宋治耘, 閆 紅, 黃海洪, 張東峰*

(1. 北京工業(yè)大學(xué),北京 100124； 2. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所,北京 100050)

吡咯結(jié)構(gòu)在藥物研究中應(yīng)用廣泛,很多藥物或活性物質(zhì)均具有吡咯結(jié)構(gòu)骨架或片段[1-4]。在吡咯類化合物中,吡咯-2-甲胺類化合物由于其獨特的性質(zhì),其衍生物具有多種生物活性,如抗腫瘤[5]、抗感染[6-7]、抑制單胺氧化酶活性[8-9]等。

合成胺類化合物的方法較多,其中以醛或酮為原料經(jīng)還原胺化反應(yīng)制備胺類化合物是一種非常重要的途徑,還原胺化常用的方法有催化氫化和氫化物還原。催化氫化一般在鉑、鈀或鎳等金屬催化下進行,對于大量制備是一種經(jīng)濟高效的方法,然而該方法也有不足,例如：不適用于含有不飽和碳碳雙鍵、硝基、鹵素和氰基等敏感基團的底物,催化劑活性易被含硫底物抑制等。使用氫化物進行還原胺化常用的還原劑有NaBH4、 KBH4、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼烷等,并且根據(jù)不同的底物,可以添加相應(yīng)的催化劑促進反應(yīng),例如Ti(OiPr)4/NaBH3CN[10]、 NaBH4/Mg(ClO4)2[11]、 Zn(BH4)2/ZnCl2[12]等。氫化物進行還原胺化具有反應(yīng)條件溫和、底物耐受范圍廣和收率高等優(yōu)點。

本課題組在構(gòu)建含有吡咯-2-甲胺結(jié)構(gòu)骨架的化合物庫進行生物活性研究的過程中發(fā)現(xiàn),雖然以2-醛基吡咯衍生物與胺基化合物為原料采

本文以廉價易得的2-醛基吡咯和脂肪胺為起始原料,通過條件篩選,得到了最優(yōu)的還原胺化反應(yīng)條件,隨后以最優(yōu)條件合成多種吡咯-2-甲胺類化合物(3a～3g, Scheme 1),收率89%～98%,所有化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Yanaco MP-J3型熔點儀(溫度未經(jīng)校正)；Bruker 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；Thermo Exactive Orbitrap plus型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為化學(xué)純。

1.2 合成

向反應(yīng)瓶中加入2-醛基吡咯190 mg(2 mmol),胺2 mmol和甲醇10 mL,于65 ℃反應(yīng)1 h。冷卻至室溫,冰浴下加入NaBH415 mg(0.4 mmol)反應(yīng)0.5 h后,室溫下繼續(xù)反應(yīng)3 h,再加入NaBH438 mg(1 mmol),反應(yīng)0.5 h后,加入飽和碳酸氫鈉溶液20 mL終止反應(yīng)。乙酸乙酯(3×20 mL)萃取,合并有機相,依次用飽和NaCl溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮得產(chǎn)物3a～3e和3g,或經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=90/10,V/V)得產(chǎn)物3f。

N-((1H-吡咯-2-基)甲基)環(huán)己胺(3a)[13]： 淡黃色油狀液體338 mg,收率95%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 9.52(brs, 1H), 6.71(s, 1H), 6.10(d,J=1.2 Hz, 1H), 6.03(s, 1H), 3.85(s, 2H), 3.43(brs, 1H), 2.55～2.48(m, 1H), 1.94～1.91(m, 2H), 1.75～1.70(m, 2H), 1.63～1.60(m, 1H), 1.29～1.08(m, 5H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 129.32, 117.72, 107.89, 106.74, 56.23, 43.31, 32.86, 25.95, 24.97； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H19N2{[M+H]+}179.1543, found 179.1539。

N-((1H-吡咯-2-基)甲基)環(huán)丁胺(3b)[5]： 淡黃色固體279 mg,收率93%；m.p.40～41 ℃；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 9.60(s, 1H), 6.66(d,J=1.6 Hz, 1H), 6.09(dd,J=5.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 3.69(s, 2H), 3.29～3.24(m, 1H), 2.26～2.20(m, 2H), 1.72～1.59(m, 4H), 1.53(brs, 1H)；13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ： 130.27, 117.51, 107.72, 106.40, 53.38, 43.58, 31.03, 14.79； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C9H15N2{[M+H]+}151.1230, found 151.1224。

N-((1H-吡咯-2-基)甲基)環(huán)戊胺(3c)： 淡黃色固體315 mg,收率96%； m.p.48～49 ℃；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 9.61(brs, 1H), 6.68(s, 1H), 6.10(s, 1H), 6.03(s, 1H), 3.78(s, 2H), 3.11(p,J=7.2 Hz, 1H), 2.73(brs, 1H), 1.91～1.83(m, 2H), 1.70～1.62(m, 2H), 1.57～1.50(m, 2H), 1.39～1.30(m, 2H)；13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ： 129.81, 117.63, 107.83, 106.61, 59.29, 45.22, 32.75, 24.04； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C10H17N2{[M+H]+}165.1386, found 165.1380。

N-((1H-吡咯-2-基)甲基)環(huán)庚胺(3d)： 淡黃色油狀液體357 mg,收率93%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 9.62(brs, 1H), 6.69(s, 1H),6.10(s, 1H), 6.03(s, 1H), 3.81(s, 2H), 3.19(brs, 1H), 2.73～2.67(m, 1H), 1.90～1.85(m, 2H), 1.66～1.38(m, 10H)；13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 129.49, 117.67, 107.85, 106.67, 58.50, 43.96, 34.28, 28.25, 24.35； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H21N2{[M+H]+}193.1699, found 193.1695。

表1反應(yīng)條件優(yōu)化a

N-((1H-吡咯-2-基)甲基)環(huán)辛胺(3e)： 淡黃色油狀液體392 mg,收率95%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 9.54(brs, 1H), 6.68(s, 1H), 6.10(s, 1H), 6.02(s, 1H), 3.78(s, 2H), 2.76～2.71(m, 1H), 2.55(brs, 1H), 1.78～1.42(m, 14H)；13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ： 129.94, 117.51, 107.81, 106.43, 57.43, 44.04, 32.20, 27.20, 25.78, 24.10； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H23N2{[M+H]+}207.1856, found 207.1852。

N-((1H-吡咯-2-基)甲基)異丙胺(3f)[14]： 淡黃色油狀液體246 mg,收率89%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 9.93(brs, 1H), 6.65(s, 1H), 6.08(t,J=2.8 Hz, 1H), 6.03(s, 1H), 3.78(s, 2H), 2.87(hept,J=6.4 Hz, 1H), 2.71(brs, 1H), 1.09(d,J=6.4 Hz, 6H)；13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ： 129.67, 117.78, 107.81, 106.76, 48.63, 44.14, 22.53； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C8H15N2{[M+H]+}139.1230, found 139.1225。

N-((1H-吡咯-2-基)甲基)正丁胺(3g)[16]： 淡黃色油狀液體298 mg,收率98%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.04(brs, 1H), 6.78(s, 1H), 6.21(t,J=2.8 Hz, 1H), 6.15(s, 1H), 3.88(s, 2H), 2.75(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.27(brs, 1H), 1.64(p,J=7.2 Hz, 2H), 1.45(s,J=7.2 Hz, 2H), 1.02(t,J=7.2 Hz, 3H)；13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ： 130.08, 117.76, 107.77, 106.73, 49.19, 46.67, 31.91, 20.58, 14.10； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C9H17N2{[M+H]+}153.1386, found 153.1377。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以2-醛基吡咯和環(huán)己胺(2a)作為反應(yīng)底物對還原胺化的條件進行了考察(表1)。首先,考察了氰基硼氫化鈉作為還原劑[17](entries 1～3),以甲醇為溶劑,向反應(yīng)體系中加入乙酸和不加乙酸,室溫下反應(yīng),產(chǎn)物收率基本相當(dāng),約50%；當(dāng)提高反應(yīng)溫度在回流狀態(tài)下進行時,雖然可以縮短反應(yīng)時間,但收率略下降(entry 3)。當(dāng)采用三乙酰氧基硼氫化鈉替代氰基硼氫化鈉作為還原劑時[18](entries 4～5),以四氫呋喃為溶劑,向反應(yīng)體系中加入乙酸和不加乙酸,產(chǎn)物收率均有所提高且相當(dāng),約75%。繼續(xù)考察更價廉易得的硼氫化鈉作為還原劑[19-20]時對于該反應(yīng)的影響。以甲醇為溶劑,室溫下,當(dāng)向反應(yīng)體系中添加乙酸時,反應(yīng)收率為65%(entry 6),不添加乙酸時,反應(yīng)收率可達(dá)91%(entry 7),但是兩種條件下的反應(yīng)時間均較長,達(dá)30 h?？紤]到還原胺化反應(yīng)第一步有水生成,因此,在不添加乙酸的條件下僅向反應(yīng)體系中加入無水硫酸鎂作除水劑考察對反應(yīng)的影響,結(jié)果顯示收率為93%,反應(yīng)時間仍然長達(dá)30 h,表明除水劑對反應(yīng)進程無促進作用(entry 8)。最后考察了反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響,當(dāng)反應(yīng)體系中不加入任何添加劑時,僅升高反應(yīng)溫度,反應(yīng)在5小時即可完成,且收率可達(dá)95%(entry 9)。經(jīng)過優(yōu)化,確定了制備吡咯-2-甲胺類化合物的最優(yōu)反應(yīng)條件,即以甲醇為反應(yīng)溶劑,反應(yīng)底物和還原試劑的比例為2-醛基吡咯/胺/硼氫化鈉=1/1/0.7,采用先加熱生成亞胺,再分批加入硼氫化鈉的方式,可以大于90%的高收率得到產(chǎn)物。

2.2 底物拓展

在最優(yōu)反應(yīng)條件下,對反應(yīng)的底物進行了拓展(表2)。反應(yīng)結(jié)果顯示,無論是小體積環(huán)狀胺(entries 1～2),還是大體積的環(huán)狀胺(entries 3～4),均可以大于90%的收率得到產(chǎn)物。當(dāng)胺類化合物2為支鏈或直鏈的脂肪胺時(entries 5～6),反應(yīng)也可以近90%的高收率獲得產(chǎn)物。研究結(jié)果表明,優(yōu)化后的反應(yīng)條件適用性較好。

表2 底物拓展

以2-醛基吡咯和各種環(huán)狀或鏈狀的脂肪胺為原料,采用還原胺化反應(yīng)得到了吡咯-2-甲胺類化合物。經(jīng)還原劑篩選和反應(yīng)條件優(yōu)化,最終以廉價易得的硼氫化鈉為還原劑,可以高收率(89%～98%)獲得目標(biāo)化合物。該合成方法具有底物適用性較廣、反應(yīng)時間短、條件溫和及操作簡便的優(yōu)勢。