張芯蕊，張 欣，關(guān) 健，毛世瑞

(沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院, 遼寧 沈陽(yáng) 110016)

較其他肺部給藥方式，如定量吸入氣霧劑(metered-dose inhalaer, MDI)、軟霧劑(soft mist inhaler, SMI)和霧化劑(nebulizer, NEB)等，干粉吸入劑(dry powder inhaler, DPI)是肺部給藥技術(shù)發(fā)展歷程中的重要突破。DPI操作簡(jiǎn)單、易于攜帶，患者依從性高。為實(shí)現(xiàn)良好的肺部遞送效果，通常認(rèn)為顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)直徑應(yīng)在0.5～5 μm內(nèi)[1]。小顆粒具有較高的表面能，會(huì)傾向于通過(guò)彼此粘結(jié)或是粘到與之接觸的表面上來(lái)降低表面能，形成的聚集體體積較大，十分不利于患者吸入[2]。解決上述問(wèn)題是提高干粉吸入劑肺部沉積的主要挑戰(zhàn)。常規(guī)的實(shí)心粒子顯然無(wú)法滿足對(duì)粒子性能的需求，而復(fù)雜結(jié)構(gòu)的粒子卻很難通過(guò)常規(guī)的方法來(lái)設(shè)計(jì)，因而，可以借助粒子工程技術(shù)來(lái)為微粒結(jié)構(gòu)的合理設(shè)計(jì)提供理論框架。目前有許多可用于生產(chǎn)吸入性干粉顆粒的粒子工程技術(shù)，常用的包括微粉化、結(jié)晶法、冷凍干燥系統(tǒng)和緩控釋遞藥系統(tǒng)。E-mail: maoshirui@vip.sina.com。

法、噴霧干燥法、噴霧冷凍干燥法和超臨界流體技術(shù)等[3]。使用不同技術(shù)生產(chǎn)的粉末具有不同的物理特性，會(huì)對(duì)顆粒的行為和性能有很大的影響。例如，球磨法可以將藥物晶體粉碎成細(xì)小的顆粒，但這一過(guò)程會(huì)限制粒子的形狀和形態(tài)；利用氣流粉碎機(jī)粉碎藥物可以很好的控制粒子的粒徑分布，但是不規(guī)則的粒子形狀以及高黏結(jié)性的粉末會(huì)使后續(xù)的加工過(guò)程變得更復(fù)雜；噴霧冷凍干燥產(chǎn)生的多孔顆粒具有良好的霧化性能，然而與該過(guò)程相關(guān)的壓力可能對(duì)產(chǎn)品造成不可逆的損壞，且工藝復(fù)雜、耗時(shí)、費(fèi)用高；與噴霧冷凍干燥類(lèi)似，冷凍干燥也是一種適用于生產(chǎn)高度熱敏化合物的干粉顆粒的技術(shù)，但該技術(shù)對(duì)粒度分布的控制有限。

噴霧干燥技術(shù)是目前食品、制藥行業(yè)廣泛應(yīng)用的干粉制備方法，僅需要簡(jiǎn)單的操作步驟就能得到具有理想粒度分布、粗糙度、孔隙率等性質(zhì)的藥物粉末，通過(guò)調(diào)節(jié)和控制相關(guān)參數(shù)甚至可以對(duì)粉末的堆積密度、流動(dòng)性和分散性等宏觀粉末特性進(jìn)行優(yōu)化，十分利于制備肺部干粉吸入制劑[4]。本文中介紹了噴霧干燥法制備干粉吸入劑的基本原理，以及提高干粉吸入劑肺部沉積的粒子工程策略，包括控制粒子空氣動(dòng)力學(xué)直徑、密度和進(jìn)行表面疏水處理，并結(jié)合最新的研究實(shí)例對(duì)這些策略進(jìn)行說(shuō)明。

1 噴霧干燥

1.1 噴霧干燥原理

噴霧干燥操作簡(jiǎn)便，僅需要一步就可以將液體原料(溶液、懸浮液或乳液)轉(zhuǎn)化為干燥顆粒?？梢酝ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)進(jìn)料液性質(zhì)[5](如溶劑組成、溶質(zhì)濃度、溶液黏度以及表面張力等)以及工藝參數(shù)[6](如噴嘴性質(zhì)、進(jìn)氣-液速度、干燥溫度以及干燥速度等)來(lái)靈活調(diào)控顆粒特性，包括粒徑、形狀、密度、表面性質(zhì)等。

通過(guò)將原料溶解(或分散)在液體介質(zhì)中來(lái)制備原料液，然后將原料液泵入霧化器。霧化器將原料液霧化成一定大小的液滴，接著液滴在與高溫干燥氣體的接觸過(guò)程中發(fā)生傳熱和傳質(zhì)，隨著溶劑的蒸發(fā)形成固體顆粒，最后利用氣流分離并收集固體顆粒[7]。由于噴霧干燥是在一個(gè)密閉的環(huán)境中進(jìn)行，隨著干燥過(guò)程中水分的不斷蒸發(fā)，霧化液滴的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)便會(huì)隨之升高，直到高于自身溫度，完全發(fā)生玻璃化轉(zhuǎn)變。玻璃化轉(zhuǎn)變是指玻璃態(tài)與高彈態(tài)之間的轉(zhuǎn)變。當(dāng)物料處于玻璃態(tài)時(shí)，分子鏈和鏈段均處于被凍結(jié)狀態(tài)，表現(xiàn)出的力學(xué)性質(zhì)與玻璃類(lèi)似；當(dāng)溫度升高至使物料處于高彈態(tài)時(shí)，分子的熱運(yùn)動(dòng)能量會(huì)帶動(dòng)鏈段自由運(yùn)動(dòng)，而整鏈的運(yùn)動(dòng)會(huì)被纏繞的分子鏈所限制，在宏觀上表現(xiàn)為形變的可恢復(fù)性[8]。盡管物料自身可能具有較高的Tg，但是由于溶劑具有較低的Tg(例如水的為135 K)，使得原料液的Tg也會(huì)較低。水含量對(duì)處方Tg的影響可用下式表示[9]：

(1)

式中：Tg，mix為混合后的的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度；w1、w2分別為水和溶質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)；Tg1、Tg2分別表示水和無(wú)水溶質(zhì)的Tg；K為常數(shù)，可以認(rèn)為是這2個(gè)組分的自由體積之比。

盡管?chē)婌F干燥時(shí)間很短，但可以根據(jù)干燥速度將整個(gè)噴霧干燥過(guò)程分為3個(gè)階段[10]：料液預(yù)熱階段、恒速干燥階段、減速干燥階段。噴霧干燥開(kāi)始時(shí)，干燥速度會(huì)在極短的時(shí)間內(nèi)升至最高，常溫的霧化液滴會(huì)被周?chē)臒峥諝饧訜嶂粮稍锟諝獾臐袂驕囟?Tw)，此時(shí)霧化液滴的溫度高于原料液的Tg，為料液的預(yù)熱階段。在恒速干燥階段，液滴的固體含量對(duì)干燥過(guò)程的影響可以忽略不計(jì)。此時(shí)，液滴表面的水分子會(huì)蒸發(fā)到周?chē)目諝庵?，并且?huì)通過(guò)擴(kuò)散、對(duì)流或毛細(xì)作用從液滴中心遷移到表面。含水量減少導(dǎo)致霧滴的Tg不斷升高。隨著熱量不斷的從干燥氣體傳給霧滴，溶劑不斷蒸發(fā)直至達(dá)到臨界含水量，液滴表面開(kāi)始固化，標(biāo)志著進(jìn)入減速階段。進(jìn)入降速階段后，由于干燥空氣提供的熱量大于水分遷移和蒸發(fā)所需的熱量，霧化液滴在固化的同時(shí)溫度會(huì)不斷升高，同時(shí)，水分減少也會(huì)導(dǎo)致顆粒的Tg升高。直至顆粒的Tg高于顆粒本身的溫度，顆粒完成由外到內(nèi)的玻璃化轉(zhuǎn)變。

1.2 粒子的形成

干燥從原料液霧化后瞬間開(kāi)始。深入了解干燥動(dòng)力學(xué)，將有利于對(duì)粒子性質(zhì)進(jìn)行設(shè)計(jì)。

1.2.1 組分重分布

在蒸發(fā)過(guò)程中，液滴內(nèi)各組分的重新分布是粒子工程的一個(gè)關(guān)鍵特征。在液滴蒸發(fā)過(guò)程中，溶質(zhì)的徑向濃度分布受2種相互作用機(jī)制的控制：液滴表面的后退和溶質(zhì)從液滴表面向低濃度核心的擴(kuò)散。液滴表面溶劑的持續(xù)減少導(dǎo)致溶質(zhì)局部濃度增加，從而在液滴表面和中心之間產(chǎn)生了濃度梯度，促使表面的溶質(zhì)向液滴中心擴(kuò)散(由于霧化液滴的尺寸很小，這里忽略了對(duì)流)。通過(guò)分析蒸發(fā)液滴內(nèi)部的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，可以預(yù)測(cè)某一組分的最終徑向分布。Vehring-Foss-Lechuga(VFL)[7, 11]模型是一種廣泛應(yīng)用于理解干燥過(guò)程中顆粒形成的方法，在一維對(duì)稱(chēng)球的材料性質(zhì)、擴(kuò)散速率和蒸發(fā)速率不變的情況下，使用無(wú)量綱的Péclet數(shù)(Pe)來(lái)簡(jiǎn)化描述受蒸發(fā)速率(κ)和溶質(zhì)i擴(kuò)散系數(shù)(Di)控制的液滴表面后退情況[12]：

(2)

Pei可以進(jìn)一步表示為一種競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系的時(shí)間尺度，即顆粒的表面組成是由某一組分分子擴(kuò)散的時(shí)間和液滴干燥時(shí)間共同決定的[13-14]：

(3)

式中：τc為溶解或分散的組分從霧化液滴邊緣擴(kuò)散到中心所需時(shí)間；τd是對(duì)流噴干液滴所需要的時(shí)間，也可稱(chēng)為液滴壽命；Rdrop是霧化液滴的半徑。

Di是液體原料中的溶質(zhì)或分散顆粒的擴(kuò)散系數(shù)，可以用斯托克斯-愛(ài)因斯坦方程來(lái)進(jìn)行估算[13]：

(4)

式中：kB為波茲曼常數(shù)(1.38×1023J/K)；T為干燥溫度；η為溶劑黏度；RH為溶質(zhì)流體學(xué)半徑。由式(4)可知，當(dāng)RH較小時(shí)，溶質(zhì)的擴(kuò)散系數(shù)較大，溶解的溶質(zhì)會(huì)迅速在液滴內(nèi)擴(kuò)散，干燥后粒子內(nèi)溶質(zhì)呈均勻分布的狀態(tài)。

當(dāng)溶質(zhì)Pe較大時(shí)，液滴表面后退速度比溶質(zhì)向中心擴(kuò)散的速度更快，這導(dǎo)致表面溶質(zhì)濃度遠(yuǎn)高于核心[15]。這種影響可以使用表面富集值(E)來(lái)量化，即利用溶質(zhì)在液滴表面濃度(Cs)與其在液滴內(nèi)的平均濃度(Cm)的比值來(lái)表示[7]。對(duì)于溶質(zhì)i來(lái)說(shuō)，它的表面富集值(Ei)可通過(guò)以下公式進(jìn)行計(jì)算：

(5)

(6)

式中Cm,i可以通過(guò)在t時(shí)刻的質(zhì)量平衡得到[7]：

(7)

式中：C0,i為溶液中溶質(zhì)i的初始濃度。

利用上述公式，在蒸發(fā)過(guò)程中的任何時(shí)候，各組分的液滴表面濃度都可以使用Pe函數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)。即Pe大的組分將富集在顆粒表面形成殼層，Pe小的組分被截留在核內(nèi)；當(dāng)僅含有一種Pe大的組分時(shí)，得到的將是空心粒子，反之，得到的將是實(shí)心粒子(如圖1所示)[16]。由以上內(nèi)容不難看出，溶質(zhì)在原料液中的溶解度對(duì)粒子的形成以及干燥粒子中溶質(zhì)的分布有著至關(guān)重要的作用。除了溶解度外，溶質(zhì)Pe的大小也可以通過(guò)調(diào)節(jié)工藝參數(shù)來(lái)控制。

圖1 噴霧干燥過(guò)程中液滴的變化示意圖[16]

1.2.2 固化

當(dāng)液滴表面溶質(zhì)濃度達(dá)到臨界值時(shí)，即達(dá)到臨界過(guò)飽和度(結(jié)晶殼)或是接近溶質(zhì)真實(shí)密度的濃度(非結(jié)晶殼)時(shí)，殼層便開(kāi)始形成[17]。如果干燥速率較快，則在干燥過(guò)程早期就會(huì)達(dá)到臨界濃度，產(chǎn)生的顆粒將保持球形；如果干燥緩慢，在干燥早期形成的薄殼將傾向于跟隨液滴表面一起后退，直到厚度穩(wěn)定到足以維持顆粒結(jié)構(gòu)，干燥顆粒的形狀將偏離球形。

1)非結(jié)晶組分

各組分在溶劑中的溶解度對(duì)顆粒的最終性質(zhì)有很大影響，一種溶解度很高的組分，在液滴干燥期間不太可能達(dá)到過(guò)飽和，并開(kāi)始成核和晶體生長(zhǎng)。在這種情況下，這種溶質(zhì)的干燥顆粒將以無(wú)定形固體形式存在[18]。當(dāng)溶質(zhì)i在液滴表面的局部密度達(dá)到其無(wú)定形固體真實(shí)密度(ρt,i)時(shí)，溶質(zhì)i會(huì)在液滴表面形成殼層，發(fā)生相變的時(shí)間τt,i可以通過(guò)公式(8)來(lái)估算[18]：

(8)

2)結(jié)晶組分

當(dāng)僅含有一種溶解度較低的溶質(zhì)時(shí)，將會(huì)很容易在液滴表面達(dá)到過(guò)飽和并開(kāi)始成核。由于形成的晶體實(shí)體遷移率較低，導(dǎo)致晶體會(huì)在液滴表面繼續(xù)生長(zhǎng)，直至形成的晶體外殼將液滴完全包圍，剩余的溶劑只能通過(guò)結(jié)晶殼中的孔隙離開(kāi)[18]。在這種情況下，顆粒的形態(tài)不僅取決于溶質(zhì)i達(dá)到過(guò)飽和所需的時(shí)間(τsat,i)，見(jiàn)公式(9)，還取決于晶體生長(zhǎng)所需時(shí)間。如果溶質(zhì)在達(dá)到過(guò)飽和濃度(Csol,i)時(shí)立即開(kāi)始結(jié)晶，則可用于晶體生長(zhǎng)的時(shí)間(Δtc)可用公式(10)表示[7]：

(9)

(10)

式中：d0為初始液滴的直徑。Δtc也可稱(chēng)為結(jié)晶窗口，是一個(gè)用來(lái)簡(jiǎn)化描述結(jié)晶時(shí)間與達(dá)到恒定空氣動(dòng)力學(xué)直徑的時(shí)間之間的時(shí)間尺度。在這里，空氣動(dòng)力學(xué)直徑恒定是假設(shè)在所有溶劑都揮發(fā)的那一刻。Δtc越小，溶質(zhì)成核和晶體生長(zhǎng)的時(shí)間越短，意味著微粒粒徑小、晶體尺寸小、表面光滑、晶體含量低、孔隙率小[19]。Baldelli等[19]研究了Δtc對(duì)硝酸鈉干燥顆粒形貌的影響。結(jié)果表明，當(dāng)Δtc>200 ms時(shí)，干燥后得到的光滑球形顆粒的粒徑大、結(jié)晶性好；當(dāng)Δtc減少到100 ms時(shí)，得到的顆粒包含單個(gè)晶體；而進(jìn)一步縮短Δtc至約20 ms得到的是完全無(wú)定形的顆粒。由此不難看出，Δtc對(duì)干燥微粒性質(zhì)有很大影響，足夠的結(jié)晶時(shí)間將得到結(jié)晶度高、晶體尺寸大、孔隙率高的微粒，即低密度微粒。

在包含2種結(jié)晶組分的二元體系中，每種組分都會(huì)以與單一組分體系相同的方式開(kāi)始成核和結(jié)晶生長(zhǎng)。先達(dá)到過(guò)飽和的組分將構(gòu)成殼的外表面，另一組分將構(gòu)成殼的內(nèi)表面，因此，可以通過(guò)調(diào)整組分的初始濃度來(lái)優(yōu)化各組分達(dá)到過(guò)飽和的時(shí)間τsat,i，進(jìn)而優(yōu)化殼體的結(jié)構(gòu)。

1.2.3 固化后形態(tài)改變

完全包圍液滴的殼層形成后，剩余溶劑的蒸發(fā)將導(dǎo)致液滴的形態(tài)發(fā)生改變[7]。一般來(lái)說(shuō)，顆粒的形態(tài)由蒸發(fā)時(shí)間和干燥時(shí)間的平衡、擴(kuò)散速度和殼層柔軟度決定[20]。進(jìn)料濃度可以通過(guò)影響殼層厚度來(lái)影響殼層的柔韌性。對(duì)硬殼來(lái)說(shuō)，撕裂通常會(huì)發(fā)生在殼層最薄弱處。由于彎月面效應(yīng)，內(nèi)部液體會(huì)向內(nèi)拉扯撕裂的邊緣，當(dāng)干燥溫度低于溶劑沸點(diǎn)時(shí)，溶劑蒸發(fā)會(huì)留下向內(nèi)的氣孔；當(dāng)干燥溫度高于溶劑沸點(diǎn)時(shí)，內(nèi)部氣體壓力的積累將會(huì)導(dǎo)致殼體破裂，因此形成向外的吹孔[18]。與硬殼不同，軟殼傾向于通過(guò)折疊來(lái)填補(bǔ)內(nèi)部空隙(皺縮)。Baldelli等[21]比較了在4種不同工藝條件下，以丙酮為溶劑噴霧干燥制備醋酸丁酸纖維素顆粒的性質(zhì)，得到的Pe分別為46、63、63和77，Ei分別為15、20、21和25，而顆粒密度分別為38.7、422、728、930 kg/m3。顯然該實(shí)驗(yàn)結(jié)果與前面的討論不符。這是因?yàn)槿苜|(zhì)Pe較高導(dǎo)致殼層較薄，容易在殼形成后發(fā)生彎曲和折疊，進(jìn)而導(dǎo)致顆粒密度增加，粒子截面和粒子內(nèi)部的聚焦離子束實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明了這一點(diǎn)。

1.3 噴霧干燥工藝對(duì)粒子性質(zhì)的影響

雖然噴霧干燥是一種簡(jiǎn)單的粒子制備方法，但顆粒形成過(guò)程依賴于多個(gè)處方和工藝參數(shù)。一旦霧化后的原料液與干燥氣體接觸，溶劑會(huì)迅速?gòu)囊旱伪砻嫘纬傻娘柡驼羝ぶ姓舭l(fā)。液滴與干燥氣體之間的溫度、水分梯度會(huì)導(dǎo)致2者之間發(fā)生強(qiáng)烈的傳熱傳質(zhì)耦合。以實(shí)驗(yàn)室常用的噴霧干燥設(shè)備Buchi-290為例，如圖2所示[22]。合理設(shè)計(jì)的干燥室以及適當(dāng)?shù)臍怏w流速為液滴在干燥室中的停留提供了足夠的時(shí)間，能夠保證在產(chǎn)品溫度上升到出口溫度之前完成溶劑的去除。干燥顆粒從干燥氣體中的分離可以劃分為2個(gè)部分：干燥產(chǎn)品的初級(jí)分離，用于收集未完全干燥的液滴；干燥產(chǎn)品經(jīng)旋風(fēng)分離器分離后的完全回收。

1—自動(dòng)噴嘴清潔系統(tǒng)；2—噴嘴；3—進(jìn)氣口；4—噴霧干燥圓筒；5—收集容器；6—旋風(fēng)分離器；7—出口過(guò)濾器。

深入理解噴霧干燥工藝對(duì)粒子性質(zhì)的影響將更有利于粒子的設(shè)計(jì)，例如，降低氣體流速將會(huì)延長(zhǎng)液滴的蒸發(fā)時(shí)間，得到的大部分粒子粒徑較小，但是這些小粒子會(huì)經(jīng)旋風(fēng)分離器分離后被排出，大大降低產(chǎn)品的收率；另一方面，雖然高氣體流速意味著液滴蒸發(fā)更快，能夠在提高產(chǎn)品粒徑的同時(shí)提高收率，但是較短的結(jié)晶時(shí)間也會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的結(jié)晶度更低，帶來(lái)穩(wěn)定性問(wèn)題[23]。對(duì)于噴霧干燥來(lái)說(shuō)，最終產(chǎn)品處于玻璃態(tài)是一種最為穩(wěn)定的物理狀態(tài)，而影響Tg的因素主要是水分含量、產(chǎn)品的相對(duì)分子質(zhì)量大小、分子鏈結(jié)構(gòu)形態(tài)等。根據(jù)Hancock等[24]的建議，Tg應(yīng)至少高于儲(chǔ)存溫度(Ts)50 ℃，以保持長(zhǎng)期的物理化學(xué)穩(wěn)定性，即Tg-Ts≥50 ℃。目前常用的提高原料液Tg的方法有以下4種：1)可以通過(guò)減少原料液的含水量，使得霧滴開(kāi)始時(shí)就具有較高的Tg，從而在噴霧干燥時(shí)能迅速的形成玻璃態(tài)固體；2)在處方允許的情況下，可以向其中加入一些賦形劑來(lái)提高原料液的Tg，使得在同樣的干燥溫度條件下霧滴更容易轉(zhuǎn)變?yōu)椴ＡB(tài)；3)提高原料液進(jìn)料時(shí)的溫度，縮短預(yù)熱時(shí)間；4)在原料液物理性質(zhì)允許的條件下，盡量提高噴霧干燥的進(jìn)口溫度，加快干燥速度，加快玻璃態(tài)固體的形成。

噴霧干燥過(guò)程中溶質(zhì)的Pe大小由影響溶質(zhì)擴(kuò)散速率和(或)溶劑蒸發(fā)速率的因素來(lái)決定。其中，溶劑蒸發(fā)速率與干燥溫度呈正比關(guān)系，也就是說(shuō)，在粒子穩(wěn)定性范圍內(nèi)，提高干燥溫度將會(huì)增加Pe，有利于溶質(zhì)在液滴表面富集，從而影響最終產(chǎn)品的微觀結(jié)構(gòu)[25]。Vicente等[20]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，干燥溫度對(duì)粒子的形狀有很大影響。在高黏度和固體濃度的情況下(流動(dòng)性受限)，較高的蒸發(fā)速率將會(huì)產(chǎn)生近乎完美的球形顆粒，然而，在干燥溫度較低的情況下，溶質(zhì)擴(kuò)散和殼層運(yùn)動(dòng)的時(shí)間將會(huì)變長(zhǎng)，以至于最終觀察到的粒子呈皺縮狀。另一方面，由于高流動(dòng)性溶液的固體含量較低，外殼變得更薄，更容易發(fā)生膨脹、皺縮或破碎等現(xiàn)象，并且無(wú)法得到球形顆粒(即使在更高的蒸發(fā)速率條件下)，因此，確定一個(gè)能穩(wěn)定顆粒形狀的最低固體濃度是十分重要的，低于該濃度時(shí)的顆粒大小將取決于殼層的遷移速率，而不是液滴大小。

2 提高干粉吸入劑肺部沉積的粒子工程策略

2.1 優(yōu)化空氣動(dòng)力學(xué)直徑

干粉吸入劑的性能取決于多種粒子性質(zhì)。受肺解剖學(xué)和生理學(xué)上的復(fù)雜性影響，吸入顆粒的到達(dá)位置主要由霧化粉末顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)直徑da決定[26]，見(jiàn)公式(11)。da是用來(lái)描述粒子運(yùn)動(dòng)的一種假想粒徑，它被定義為與被測(cè)顆粒具有相同沉降速度的單位密度球體的直徑[7]：

(11)

式中：ρP為顆粒密度，即顆粒的質(zhì)量除以幾何直徑為dg的球體的體積(包括內(nèi)部和外部空隙)；X為動(dòng)態(tài)形狀因子，是非球形下落粒子所受的實(shí)際阻力與相同體積的球體所受阻力之比，它通過(guò)影響粒子的空氣動(dòng)力學(xué)行為來(lái)影響粒子的沉積行為[27]。

理論上，有相同空氣動(dòng)力學(xué)直徑的粒子在肺部會(huì)有相似的沉積行為，而實(shí)際上即使da相同，粒子形狀也會(huì)對(duì)沉積行為有所干預(yù)[28]。對(duì)于噴霧干燥制備的粒子來(lái)說(shuō)，由于大部分粒子是形狀規(guī)則的球體，為了簡(jiǎn)化理解，一般假設(shè)X=1。當(dāng)顆粒的da在1～5 μm范圍時(shí)，絕大部分顆粒會(huì)沉積在小氣道和肺泡區(qū)，而>5 μm的顆粒通常通過(guò)慣性撞擊沉積在上呼吸道或滯留在吸入器裝置中，<0.5 μm的顆粒容易隨呼吸呼出[4]，因此，根據(jù)式(11)，可以通過(guò)對(duì)顆粒幾何粒徑、密度或形狀的調(diào)整來(lái)優(yōu)化粒子的空氣動(dòng)力學(xué)直徑在0.5～5 μm范圍，提高藥物的肺部沉積。

將噴霧干燥的球形顆粒的幾何直徑dg表示為配方和工藝變量的函數(shù)，可以推導(dǎo)出干燥顆粒幾何直徑的表達(dá)式[29]：

(12)

式中：CF為進(jìn)料溶液濃度；dD為初始液滴直徑。

將式(12)代入式(11)，可得到式(13)：

(13)

式(12)和式(13)表明，噴霧干燥顆粒的dg和da主要由進(jìn)料溶液濃度CF和初始液滴直徑dD決定。也就是說(shuō)，在處方確定后，液滴尺寸分布的變化(工藝放大)或進(jìn)料濃度的增加(提高收率)也會(huì)導(dǎo)致顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)特性發(fā)生顯著變化。Vicente等[20]的實(shí)驗(yàn)表明，在稀溶液中，隨著溶液濃度的增加，會(huì)導(dǎo)致顆粒的粒徑增加；而對(duì)于高濃度溶液來(lái)說(shuō)，提高溶液濃度對(duì)粒徑?jīng)]有顯著影響。除了溶液濃度之外，噴霧干燥參數(shù)也對(duì)粒徑有很大影響，如氣體流速和進(jìn)料速度。當(dāng)氣體流速很快時(shí)，意味著進(jìn)料溶液霧化后得到的霧化液滴很小，相應(yīng)的，固化后得到的粒子粒徑也較小。提高進(jìn)料速度后，之前的氣體流速將無(wú)法保證對(duì)液體的充分分散，并且由于液滴揮發(fā)所需能量提高，這種情況下液滴的干燥速度極慢，得到的大部分為大粒子。

2.2 降低顆粒密度

根據(jù)前面的討論不難看出，Pe對(duì)粒子的密度有很大的影響，它通過(guò)影響某一組分在表面的富集程度來(lái)改變粒子的結(jié)構(gòu)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，Pe大，溶質(zhì)擴(kuò)散速度慢，使表面富集高，富集的溶質(zhì)會(huì)在液滴完全干燥之前在液滴表面固化，從而得到中空顆粒；反之，Pe小得到的則是致密的固體顆粒。當(dāng)高Pe組分富集在表面時(shí)，一旦達(dá)到臨界濃度，就會(huì)觸發(fā)不同的固化機(jī)制。溶質(zhì)在沉淀窗口期間可能沒(méi)有足夠的時(shí)間結(jié)晶，但是隨著溶液黏度增加，可能會(huì)形成殼;具有高初始飽和度和快速結(jié)晶動(dòng)力學(xué)的分子可以分離成晶相，混懸的材料可以形成復(fù)合殼。無(wú)論殼的形成機(jī)理是哪種，該過(guò)程都是從表面開(kāi)始的。最終得到的顆粒可以具有一系列不同的形態(tài)，這取決于它們的尺寸和殼層在干燥過(guò)程最后階段的性質(zhì)。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，當(dāng)堆密度<0.4 g/cm3時(shí)，粉末的氣溶膠性能會(huì)大幅度提高[26, 30]。根據(jù)式(12)，在dg一定的情況下，低密度粒子的da更小?；谶@種關(guān)系，Edwards等[31]提出了在肺部遞送方面取得突破性進(jìn)展的大多孔顆粒(ρ<<1 g/cm3和dg≥5 μm)。這些多孔顆粒的粒徑符合1 μm≤da≤5 μm的要求范圍，專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)用于替代傳統(tǒng)的小的無(wú)孔藥物顆粒。由于其較大的尺寸，多孔顆粒具有更好的流動(dòng)性，并且能夠避開(kāi)吞噬清除機(jī)制，使得吸入藥物的治療效果提高，且大多孔顆粒比小的無(wú)孔顆粒聚集更少，并且也更容易解聚[32]，它們可以通過(guò)乳化溶劑揮發(fā)法[31]或噴霧干燥法[33-34]制備。

對(duì)于Edwards等開(kāi)發(fā)的大多孔顆粒來(lái)說(shuō)，為了提高其肺部遞送效率，需要采用適當(dāng)?shù)氖侄谓档推涿芏?，然而這種密度非常低的大多孔顆粒并不適于抗生素和其他高劑量治療藥物的輸送，因?yàn)闊o(wú)法設(shè)計(jì)出合理的給藥劑量。PulmoSphereTM技術(shù)創(chuàng)建出的低密度海綿狀顆粒為以上問(wèn)題提供了新的解決方案[14]。PulmoSphere顆粒由小的多孔顆粒組成(1 μm≤dg≤5 μm)，與幾何直徑更大的大多孔顆粒相比，PulmoSphere顆粒的優(yōu)勢(shì)在于所占膠囊體積相同時(shí)，能夠提供更高劑量的粉末，使其能夠在提高干粉吸入劑肺部遞送效率的同時(shí)滿足大劑量給藥需求。PulmoSphereTM技術(shù)制備時(shí)，處方中含有以液態(tài)氟烷為分散相的水包油乳劑，并使用磷脂作為乳化劑。當(dāng)液滴因連續(xù)相蒸發(fā)而收縮時(shí)，磷脂在表面富集、阻礙聚合。當(dāng)分散相的納米液滴緊密堆積時(shí)，液滴停止收縮，相界面形成殼層，隨后干燥、固化。隨著分散相的蒸發(fā)，之前納米液滴占據(jù)的空間以空隙形式存在，即構(gòu)成低密度中空、海綿狀顆粒。該技術(shù)最初用于抗哮喘藥物(如色甘酸鈉、沙丁胺醇硫酸鹽和富馬酸福莫特羅)，目前在上市產(chǎn)品中廣泛用于大劑量抗生素(如妥布霉素、環(huán)丙沙星)的肺部遞送[35-36]。

2.3 表面疏水處理

在理想情況下，干粉吸入劑具有足夠的流動(dòng)性、分散性和儲(chǔ)存穩(wěn)定性等理想特性，能夠確保從吸入裝置中排出藥物粉末劑量的均一性以及可重復(fù)性。雖然噴霧干燥廣泛應(yīng)用于干粉吸入劑的制備，但是這種方法最大的缺點(diǎn)在于得到的藥物粒子大多以無(wú)定形形式存在。無(wú)定形的藥物和賦形劑會(huì)吸收大氣中的水分，改變顆粒的表面能，并在毛細(xì)管力和重結(jié)晶作用下發(fā)生聚集，嚴(yán)重影響粉末的分散性能以及藥物的肺部沉積[37-38]。使用疏水成分(如氨基酸、金屬硬脂酸鹽或疏水性API)對(duì)微粒進(jìn)行表面處理，可以避免水分對(duì)無(wú)定形藥物微粒氣溶膠性能的影響，延長(zhǎng)干粉吸入劑的儲(chǔ)存時(shí)間，相關(guān)的應(yīng)用實(shí)例見(jiàn)表1。

表1 噴霧干燥中用于粒子表面疏水處理的賦形劑

疏水性氨基酸，如亮氨酸、纈氨酸和蛋氨酸對(duì)無(wú)定形粉末的保護(hù)作用已被廣泛研究。由于具有表面活性，這些氨基酸會(huì)在蒸發(fā)過(guò)程中傾向于較早地沉積在液滴表面，從而在干燥粒子上形成疏水殼層。亮氨酸是一種弱表面活性劑，考慮到其水中溶解度較低[52]，合理調(diào)整配方組成和噴霧干燥參數(shù)可以使亮氨酸在蒸發(fā)早期沉淀在液滴表面，從而在藥物周?chē)纬闪涟彼峋w外殼，減少水分與顆粒表面之間的相互作用[43]，并降低顆粒間內(nèi)聚力、提高粉末分散性[52-53]。當(dāng)溶液中含有多種組分時(shí)，亮氨酸的初始含量將會(huì)直接影響到干燥粒子表面的亮氨酸含量。Li等[54]在對(duì)含有硫酸沙丁胺醇和亮氨酸的溶液噴霧干燥后發(fā)現(xiàn)，隨著亮氨酸初始含量的增加，干燥粒子表面的亮氨酸含量將會(huì)以“S”型增加，即在亮氨酸初始含量為20%和40%(體積分?jǐn)?shù))時(shí)存在轉(zhuǎn)折點(diǎn)。具體來(lái)說(shuō)，通過(guò)X-射線光電子能譜(XPS)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)亮氨酸的初始含量在20%時(shí)，干燥粒子表面僅有20%(摩爾分?jǐn)?shù))由亮氨酸覆蓋；隨著亮氨酸初始含量由20%增加至40%(體積分?jǐn)?shù))，亮氨酸在表面的覆蓋率可增至72%(摩爾分?jǐn)?shù))；而在初始含量高于40%(體積分?jǐn)?shù))后，繼續(xù)提高初始含量對(duì)顆粒表面亮氨酸覆蓋率影響不大，當(dāng)含量增加至80%(體積分?jǐn)?shù))時(shí)，亮氨酸在顆粒表面的覆蓋率雖然能夠提高到88%(摩爾分?jǐn)?shù))，但這樣的處方不利于需要大劑量給藥的藥物。異煙肼是一種一線抗結(jié)核藥物，Sibum等[48]通過(guò)在異煙肼表面進(jìn)行疏水涂層來(lái)避免在儲(chǔ)存過(guò)程發(fā)生由于藥物分解、結(jié)晶引起的聚集。實(shí)驗(yàn)比較了L-亮氨酸和三亮氨酸殼層對(duì)粉末穩(wěn)定性的影響，結(jié)果表明，添加5%(體積分?jǐn)?shù))的L-亮氨酸并不能對(duì)粉末起到水分保護(hù)作用，而3%(體積分?jǐn)?shù))的三亮氨酸卻可以使粉末在相對(duì)濕度為75%時(shí)穩(wěn)定3個(gè)月。這樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與2者不同的分子結(jié)構(gòu)有著密切的關(guān)系。三亮氨酸是由3個(gè)L-亮氨酸通過(guò)肽鍵結(jié)合而構(gòu)成，更大的分子結(jié)構(gòu)使其在相同條件下比亮氨酸擴(kuò)散更慢、在液滴表面的富集程度更高，能夠?yàn)楦稍锪Ｗ犹峁└玫牡钟值哪芰?。雖然表面富集程度對(duì)粒子的物理穩(wěn)定性有一定的影響，但是三亮氨酸形成的無(wú)定形殼層卻比亮氨酸形成的結(jié)晶殼層表現(xiàn)出更優(yōu)越的阻礙粒子結(jié)晶的效果，目前的理論無(wú)法進(jìn)行解釋?zhuān)渲械木唧w機(jī)制仍有待研究。在另一項(xiàng)研究中，Yu等[55]以色甘酸二鈉(DSCG)為模型藥物，分別考察了異亮氨酸、纈氨酸以及蛋氨酸在防止DSCG吸潮、改善粉末霧化性能方面的效果。雖然在體外氣溶膠性能實(shí)驗(yàn)中，這3種氨基酸均表現(xiàn)出良好的防潮效果，但是在質(zhì)量濃度相同的條件下，這些氨基酸在顆粒表面的覆蓋率(異亮氨酸>蛋氨酸>纈氨酸)既不遵循溶解度排序(纈氨酸>異亮氨酸>蛋氨酸)[56]，也不遵循氨基酸側(cè)鏈的親水性排序(異亮氨酸>纈氨酸>蛋氨酸)[57]。事實(shí)上，干燥過(guò)程是十分復(fù)雜的，以上述研究為例：3種氨基酸在干燥粒子表面的覆蓋率不僅取決于氨基酸和藥物在溶劑中的相互作用，還取決于在霧化液滴干燥時(shí)影響殼層性質(zhì)的因素，如干燥速率、各組分的溶解度和疏水性等。由于氨基酸仍缺乏在市售吸入產(chǎn)品中的毒性數(shù)據(jù)，使其在干粉吸入劑制備中的應(yīng)用很受限。

除了氨基酸以外，金屬硬脂酸鹽也可用于水分保護(hù)[58]。硬脂酸鎂是一種疏水性潤(rùn)滑劑，已經(jīng)批準(zhǔn)用于為DPI產(chǎn)品提供防潮保護(hù)。在與微粉化API混合之前，將硬脂酸鎂顆粒添加到乳糖載體顆粒中，通過(guò)部分涂覆來(lái)降低乳糖載體顆粒與微粉化API顆粒之間的黏附力，以此來(lái)改善API顆粒與乳糖載體顆粒之間的分離，提高霧化性能[59]。這種由乳糖和硬脂酸鎂構(gòu)成的雙賦形劑遞送平臺(tái)(DEP)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于DPI產(chǎn)品中，例如Relvar?Ellipta?、Seebri?Breezhaler?、Foster?NEXThaler?以及Ultibro?Breezhaler?等[60]。除此之外，也可以使用氣流磨(jet-mill)對(duì)顆粒表面進(jìn)行硬脂酸鎂干燥涂層，形成的涂層膜表面能低，有利于減少粒子間的相互作用力、改善吸入粉末的霧化性能并減少藥物粉末在吸入裝置中的滯留[45，61]，然而，硬脂酸鎂在水和有機(jī)溶劑中的溶解度較差，嚴(yán)重影響了其在噴霧干燥中的應(yīng)用。相比之下，硬脂酸鈉更容易溶于水或共溶劑體系(例如在40 ℃條件下，硬脂酸鈉在體積分?jǐn)?shù)為50%的乙醇溶液中溶解度>10 mg/mL，而硬脂酸鎂溶解度<0.1 mg/mL)，能夠提高粉末表面結(jié)晶度，更廣泛地用于減少顆粒之間的聚集[58, 62]。Parlati等[37]研究了噴霧干燥制備含有硬脂酸鈉的妥布霉素干粉吸入劑的肺部遞送效果。由于硬脂酸鈉的水溶性遠(yuǎn)低于妥布霉素，所以2者共噴霧干燥后，得到的干燥粒子表面將主要由硬脂酸鈉構(gòu)成。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，添加1%(體積分?jǐn)?shù))硬脂酸鈉的妥布霉素溶液噴干后，干燥粒子在體積流量為60 L/min時(shí)FPF高達(dá)(84.3±2.0)%(為最高值)，而噴霧干燥得到的妥布霉素純藥物粉末FPF僅為(27.1±1.9)%。雖然粒子表面鈉含量較高有利于降低相鄰粒子之間的界面張力、提高霧化效率，但是硬脂酸鈉濃度、氣溶膠和沉積性能之間的關(guān)系并不是線性的。當(dāng)硬脂酸鈉濃度較低時(shí)，硬脂酸鈉將聚集在液滴-空氣間的界面上，隨著溶劑揮發(fā)而沉積在干燥粒子的表面，導(dǎo)致表面鈉含量提高；當(dāng)硬脂酸鈉的體積分?jǐn)?shù)高于2 %時(shí)，親脂性的硬脂酸鈉將會(huì)在液滴內(nèi)部形成分子遷移率較低的膠束，形成的膠束會(huì)隨著溶劑的揮發(fā)而聚集在液滴內(nèi)部，導(dǎo)致干燥粒子表面鈉含量降低，粉末的FPF降低。

同樣地，將2種API共噴霧干燥(co-spray drying)也可以構(gòu)建出疏水性的表面，如使用疏水性抗生素時(shí)(如利福平、阿奇霉素等)。Zhou等[51]基于黏菌素和利福平對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌(A.baumannii)和銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)的協(xié)同抗菌活性，采用共噴霧干燥法制備了含有黏菌素和利福平的復(fù)合顆粒，大大降低了黏菌素的耐藥性[63]。通過(guò)100 L/min的Aerolizer設(shè)備測(cè)得的排放量>90%，總FPF約為92%。顆粒形狀與單獨(dú)噴霧干燥利福平顆粒類(lèi)似，均呈褶皺片狀。當(dāng)儲(chǔ)存濕度從60%增加到75%時(shí)，純黏菌素粉末的FPF從80%減少到63.2%，相較而言，復(fù)合粉末的FPF變化不大。這可能是因?yàn)樵趪婌F干燥過(guò)程中，疏水性利福平會(huì)比黏菌素更早地沉積在表面，形成的疏水表面能夠?yàn)閺?fù)合粉末提供水分保護(hù)，XPS和飛行時(shí)間二次離子質(zhì)譜(ToF-SIMS)的分析結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。雖然由疏水性API構(gòu)成的聯(lián)合處方可以為粒子提供足夠的水分保護(hù)，但是只有少數(shù)幾種API具有協(xié)同效應(yīng)，并且可以提供水分保護(hù)的API劑量和治療劑量之間也很難協(xié)調(diào)。

微粒表面經(jīng)疏水處理后，可為無(wú)定形藥物提供足夠的水分保護(hù)，避免微粒在儲(chǔ)存或吸入過(guò)程中的聚集，為延長(zhǎng)噴霧干燥微粒穩(wěn)定性提供了一個(gè)可行的方案，但是，目前研究中使用的疏水輔料大多不滿足肺部安全性的要求，大大限制了DPI產(chǎn)品的進(jìn)一步發(fā)展，開(kāi)發(fā)出更多的肺部吸入安全的輔料是一項(xiàng)亟待解決的問(wèn)題。

3 結(jié)語(yǔ)

噴霧干燥顆粒用于肺部給藥的主要優(yōu)勢(shì)在于可以通過(guò)操縱和控制各種參數(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)顆粒特性的優(yōu)化。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合粒子工程技術(shù)與合適的賦形劑，可以獲得具有理想特性的噴霧干燥顆粒，使其最大限度地沉積在肺部靶向部位。優(yōu)化顆粒空氣動(dòng)力學(xué)直徑、降低顆粒密度以及對(duì)微粒進(jìn)行表面疏水處理，這3種方法是目前利用噴霧干燥開(kāi)發(fā)DPI產(chǎn)品的常用手段。利用這些方法，可以彌補(bǔ)噴霧干燥微粒在粉末流動(dòng)性、分散性以及藥物穩(wěn)定性等方面存在的不足，有助于開(kāi)闊DPI市場(chǎng)。