張曉彤，李娜，陳兆聰，梁井鳳，喻勇，武惠香，康莊，丘衛(wèi)紅

1.中山大學附屬第三醫(yī)院，a.康復醫(yī)學科；b.放射科，廣東廣州市510630

失語是由于腦損傷導致已習得的語言能力受損的臨床綜合征，常表現(xiàn)為理解、表達等障礙，是左側大腦半球卒中后的常見并發(fā)癥之一[1]。我國腦卒中患者數(shù)量增加且有年輕化趨勢[2]，卒中后失語(post-stroke aphasia,PSA)影響患者生活質量的同時，也為社會帶來沉重經(jīng)濟負擔。PSA 的語言康復效果常不理想，是康復醫(yī)學的重點和難點之一，其中一個原因可能是由于語言優(yōu)勢半球結構損傷后語言功能網(wǎng)絡恢復機制的不明確造成的，探尋PSA 的語言網(wǎng)絡重組機制是近年來的研究熱點之一。另一方面，小腦在正常語言進程中的非運動性調控作用日益受重視。相關研究表明[5]，“語言小腦”具有右側偏側化趨勢[3-4]，且通過小腦-大腦之間信息交互參與語言進程。在關注PSA 患者雙側大腦半球功能重組的同時，探討小腦-大腦功能通路在卒中后失語的功能重組情況，或有助于進一步了解PSA 的語言網(wǎng)絡重組機制，且為重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)等神經(jīng)調控技術帶來新的治療靶點或方案。

近年來，研究者們在基于靜息態(tài)功能磁共振成像(resting functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)的基礎上，以語言相關腦區(qū)作為研究重點，通過分析腦卒中后與語言功能相關腦區(qū)之間功能連接的強度變化，探討PSA語言網(wǎng)絡潛在的重組機制，為PSA康復治療提供了重要的理論依據(jù)[6-7]。與功能連接相比，有效連接因其能夠提供腦區(qū)之間信息流方向而進一步提示區(qū)域間的功能重組情況[8-9]，近年來常用于腦功能網(wǎng)絡重組的研究指標。

格蘭杰因果分析(Granger causality analysis,GCA)是rs-fMRI 研究中分析有效連接的重要方法，目前常用作精神疾病、卒中后抑郁或運動障礙的靜息態(tài)功能網(wǎng)絡重組分析[10-14]，但是目前學術上暫無針對PSA 患者的GCA 分析。本研究基于rs-fMRI 技術，分析PSA患者相較于健康對照的低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuations,ALFF)及格蘭杰因果(Granger causality,GC)差異，為PSA 語言網(wǎng)絡重組提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019 年5 月至2021 年5 月在本院康復醫(yī)學科住院的PSA 患者19 例，所有患者在入院后行語言功能評估及fMRI 檢查，均符合2019 年版“中國各類主要腦血管病診斷要點”診斷標準[15]，診斷為左側大腦半球缺血性腦卒中；經(jīng)中文版西方失語癥成套檢驗(Western Aphasia Battery,WAB)[16]評定為失語。

納入標準：①年齡30～70 歲；②病程15～180 d，病情穩(wěn)定；③無精神神經(jīng)疾病既往史；④母語為漢語，發(fā)病前語言功能正常；⑤小學以上文化程度；⑥右利手。

排除標準：①意識障礙、嚴重認知障礙、依從性差，不能配合；②聽力、視覺障礙；③磁共振檢查禁忌證。

同時納入17 例性別、年齡匹配的健康人作為對照。

病例組與對照組年齡、性別無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

本研究經(jīng)中山大學附屬第三醫(yī)院倫理委員會批準(No.[2019]02-492-01)，所有受試者均知情同意并自愿參與本研究。

1.2 方法

1.2.1 fMRI數(shù)據(jù)采集

采用Discovery MR750 3.0 T 超導型磁共振掃描儀(美國GE 公司)對受試者進行影像學數(shù)據(jù)采集。rs-fMRI 掃描參數(shù)：TR 2000 ms，TE 35 ms，翻轉角90°，F(xiàn)OV 240×240 mm，層厚4 mm。3D-MPRAGE 成像參數(shù)：TR 8200 ms,TE 3.2 ms，層厚1.2 mm，采集矩陣256×256。

1.2.2 fMRI數(shù)據(jù)分析

基于MATLAB 2020a 采用Restplus 軟件包(http://restfmri.net/forum/restplus)對rs-fMRI數(shù)據(jù)進行處理。

數(shù)據(jù)預處理：去除前10 個時間點，時間層矯正，頭動校正(去除頭動平移＞3 mm、轉動角＞3°的數(shù)據(jù))?？臻g標準化，平滑(平滑核6 mm)，去線性漂移。

基于預處理后的rs-fMRI 功能像構建個體全腦ALFF 圖譜，標準化后得到mALFF。選擇兩組間mALFF 存在顯著性差異的腦區(qū)激活峰值點為中心，半徑6 mm 為感興趣區(qū)(region of interest,ROI)。將ROI內平均時間序列定義為種子點時間序列x(n)，全腦其余體素響應時間序列為x(n)，基于全腦體素計算x(n)對y(n)以及y(n)對x(n)的影響。

GCA是一種用于探究某一時間序列能否對另一時間序列作預測的統(tǒng)計假設檢驗，其基本思想是相較于變量y過去的信息而言，若變量x的過去信息更能解釋變量y將來的變化，則認為變量x對變量y存在因果關系[10]。以GC 值作為區(qū)域間有效連接的指標，并將GC 標準化為Z 分布(zGC)以提高數(shù)據(jù)正態(tài)性。最后進行zGC 組間獨立樣本t檢驗，顯著性水平α=0.05。結果經(jīng)GRF 多重比較校正(voxel level ＜0.01,cluster level ＜0.05)。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0 進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的定量資料以()表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的定量資料以M(Ql,Qu)表示。定性資料用相對比表示，組間比較采用Fisher 確切概率法。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 語言功能情況

病例組失語指數(shù)(aphasia quotient,AQ) 31.4(24.41,46.19)，聽理解98.00(99.25,138.01)，命名19.00(9.42,32.89)，復述36.00(20.02,50.50)，自發(fā)言語5.00(3.68,6.95)。

2.2 mALFF

與對照組相比，病例組全腦mALFF 普遍降低，左側額下回三角部(left inferior frontal gyrus triangle,LIFGtri)、左側額中回(left medial frontal gyrus,LMFG)顯著降低(P＜0.05)。見表2、圖1。

表2 兩組mALFF有顯著性差異的腦區(qū)

圖1 兩組比較ALFF有顯著性差異的腦區(qū)

2.3 GCA

ROI→全腦的GCA 結果顯示，LIFGtri→LMFG和LMFG→右側小腦CrusI 的有效連接強度降低。全腦→ROI 的GCA 結果顯示，右側小腦CrusII→LIFGtri、右側小腦CrusI→LMFG 的有效連接強度增高(表3、圖2、圖3)。

圖2 以LIFGtri為ROI的GCA結果

圖3 以LMFG為ROI的GCA結果

表3 兩組比較GCA有顯著性差異的腦區(qū)

3 討論

ALFF 反映局部神經(jīng)元的自發(fā)神經(jīng)活動[5,17]，通過比較PSA 患者與健康對照的神經(jīng)功能活動差異，有助于推測導致PSA 語言障礙的關鍵腦區(qū)。本研究顯示，病例組LIFGtri及LMFG 的ALFF 值低于對照組。既往研究證實，LIFGtri作為語言網(wǎng)絡背側通路的關鍵區(qū)域之一，對語言表達起關鍵作用[18]。有研究表明[19]，額中回是語言網(wǎng)絡中整合腹側通路和背側通路的關鍵節(jié)點，在語義處理和語言表達過程中起重要作用。本研究與既往研究相符，提示卒中后語言關鍵中樞的局部神經(jīng)功能活動減弱是導致患者出現(xiàn)語言障礙的原因。

在基于全腦體素的GCA 分析中，與健康對照相比，PSA 患者LIFGtri→LMFG 的有效連接強度顯著降低。額葉各區(qū)間結構聯(lián)系緊密，額下回-額內側回之間存在著豐富的皮質下連接，區(qū)域間有豐富的結構聯(lián)系以完成信息交互[20]。結合ALFF 結果，我們推測LMFG 的局部神經(jīng)功能活動降低除了自身結構損傷外，還可能與LIFGtri 對其調控作用減弱有關。提示結構受損的語言關鍵區(qū)域或由于功能聯(lián)系障礙，對周圍語言相關區(qū)域調控能力減弱，不利于語言功能的恢復。這也可能是既往研究中興奮性調控PSA 患者損傷半球Broca區(qū)有助于語言恢復[21-23]的原因之一。我們推測，高頻刺激左側Broca區(qū)，不僅有利于Broca區(qū)殘存區(qū)域的功能代償，還可能會通過增加Broca 區(qū)對損傷周圍語言相關區(qū)域的有效連接達到進一步功能代償?shù)哪康?。目前暫無相關研究探討神經(jīng)調控治療PSA 的語言網(wǎng)絡有效連接改變的機制，今后可通過分析神經(jīng)調控干預前后刺激靶點與大腦間的有效連接改變來驗證相關假設。

本研究還發(fā)現(xiàn)，左側腦區(qū)到右側小腦的有效連接強度減少，而右側小腦到左側相應腦區(qū)的有效連接強度增加，提示幕上語言相關腦區(qū)局部神經(jīng)活動的降低導致其對小腦相關腦區(qū)的功能調控減弱；右側小腦增加對相應腦區(qū)的有效連接以代償小腦-大腦間減弱的交互信息流。

小腦在語言調控中的潛在作用正逐漸受到重視[24-25]，“語言小腦”是近年來的研究熱點[26-27]。與左側大腦半球為語言優(yōu)勢半球相似，小腦調控語言功能也具有一定的“右側偏側化”特征。一項Meta 分析顯示[3]，小腦在多種語言任務進程中均出現(xiàn)激活，其中激活最強的團塊之一位于右側小腦Crus I/Crus II。右側小腦半球Crus I、II與對側前額葉連接密切[28]，提示右側小腦Crus I、II 在正常語言調控中可能起著重要作用。本研究提示，PSA 患者幕上語言區(qū)域到右側小腦相關腦區(qū)有效連接調控減弱，而右側小腦到左側語言相關腦區(qū)有效連接調控增強，以代償區(qū)域間信息交互減少的狀況。結合前人對右側小腦在正常語言過程中的發(fā)現(xiàn)，我們推測右側小腦在PSA 患者中起著潛在調控作用，右側小腦Crus I、II 的功能狀態(tài)改變，可能會通過右側小腦→左側語言相關腦區(qū)的有效連接通路而改變左側大腦半球語言相關殘存區(qū)域的功能狀態(tài)，而起到調控語言功能的目的。

小腦到大腦的調控作用是否有利于語言功能的恢復目前仍未有定論。既往采用興奮性tDCS 刺激右側小腦可以觀察到受試者語言能力的提升[29-30]；但采用抑制性tDCS 刺激右側小腦也得到相似的結果[31]。右側小腦可能是PSA 患者促進語言恢復的潛在調控靶點，但是這種有效連接通路對語言功能的確切調控作用如何，以及對右側小腦進行抑制還是興奮性調控才能達到語言功能恢復的目的仍值得探討。

值得注意的是，本研究并未發(fā)現(xiàn)LIFGtri、LMFG與大腦其他語言相關腦區(qū)，特別是右側大腦半球鏡像語言區(qū)的有效連接改變情況，推測可能是由于本研究納入的失語患者嚴重程度差異導致組間比較差異不顯著所致。既往研究提示，卒中后不同損傷程度的患者功能代償優(yōu)勢半球不一，結構損傷嚴重的患者可能更需要右側大腦半球代償[32-33]。今后可通過細分PSA 嚴重程度并增加樣本量進行進一步探討。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。