首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

近些年來循證證據表明，心率不僅是心血管疾病的危險標志，更應被當作重要的危險因素予以重視。特別是在慢性心衰領域，心率已經成為心衰的獨立危險因素。心率與心血管疾病關系密切，但在臨床實踐過程中卻一直未得到相應重視。我國心衰患者出院時及門診期間的心率控制均不理想。China-HF研究結果顯示，我國心衰患者出院時平均心率為83bpm，β受體阻滯劑使用率為70%，平均使用劑量不到目標劑量的20%。

病例

張先生，69歲，某大學退休教師。高血壓12年，一直服用絡活喜治療，血壓控制良好，但是心室率一直較快（80次/分左右）。曾經做過多項（如血糖、甲狀腺等）檢查，均未發(fā)現心跳快的原因，醫(yī)生也未給予任何藥物治療。5年前因突發(fā)急性前壁心肌梗死于左前降支及右冠狀動脈各放置一個支架。因心跳快，醫(yī)生給予倍他樂克25mg，BID治療，心室率有所下降，但仍在75-80次/分。兩年前因活動后心悸、胸悶、胸憋、氣短，到醫(yī)院檢查心電圖示竇性心律，心室率100次/分，陳舊性前壁心肌梗死，下壁及前壁T波倒置。心臟超聲心動圖示LVEF35%，左心房、左心室大，輕度-中度二尖瓣返流，高脂血癥。診斷竇性心動過速、高血壓、陳舊性前壁心肌梗死、慢性心力衰竭、高脂血癥。給予絡活喜、阿司匹林、立普妥、魯南欣康、螺內酯、氫氯噻嗪及倍他樂克（50mg/bid）治療。張先生自從服用加大劑量的倍他樂克后心率可以達到70次/分左右，但是感到乏力、活動后出虛汗、納呆等不適。醫(yī)生不得不調整倍他樂克劑量（31.5mg/bid），患者乏力等癥狀明顯好轉，但是心室率達80-86次/分。每次與愛人外出遛彎，就會感到心悸、心慌、氣短。為了減慢心室率，醫(yī)生給予地高辛治療，心室率控制在80次/分左右。一天，該患者找筆者看病，當得知其情況后，筆者建議他停服地高辛及絡活喜，服用伊伐布雷定及福辛普利治療。他問筆者，絡活喜自己已服用多年，血壓一直控制滿意，為什么要停用？地高辛是心力衰竭的主藥，而且可以降低心室率，為什么建議停服？筆者告訴張先生，他所患的心力衰竭是收縮功能低下心力衰竭，福辛普利、倍他樂克及螺內酯是國內外指南公認的治療方法，稱為黃金三角，三種藥物合用有益于改善心衰患者預后。目前國內外指南均不主張地高辛應用于心衰伴竇性心律的患者，因為其可以增加心衰患者死亡率。伊伐布雷定既可以減慢心率，又不會產生β受體阻滯劑的抑制心肌收縮力和減慢心內傳導的作用，它與倍他樂克合用，可以有效降低心室率。這也是當前國內外心衰指南一致推薦的降低心衰患者心室率的方法。經過筆者的耐心解釋，張先生終于同意筆者的建議。針對張先生的情況，筆者建議他服用伊伐布雷定劑量為5mg，2次/d，進餐時服用。一個月后張先生再次來到筆者門診，十分高興地告訴筆者，目前他的心室率控制在65次/分左右，每一天都和愛人一起去公園遛彎，且沒有什么不適，這是自己以往不敢想的事情。

教訓

①ACEI、β受體阻滯劑及螺內酯是治療收縮功能低下性心力衰竭的最佳藥物，堪稱黃金三角，能夠有效改善心衰患者預后。在心衰診治過程中，千萬不要忘記應用。

②近些年來，地高辛治療心力衰竭的地位已經明顯降低了，我國心力衰竭指南應用洋地黃類藥物指征如下：適用于已經應用利尿劑、ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，仍持續(xù)有癥狀的LVEF＜40%的心衰患者，尤其適用于心衰合并心室率快的房顫患者。適用于竇性心律、LVEF≤45%、不能耐受β受體阻滯劑的患者。不推薦地高辛用于射血分數保留的心衰（HFpEF）患者，除非房顫伴快速心室率，β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑有禁忌或不能耐受的患者。

③伊伐布雷定是特異性竇房結If通道抑制劑，在心衰標準治療方案基礎上聯用可進一步改善心衰癥狀和遠期預后。

心率不僅是心血管疾病的危險標志，更應被當作重要的危險因素

心率與心血管病關系密切，卻一直未得到相應重視。諸多流行病學和臨床研究顯示，心率與多種心血管疾病預后相關。但傳統(tǒng)觀點認為，心率僅為“交感激活”窗口，是心血管疾病的危險標志，而非獨立的危險因素。這主要歸因于臨床一直缺乏“單純干預心率”的有效手段，無法評估“單純降低心率”的臨床獲益。β受體阻滯劑雖可減慢竇性心率，但由于該類藥物還有很多其他作用，如拮抗交感活性、降低心肌收縮力等，因此β受體阻滯劑的臨床獲益不能僅歸因于單純心率降低。BEAUTIFUL研究前瞻性檢驗靜息心率在慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的預測價值。其結果為靜息心率≥70次/分，患者的心血管死亡風險增加34%，心衰入院風險增加53%，因心肌梗死入院風險增加46%，血運重建風險增加38%；靜息心率每增加5次，心血管死亡風險則增長8%。這提示，靜息心率增快具有心血管事件預測價值。另一項是應用伊伐布雷定單純降低心率作為臨床研究，其結果發(fā)現，心率與心血管事件呈“J”型曲線，即靜息心率為60-69次/分者，終點事件發(fā)生率最低；靜息心率＞70次/分或＜50次/分者，死亡率明顯增加。CIBISⅡ研究亦顯示，與基線心率＞84次/分組相比，基線心率＜72次/分組心血管病死亡風險降低56%。這一項研究表明了伊伐布雷定作為特異性選擇性竇房結If電流抑制劑，使“單純降低心率”第一次成為可能。爾后進行的大量臨床研究均表明靜息心率與心血管事件具有相關性，靜息心率增快具有心血管事件預測價值。適度降低心血管疾病患者心室率，有益于改善心血管疾病患者預后。

表1 伊伐布雷定藥物相互作用

伊伐布雷定藥理作用

該藥是一種口服、特異性If電流阻滯劑。If電流是參與竇房結細胞四期自動去極化的主要離子流，伊伐布雷定以劑量依賴性方式抑制If電流，降低竇房結發(fā)放沖動的頻率，從而減慢心率。由于心率減緩，舒張期延長，冠狀動脈血流量增加，可產生抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。伊伐布雷定是過去20年內心血管疾病治療中最顯著的進展之一，該藥是首個純粹的降心率因子、首個選擇性特異性If抑制劑，選擇性作用于竇房結，而對心內傳導、心肌收縮力或心室復極化無影響。伊伐布雷定與其他負性頻率藥物（如β-阻滯劑及鈣離子拮抗劑）不同，伊伐布雷定對心臟和血管內的其他通道沒有作用，沒有負性肌力及血管擴張的作用，也不影響心臟的傳導系統(tǒng)。它既可以減慢心率又不會產生β受體阻滯劑的抑制心肌收縮力和減慢心內傳導的作用，對心室復極無影響。其抗心力衰竭治療的作用靶點是影響靜息心率的竇房結細胞膜通道。臨床研究還表明在心衰急性發(fā)作血流動力學穩(wěn)定后啟用伊伐布雷定，可改善心衰癥狀，有助于上調β受體阻滯劑劑量，讓更多患者平穩(wěn)度過易損期。在傳統(tǒng)藥物基礎上早期啟動并長期聯用伊伐布雷定，可進一步降低心衰患者再入院率和死亡率。

指南是如何規(guī)范伊伐布雷定用于心衰的治療

伊伐布雷定用于射血分數降低的心衰（HFrEF）已經得到了國內外指南的一致推薦。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》明確推薦：NYHAⅡ-Ⅳ級、LVEF≤35%的竇性心律患者，合并以下情況之一可加用伊伐布雷定：①已使用ACEl/ARB/ARNI、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，β受體阻滯劑已達到目標劑量或最大耐受劑量，心率仍≥70次/分（Ⅱa類推薦，B級證據）；②心率≥70次/分，對β受體阻滯劑禁忌或不能耐受者（Ⅱa類推薦，C級證據）。

對于心衰患者使用伊伐布雷定，國內外指南還提出了詳細的指導意見：①慢性HFrEF起始應用ACEI/ARB、β受體阻滯劑和螺內酯時，如患者靜息心率明顯增快（≥80次/分）而患者情況又不允許遞增β受體阻滯劑的劑量，此時β受體阻滯劑的劑量可以視為當時狀態(tài)下的最大耐受劑量，伊伐布雷定可以早期聯用，以控制心率和改善心功能，也有利于后續(xù)上調β受體阻滯劑的劑量。②對于心衰易損期的患者，β受體阻滯劑劑量不能過快上調，聯合使用伊伐布雷定可以使患者盡快達到心率管理的目標，也有助于患者盡早進入代償和穩(wěn)定狀態(tài)。③急性心衰患者在端坐呼吸緩解、血流動力學狀態(tài)穩(wěn)定、并停用靜脈利尿劑和血管活性藥物后，即進入出院前準備階段，此時ACEI/ARB、β受體阻滯劑和螺內酯將開始使用，或之前已經使用的患者可以加量，但同樣存在患者心率快、β受體阻滯劑不能過快加量的問題，聯用伊伐布雷定有利于心率控制，可進一步改善心功能。④對于某些不能耐受β受體阻滯劑或不能遞增β受體阻滯劑劑量的心衰患者，如合并COPD的心衰患者，改用或聯用伊伐布雷定可以控制心率、改善癥狀，同時SHIFT研究亞組分析也證實了伊伐布雷定對于該類人群的預后獲益。

伊伐布雷定在其他心血管疾病中的應用

①冠心病心絞痛：伊伐布雷定可改善心絞痛癥狀，對于冠心病伴心衰的患者，循證醫(yī)學證據提示伊伐布雷定既可以改善心絞痛癥狀，又可以改善心衰患者預后；對于不伴心衰的冠心病穩(wěn)定性心絞痛，如患者使用一線抗心絞痛藥物后仍心率快，為了改善心肌缺血、減輕患者癥狀，可以考慮使用伊伐布雷定?！?018年中國穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》推薦：當使用β受體阻滯劑禁忌、效果不佳或出現不良反應時，可使用伊伐布雷定或尼可地爾緩解癥狀（Ⅱa類推薦，B級證據）。

②不恰當的竇性心動過速：不恰當竇性心動過速（IST）機制尚未闡明，但發(fā)作時癥狀明顯常常影響患者生活質量，需要對癥處理?！?015年美國心律學會專家共識聲明》推薦伊伐布雷定可用于IST患者的治療（Ⅱa類推薦，B級證據）?！?019年ESC室上性心動過速指南》推薦伊伐布雷定可考慮單獨或與β受體阻滯劑聯合應用在有癥狀不適當竇性心動過速患者（Ⅱa類推薦，B級證據）。

③體位直立性心動過速和局灶性房性心動過速：復發(fā)性局灶性房速首選導管射頻消融治療，對于暫不能行消融術的患者，會考慮以藥物治療緩解癥狀。伊伐布雷定對常規(guī)藥物有耐藥性的房速患者，或可作為消融治療的橋梁。《2019年ESC室上性心動過速指南》推薦伊伐布雷定可考慮應用于體位性心動過速綜合征患者，伊伐布雷定聯合β受體阻滯劑可考慮應用于慢性局灶性房性心動過速患者（Ⅱb類推薦，C級證據）。

心衰患者心率管理的目標

依據近年來的循證醫(yī)學研究證據，對于心衰患者，維持較慢的心率和較低的心率變異是可行的，且較低的心率可視為心衰是否控制的一項重要指標。對于竇性心律患者的心率控制，2012ESC心衰指南、2013ACCF/AHA心衰診斷與管理指南、2014年中國心衰診斷與治療指南及2016年ESC指南均指出，總體目標靜息心率維持在55-60次/分為宜。對于心房顫動患者，新指南對其進行了詳細解讀，應用藥物或射頻消融等介入手術治療恢復并維持竇性心律是最佳方案，然而，對于高齡、心房結構已發(fā)生嚴重改變（如左心房前后徑＞55mm）、合并其他嚴重合并癥等無法行復律治療或很難維持竇性心律的，建議靜息心率控制在＜80次/分，6min步行心率＜110次/分可能更好，并把預防血栓和腦卒中發(fā)生放在首位。同時指出，對于房顫患者，由于其心功能已發(fā)生明顯下降，嚴格的心室率控制勢必進一步降低心排出量，進而影響心功能。

臨床應用伊伐布雷定時，有哪些注意事項？

①伊伐布雷定可選擇性抑制高表達于竇房結的鈉-鉀通道，具有減慢心率的作用，因此，伊伐布雷定必須應用于竇性心律的患者。②劑量調整：對于慢性HFrEF患者，推薦起始劑量為5mg，2次/d，進餐時服用?！?5歲的老年患者應考慮起始劑量2.5mg，2次/d。治療2周后，評估患者并調整劑量，使患者的靜息心率控制在60次/分左右。最大劑量7.5mg，2次/d。患者靜息心率宜控制在60次/分左右，不宜低于55次/分。③注意藥物相互作用：伊伐布雷定僅通過CYP3A4代謝，易與CYP3A4的抑制劑和誘導劑發(fā)生相互作用，CYP3A4抑制劑增加伊伐布雷定的血漿藥物濃度，CYP3A4誘導劑則降低其血漿濃度。伊伐布雷定血漿濃度升高可能與心動過緩風險相關。伊伐布雷定藥物相互作用見表1。

伊伐布雷定臨床應用過程中常見不良反應有哪些，如何處理？

伊伐布雷定最常見的不良反應為閃光現象（光幻視）和心動過緩，為劑量依賴性，與伊伐布雷定的藥理學作用有關。①光幻視：表現為視野的局部區(qū)域出現短暫的亮度增強，也可為光環(huán)、圖像分解、彩色亮光、或多重圖像。一般為輕度至中度，多發(fā)生于起始治療的兩個月內，大部分可自行消失。無證據證實伊伐布雷定對視網膜存在毒性作用，若視覺功能惡化時，應考慮停藥。②心動過緩：多發(fā)生在最初治療的2-3個月內，應減量或停用藥物，對于嚴重的心動過緩，應給予對癥治療。