劉東華，李靜，劉月芬，紀(jì)洪艷，郭切，荊凡波

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，青島 266003)

侵襲性真菌病是器官移植手術(shù)后受者死亡的重要原因。侵襲性曲霉菌感染的病死率較高，一般為85%～95%[1-2]。伏立康唑是治療侵襲性曲霉菌感染的首選藥物，屬于第2代三唑類廣譜抗真菌藥，在氟康唑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改造而成。

他克莫司作為器官移植患者免疫維持治療的藥物之一，在體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4和CYP3A5代謝。伏立康唑是CYP3A4強(qiáng)抑制藥，通過抑制CYP3A4的活性而升高他克莫司的藥物濃度。他克莫司和伏立康唑的不良反應(yīng)與其血藥濃度密切相關(guān)，兩藥同時使用時應(yīng)加強(qiáng)濃度監(jiān)測，確保達(dá)到有效治療濃度，同時避免濃度過高導(dǎo)致的不良反應(yīng)。筆者參與了1 例腎移植手術(shù)后肺部煙曲霉感染的患者的治療過程，伏立康唑與他克莫司存在藥物相互作用，對伏立康唑和他克莫司進(jìn)行治療藥物監(jiān)測( therapeutic drug monitoring，TDM)及不良反應(yīng)監(jiān)測，為臨床和患者提供有效的藥學(xué)服務(wù)。

1 病例介紹

患者，男，68歲，身高176 cm，體質(zhì)量66 kg，因“咳嗽伴咯痰1周，發(fā)熱1 d ”入院?；颊?周前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咯白色痰，無發(fā)熱，無胸悶憋氣，無胸痛不適，近3 d來，咯痰轉(zhuǎn)為淡黃色，1 d前發(fā)熱，體溫達(dá)38 ℃，無寒戰(zhàn)，無尿頻尿急尿痛，于我院行胸部CT檢查示：雙肺斑片、索條影，慢性炎癥合并急性感染？為行進(jìn)一步治療，收入腎移植科。既往史：腎移植手術(shù)后1年余；2018年因“腹主動脈瘤”于我院放置腹主動脈支架，術(shù)后服用阿司匹林，隔天服25 mg，原發(fā)性高血壓史4年，規(guī)律服用纈沙坦氨氯地平片、琥珀酸美托洛爾緩釋片，現(xiàn)血壓控制可，有輸血史，最后一次輸血時間、品種不詳，無食物、藥物過敏史。入院體檢：體溫38.4 ℃，脈搏87次·min-1，呼吸19次·min-1，血壓141/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。雙肺呼吸音清晰，未聞及干、濕性啰音。輔助檢查：胸部CT提示雙肺斑片、索條影，慢性炎癥合并急性感染？血常規(guī)：白細(xì)胞7.3×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)5.04×109·L-1，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.8×109·L-1，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)0.97×109·L-1，C反應(yīng)蛋白25.27 mg·L-1，降鈣素原 0.073 ng·mL-1。入院診斷：肺部感染；原發(fā)性高血壓3級(極高危)；腎移植狀態(tài)；腎性貧血；中度營養(yǎng)不良。

2 主要治療過程

入院后，經(jīng)驗(yàn)性給予美羅培南0.5 g，靜脈滴注，q8h，聯(lián)合卡泊芬凈50 mg，靜脈滴注，qd，復(fù)方磺胺甲唑1片，po，q6h，抗感染治療。他克莫司膠囊1 mg，po，q12h，麥考酚鈉腸溶片360 mg，po，q12h，甲潑尼龍片8 mg，po，qd，免疫抑制治療。入院第2天，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)19 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)17 U·L-1，肌酐189 μmol·L-1；入院第2天留取痰培養(yǎng)，第4天痰培養(yǎng)結(jié)果：煙曲霉；入院第2天進(jìn)行血清真菌G試驗(yàn)，第4天結(jié)果：625.7 pg·mL-1(+)?；颊呓?jīng)抗菌藥物治療后仍有發(fā)熱，結(jié)合胸部影像學(xué)檢查、痰培養(yǎng)和真菌G試驗(yàn)，臨床醫(yī)生考慮煙曲霉感染可能。結(jié)合患者病情和指南[2-4]推薦，給予伏立康唑200 mg，po，q12h，負(fù)荷劑量400 mg，靜脈滴注，q12h，美羅培南和復(fù)方磺胺甲唑片繼續(xù)使用。考慮到伏立康唑與他克莫司的藥物相互作用(使用伏立康唑當(dāng)天早晨他克莫司血藥濃度為9.2 ng·mL-1)，將他克莫司劑量在原有基礎(chǔ)上減至1/4，他克莫司膠囊(1 mg，po，q12h)減量為(0.25 mg，po，q12h)，同時監(jiān)測他克莫司濃度。

入院第8天他克莫司血藥濃度16 ng·mL-1(使用伏立康唑后第3天)，入院第9天為20 ng·mL-1，入院第10天濃度為21.5 ng·mL-1，針對以上情況，臨床藥師建議：將他克莫司普通膠囊換成他克莫司緩釋膠囊，劑量調(diào)整為0.25 mg，po，qd，密切監(jiān)測他克莫司血藥濃度，按照調(diào)整后他克莫司血藥濃度逐日降低，入院第15天(他克莫司方案調(diào)整第6天)，監(jiān)測他克莫司血藥濃度為7.4 ng·mL-1，在腎移植手術(shù)后>12個月的目標(biāo)值4～8 ng·mL-1范圍內(nèi)。入院第7天和第8天，肌酐較前升高，分別為260和300 μmol·L-1，考慮肌酐升高與復(fù)方磺胺甲唑有關(guān)，停用復(fù)方磺胺甲唑后，肌酐逐漸降低，入院第14天肌酐水平220 μmol·L-1。

第9天(使用伏立康唑第4天)患者出現(xiàn)視覺異常如色彩綠視，監(jiān)測伏立康唑谷濃度，提示濃度為5.6 μg·mL-1，超出目標(biāo)谷濃度范圍0.5～5.0 μg·mL-1，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，伏立康唑有致視覺異常的報道[5]，結(jié)合患者用藥情況，考慮視覺異常為伏立康唑的不良反應(yīng)。建議伏立康唑維持劑量減量50%，將伏立康唑劑量由200 mg，po，q12h，調(diào)整為100 mg，po，q12h，同時監(jiān)測伏立康唑血藥谷濃度。入院第15天(方案調(diào)整后第6天)患者自訴視物障礙較前減輕，痰量減少，體溫正常，治療過程中肝功能未出現(xiàn)異常。

第21天患者體溫正常，復(fù)查血常規(guī)正常，伏立康唑血藥濃度為3.1 μg·mL-1，肺部 CT 提示雙肺慢性感染性病變可能性大，較前好轉(zhuǎn)，肌酐203 μmol·L-1，ALT33U·L-1，AST23U·L-1，予出院，并帶藥伏立康唑片( 100 mg，bid) 繼續(xù)抗真菌治療?；颊叱鲈汉?個月，臨床藥師電話隨訪，患者門診復(fù)查肺部CT 示較前好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)視覺異常等不良反應(yīng)。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1抗真菌治療選藥合理性分析 鑒于患者病史、痰培養(yǎng)結(jié)果、真菌G試驗(yàn)結(jié)果及影像學(xué)檢查，高度懷疑曲霉菌感染。鑒于器官移植受者的免疫功能低下，一旦發(fā)生侵襲性真菌感染，病情進(jìn)展較快，重者可危及生命[6]，即開始抗真菌治療，以避免因免疫反應(yīng)低下而延誤治療時機(jī)[2]。對于侵襲性曲霉菌感染，首選伏立康唑，替代治療包括兩性霉素B脂質(zhì)體、艾沙康唑或其他含兩性霉素B含脂制劑。在高度可疑侵襲性曲霉病時，應(yīng)盡早進(jìn)行抗真菌治療，伏立康唑(4 mg·kg-1，q12h，負(fù)荷劑量6 mg·kg-1)作為初始治療[2]。因此，結(jié)合患者病情和指南推薦，經(jīng)驗(yàn)性給予伏立康唑(200 mg，po，q12h，負(fù)荷劑量400 mg，靜脈滴注，q12h)，抗真菌方案合理，患者病情穩(wěn)定。

3.2伏立康唑合用時，他克莫司劑量的調(diào)整 移植受者侵襲性真菌病臨床診療技術(shù)規(guī)范(2019版)建議初始使用三唑類藥物時，將鈣調(diào)磷酸酶抑制藥的劑量在原有基礎(chǔ)上減少1/3～1/2[2]。美國食品藥品管理局(FDA)給予三唑類抗真菌藥對鈣調(diào)磷酸酶抑制藥的藥動學(xué)影響及鈣調(diào)磷酸酶抑制藥的起始聯(lián)用建議：伏立康唑與他克莫司聯(lián)用時減量至原劑量的1/3，見表1。對于該患者考慮到藥物相互作用，使用伏立康唑當(dāng)日他克莫司濃度為9.2 ng·mL-1(腎移植手術(shù)后>12個月他克莫司濃度目標(biāo)值4～8 ng·mL-1)，濃度稍高于目標(biāo)值，因此結(jié)合指南，具體藥物調(diào)整建議為：將他克莫司劑量在原有基礎(chǔ)上減至1/4，他克莫司膠囊(1 mg，po，q12h)減量為(0.25 mg，po，q12h)，同時監(jiān)測他克莫司濃度，一旦濃度出現(xiàn)波動，及時調(diào)整方案。

表1 三唑類抗真菌藥對他克莫司和環(huán)孢素藥動學(xué)影響及其起始聯(lián)用

他克莫司起始聯(lián)用減量調(diào)整后，入院第8天(伏立康唑使用第3天)、第9天、第10天他克莫司濃度分別為16，20和21.5 ng·mL-1，均高于目標(biāo)范圍4～8 ng·mL-1。針對以上情況，建議將他克莫司普通膠囊換成他克莫司緩釋膠囊，劑量調(diào)整為0.25 mg，po，qd，密切監(jiān)測他克莫司濃度，一旦濃度出現(xiàn)波動，進(jìn)一步調(diào)整方案。方案調(diào)整后他克莫司濃度逐日降低，入院第15天(他克莫司方案調(diào)整第6天)，監(jiān)測他克莫司濃度為7.4 ng·mL-1，在腎移植手術(shù)后>12個月的目標(biāo)值范圍內(nèi)。

3.3伏立康唑血藥濃度監(jiān)測與個體化用藥 伏立康唑主要經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，其中CYP2C19扮演重要角色。CYP2C19的基因多態(tài)性顯著影響伏立康唑的代謝?；贑YP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑代謝的影響，Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium(CPIC)對CYP2C19基因多態(tài)性和伏立康唑在成人患者中的起始治療作出了介紹和推薦[7]。該患者CYP2C19基因檢測屬于正常代謝型，根據(jù)指南[7]推薦該患者即采用標(biāo)準(zhǔn)劑量，且給予負(fù)荷劑量(200 mg，po，q12h，負(fù)荷劑量400 mg，靜脈滴注，q12h)。

入院第9天(使用伏立康唑第4天)患者出現(xiàn)視覺異常，伏立康唑谷濃度5.6 μg·mL-1，超出指南[8]推薦的伏立康唑目標(biāo)谷濃度0.5～5.0 μg·mL-1范圍?；颊呤褂玫钠渌幬锩懒_培南、復(fù)方磺胺甲唑、他克莫司、麥考酚鈉腸溶片、甲潑尼龍片筆者未見引起視覺異常報道，且從視覺異常癥狀出現(xiàn)到消失，上述藥物均正常使用，故其引起視覺異常的可能性小，同時可排除其他眼部、腦部等可引起的視覺異常，考慮視覺異常為伏立康唑的不良反應(yīng)。根據(jù)CPIC推薦[7]，由于伏立康唑與他克莫司藥物相互作用存在以及伏立康唑谷濃度監(jiān)測超過目標(biāo)值上限，可以采用以下2種方案：①調(diào)整伏立康唑劑量；②選擇替代療法，即選擇兩性霉素B脂質(zhì)體。伏立康唑個體化用藥指南[8]推薦如伏立康唑穩(wěn)態(tài)血谷濃度高于10 mg·L-1或發(fā)生2級不良事件，則建議伏立康唑停止給藥1次，之后維持劑量減量50%，后根據(jù)血藥濃度進(jìn)行調(diào)整。具體方案調(diào)整建議為：伏立康唑維持劑量減量50%，將伏立康唑劑量由(200 mg，po，q12h)調(diào)整為(100 mg，po，q12h)，同時監(jiān)測伏立康唑血谷濃度，避免濃度低于目標(biāo)值下限，達(dá)不到治療效果，避免濃度過高，導(dǎo)致不良反應(yīng)。入院第15天(方案調(diào)整后第6天)患者自訴視物障礙較前減輕，痰量減少，體溫正常。

4 結(jié)束語

腎移植受者屬于侵襲性曲霉病感染的易感人群，目前侵襲性曲霉病首選伏立康唑治療，他克莫司與伏立康唑聯(lián)用越來越廣泛，聯(lián)用過程中需要注意基因多態(tài)性。但伏立康唑與他克莫司聯(lián)用時基因多態(tài)性并不能完全解釋他克莫司濃度的升高程度[9]，可能還與紅細(xì)胞壓積、肝功能、其他肝藥酶抑制藥的使用有關(guān)[10]，因此推薦在兩藥聯(lián)用治療過程中，除進(jìn)行他克莫司起始聯(lián)用劑量調(diào)整外，還要加強(qiáng)對他克莫司血藥濃度監(jiān)測，同時加強(qiáng)對伏立康唑血藥谷濃度的監(jiān)測，確保達(dá)到伏立康唑有效治療濃度，同時避免濃度過高導(dǎo)致的不良反應(yīng)。建議所有使用伏立康唑的患者接受血藥濃度監(jiān)測，而對于腎移植手術(shù)后患者，筆者強(qiáng)烈推薦其接受伏立康唑血藥濃度監(jiān)測。給予負(fù)荷劑量時，建議伏立康唑血藥濃度監(jiān)測首次取血時間應(yīng)不早于第5次給藥前(第3天)[8]。調(diào)整伏立康唑劑量、患者發(fā)生伏立康唑藥物不良事件或療效欠佳、加用或停用影響伏立康唑藥動學(xué)藥物時，應(yīng)重復(fù)監(jiān)測伏立康唑血濃度[8]。