，自覺癥狀及皮損好轉。該患者失訪。

病例3，男，58歲。確診右肺鱗癌(T4aN1bM1a IVA)伴右側胸膜轉移、縱膈及右鎖骨下淋巴結轉移3個月。信迪利單抗(Sintilimab)治療2個月余后軀干四肢出現散在紅斑，逐漸出現水皰，繼而皮膚黏膜進行性糜爛剝脫，伴發(fā)熱，體溫最高39℃。體檢：顏面腫脹，全身彌漫性紅斑，散在薄壁水皰、大皰，松弛易破，尼氏征陽性，皮膚剝脫>80%BSA，剝脫表皮呈灰褐色皺紋紙樣粘于滲出、糜爛面上；結膜充血，眼瞼、口鼻糜爛，基底鮮紅潮濕，局部有黑痂及黃白色膿性分泌物，全口內黏膜糜爛嚴重，張口、伸舌不能；外生殖器、肛周等部位皮膚均可見不同程度糜爛、水皰、大皰、表皮剝脫，龜頭結黑痂；手足皮膚可見表皮呈手套、襪套樣剝脫；全身皮膚觸痛明顯、大量滲出(圖4a～4c)。組織病理示：中毒性表皮壞死松解癥(圖4d)。給予抗感染、免疫球蛋白、糖皮質激素、抗組胺藥、TNF-α抑制劑、對癥支持、加強護理，皮損愈合。停藥后2個月未見復發(fā)。

病例4，男，64歲。確診左肺腺癌(T2N3M1b IVA期)伴左鎖骨上窩淋巴結轉移、骨轉移11個月。帕博利珠單抗(Pembrolizumab)繼以卡瑞麗珠單抗(Camrelizumab)治療7個月后四肢及軀干皮膚出現紅斑、丘疹、滲出，瘙癢明顯，口服左西替利嗪、司他斯汀無緩解，皮損逐漸出現泛發(fā)色素沉著、苔蘚樣變、增厚、干燥，有僵硬、束縛感，瘙癢加重，查血嗜酸粒細胞計數、百分比顯著升高，免疫球蛋白IgE顯著升高，考慮符合嗜酸粒細胞增多性皮炎改變(圖5a～5c)。組織病理符合海綿水腫性皮炎改變(圖5d)。系統(tǒng)給予糖皮質激素、抗組胺藥，外用糖皮質激素軟膏等治療，瘙癢及皮損顯著好轉，呼吸科調整腫瘤治療方案，停藥后1月余未見皮損反復及嗜酸粒細胞升高。

圖5 病例4側面頸部(5a)、軀干(5b)、下肢(5c)，泛發(fā)色素沉著、苔蘚樣變；5d：角化過度伴角化不全，表皮不規(guī)則增生，輕度海綿水腫，真皮血管周圍淋巴細胞及組織細胞浸潤(HE，×400)

2.2 國外報道PD-1/PD-L1免疫治療導致皮膚不良反應文獻回顧 在Pubmed數據庫檢索2015年以內發(fā)表的PD-1/PD-L1免疫治療導致皮膚不良反應的病例報道及文獻回顧中匯總病例126例，其中男76例，女50例，男女比例1.52∶1；年齡18～85歲，平均年齡約63.8歲，中位年齡63歲；發(fā)病前驅時間(從開始使用PD-1/PD-L1阻斷劑治療至出現皮損)3天～105周不等，平均時間約17.5周，中位時間約12周[7-9,11,12]。對于部分記載較詳細的病例中患者的年齡及性別分布、前驅發(fā)病時間、致皮膚irAEs的藥物、皮膚irAEs類型、前驅皮損、合并用藥/治療情況、腫瘤背景等進行統(tǒng)計并回顧性分析，匯總如表2。

表2 接受PD-1/PD-L1阻斷劑治療部分國外病例中皮膚不良反應回顧性分析

3 討論

隨著對腫瘤機制及腫瘤免疫學認識的深入，研究者發(fā)現通過阻斷PD-1/PD-L1相互作用解除免疫抑制，恢復腫瘤抗原特異性T細胞的活化從而阻斷腫瘤免疫逃逸，可以增強患者自身T細胞抗腫瘤效應，PD-1/PD-L1免疫治療相關的研究和臨床應用為多種晚期實體腫瘤和轉移性腫瘤的治療提供了重大突破[1-3,5]。隨著PD-1/PD-L1這對負性免疫共刺激分子的阻斷劑逐步在國內外腫瘤免疫治療領域臨床應用的推廣，越來越多的不良反應引起關注，由于其獨特的作用機制，在增強T細胞抗腫瘤效應的同時，也可能影響自身正常免疫耐受，累及到機體正常組織從而出現自身免疫樣炎癥反應，稱為免疫相關副反應(immune-related adverse events, irAEs)，這主要是由細胞毒性CD4+/CD8+T細胞激活介導，可導致皮膚粘膜、消化、心血管、呼吸甚至內分泌、神經系統(tǒng)等多系統(tǒng)受累，其中皮膚不良反應往往是最常見也是最早發(fā)生的irAEs，目前沒有irAEs特定分級標準，常遵循美國衛(wèi)生及公共服務部2017年頒布的常見不良事件評價標準第5版(Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 , CTCAE)進行評估，此標準將皮膚不良反應分為5級，其中中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis, TEN)最嚴重，一旦出現即定義為4級以上不良反應[4-7]。

皮膚相關irAEs多種多樣，其嚴重程度也不盡相同，除本文中濕疹樣、多形紅斑樣皮損以及嚴重的TEN表現外，還有瘙癢、白癜風、大皰性類天皰瘡、口腔黏膜改變、脫發(fā)以及蕁麻疹樣、苔蘚樣、銀屑病樣、痤瘡樣、狼瘡樣皮損、皮肌炎或口腔黏膜和指甲改變，以及未分類皮損(not otherwise specified, NOS)等[4-7,11]，同時也有報道導致放療敏感性增強從而引起急性放射性皮炎改變[8]。Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥(SJS/TEN)等嚴重不良反應在免疫檢查點抑制劑治療后的病例報道中相對罕見。

目前PD-1/PD-L1免疫治療導致皮膚不良反應的機制尚不明確，研究認為免疫檢查點抑制劑干擾皮膚黏膜免疫耐受的維持，增加免疫相關不良反應的傾向。一項研究表明，炎癥環(huán)境中干擾素-C誘導PD-L1表達，與保護角質形成細胞免于受損的機制有關[9]；另一項研究發(fā)現PD-1/PD-L1信號參與了皮膚完整性的維持，而PD-1/PD-L1抑制劑影響此功能可能導致皮膚不良反應發(fā)生[10]。此外，研究發(fā)現聯(lián)合使用藥物和免疫檢查點抑制劑的治療與單一藥物相比，通常與更嚴重和更早發(fā)生的皮膚不良反應相關[11]。

一項系統(tǒng)回顧免疫檢查點抑制劑治療的癌癥患者SJS/TEN樣的皮膚癥狀往往需要數周才能出現，其中TEN樣反應發(fā)生時間的中位數為4周(平均5.38周)其中40%在6周及以上出現癥狀；同時部分病例在TEN癥狀出現前也有包括非典型的紅斑、AGEP(急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病)樣皮疹、麻疹樣皮疹和放射性皮炎等前驅癥狀。該研究還匯總了包括系統(tǒng)使用糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、環(huán)孢素為代表的免疫抑制劑、英夫利昔單抗或支持性治療作為SJS(CTCAE≥3級)、TEN(CTCAE≥4級)的治療方案選擇[10]。而對于較輕的皮膚不良反應，可以根據CTCAE分級進行評估，根據腫瘤治療獲益情況權衡停藥利弊，并給予皮膚科對癥處理。