劉于暢，徐昕

上海體育學(xué)院，上海市200438

神經(jīng)疾病可嚴(yán)重影響患者的運(yùn)動功能，并可導(dǎo)致巨大的經(jīng)濟(jì)支出，是患者和護(hù)理人員負(fù)擔(dān)的主要來源。美國等國家每年在相關(guān)費(fèi)用上的支出超過8000億美元[1]。雖然已經(jīng)開發(fā)了許多治療方法[2]，但仍然沒有達(dá)成共識的有效的治療方法來促進(jìn)神經(jīng)疾病運(yùn)動功能的恢復(fù)，而康復(fù)醫(yī)學(xué)是促進(jìn)患者運(yùn)動功能恢復(fù)和改善患者生活質(zhì)量的重要組成部分[3]。

當(dāng)內(nèi)源性再生機(jī)制不足或完全喪失時(shí)，再生醫(yī)學(xué)技術(shù)已被研究作為增強(qiáng)宿主組織愈合能力的一種手段，其目標(biāo)是通過在基因、細(xì)胞、組織或器官等水平上，促進(jìn)機(jī)體自我修復(fù)與再生，或構(gòu)建新的組織與器官以維持、修復(fù)、再生或改善損傷組織和器官功能。近年來，再生療法已成為治療神經(jīng)疾病的一種有前景的治療方法。但該方法目前還不能被通用，再生療法通常需要移植細(xì)胞的存活和分化為成熟細(xì)胞，并進(jìn)一步功能化為組織或器官。然而，目前缺乏關(guān)于如何支持細(xì)胞移植后的存活、分化和功能化的相關(guān)信息。隨著再生醫(yī)學(xué)越來越多地應(yīng)用于臨床，再生醫(yī)學(xué)干預(yù)后如何實(shí)施臨床手段和患者管理使這些技術(shù)達(dá)到最好的治療效果是一個(gè)重要的有待解決的問題。

“再生康復(fù)”的理念就是為了解決這個(gè)問題而發(fā)展起來的。該詞首次出現(xiàn)在2010 年，Ambrosio 等以骨骼肌損傷為例，提出再生療法和康復(fù)治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，骨骼肌損傷的治療可以獲得最大的功能效益[4]。此后美國物理醫(yī)學(xué)會將再生康復(fù)定義為：是康復(fù)醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)的原理和方法的整合，其最終目標(biāo)是開發(fā)創(chuàng)新和有效的方法，通過促進(jìn)組織再生、重塑和修復(fù)來優(yōu)化功能的恢復(fù)[5]。再生療法和康復(fù)治療的聯(lián)合干預(yù)是優(yōu)化患者功能恢復(fù)的一個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域[6-7]。

眾所周知，包括運(yùn)動療法、物理因子治療等在內(nèi)的康復(fù)治療方法具有直接的再生效益，如調(diào)節(jié)局部干細(xì)胞微環(huán)境、影響干細(xì)胞分化和動員、促進(jìn)生長因子的分泌、增強(qiáng)血管生成等[8]。多項(xiàng)研究表明[9-11]，康復(fù)治療的介入可促進(jìn)移植后組織的再生。并且康復(fù)治療可通過修剪神經(jīng)突觸改善由于細(xì)胞療法短時(shí)間產(chǎn)生的過多神經(jīng)連接而導(dǎo)致功能障礙[12]。因此，康復(fù)醫(yī)學(xué)將在再生醫(yī)學(xué)中發(fā)揮重要作用。

干細(xì)胞治療作為腦卒中的新興范例(Stem Cell Therapies as an Emerging Paradigm in Stroke,STEPS)指南提出，康復(fù)治療將在干細(xì)胞療法過程中發(fā)揮重要作用[13]。盡管人們對再生康復(fù)作為一種治療神經(jīng)疾病的全新方法寄予希望，但該領(lǐng)域研究仍處于起步狀態(tài)，其證據(jù)支持仍然有限。本文采用Scoping 綜述方法，通過檢索、選擇和整理分析“再生康復(fù)”領(lǐng)域的研究文獻(xiàn)，評估再生療法和康復(fù)治療的聯(lián)合干預(yù)對神經(jīng)疾病運(yùn)動功能恢復(fù)的影響，分析相關(guān)的研究進(jìn)展，為未來相關(guān)理論研究和臨床實(shí)踐提供參考與借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以Arksey 等[14]提出的Scoping 綜述方法對再生療法(包括細(xì)胞療法、營養(yǎng)因子注射、組織工程等)和康復(fù)治療聯(lián)合作用于神經(jīng)疾病的研究應(yīng)用進(jìn)行分析。中文檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed 和Web of Science，檢索時(shí)間為建庫至2021年4月1日，并輔以參考文獻(xiàn)回溯及手工檢索。

中文檢索詞：神經(jīng)疾病、再生醫(yī)學(xué)、干細(xì)胞、細(xì)胞療法、組織工程、康復(fù)、運(yùn)動、物理療法、運(yùn)動功能。

英文檢索詞：neurological diseases、regenerative medicine、cell therapy、tissue therapy、tissue engineering、rehabilitation、exercise training、physical therapy、physical stimulations、motor function。

1.2 研究納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①語言為英文或中文；②納入的文獻(xiàn)為全文；③主題是關(guān)于神經(jīng)疾病的研究；④研究的干預(yù)方式涉及再生療法和康復(fù)治療的聯(lián)合作用；⑤臨床研究或基礎(chǔ)研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①學(xué)位論文；②不能獲取全文；③單獨(dú)研究再生療法或者康復(fù)治療對神經(jīng)疾病的影響；④個(gè)案研究、觀點(diǎn)、評述類文章。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

在電子數(shù)據(jù)庫搜索中確定文獻(xiàn)后，由兩名成員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表時(shí)間、國家、研究目的、研究對象、研究方法和過程、研究結(jié)果和結(jié)論。文件篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征

經(jīng)過篩選最終納入26 篇文獻(xiàn)，其中英文17 篇，中文9篇。約85%的文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2014年之后。文獻(xiàn)主要來自8 個(gè)國家(中國15 篇，日本4 篇，美國2篇，韓國、伊朗、巴西、加拿大、新加坡各1篇)。26篇文獻(xiàn)中有23 篇動物實(shí)驗(yàn)，3 篇臨床試驗(yàn)，其中隨機(jī)對照試驗(yàn)1篇、非隨機(jī)對照試驗(yàn)2篇，共有128例患者參與研究。納入的文獻(xiàn)Scoping 分析結(jié)果見表1和表2。

表1 納入文獻(xiàn)的Scoping分析結(jié)果(基礎(chǔ)研究)

表2 納入文獻(xiàn)的Scoping分析結(jié)果(臨床研究)

2.2 再生康復(fù)的干預(yù)方法

2.2.1 再生療法

在再生康復(fù)的目前應(yīng)用研究中，關(guān)于再生醫(yī)學(xué)所應(yīng)用的干預(yù)方式主要為干細(xì)胞移植，如脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)嵴干細(xì)胞，此外還包括生物支架移植、富血小板血漿注射、嗅鞘細(xì)胞移植、神經(jīng)營養(yǎng)因子注射。

2.2.2 康復(fù)治療方法

在基礎(chǔ)研究中，所采用的康復(fù)治療干預(yù)多為跑臺運(yùn)動和滾筒訓(xùn)練，此外還有涉及物理因子治療，如電刺激、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、低溫療法、超短波，以及傳統(tǒng)康復(fù)，如針灸；而在臨床研究中，再生康復(fù)所采用的康復(fù)治療干預(yù)多為綜合性康復(fù)治療措施，包括運(yùn)動療法(如轉(zhuǎn)移訓(xùn)練、平衡協(xié)調(diào)訓(xùn)練、肌力訓(xùn)練、關(guān)節(jié)活動度訓(xùn)練、斜板床站立訓(xùn)練等)、物理因子治療、作業(yè)治療、高壓氧治療、針灸等。

2.3 運(yùn)動功能的評價(jià)方法

動物實(shí)驗(yàn)中運(yùn)動功能的評價(jià)方法有行為學(xué)測試法(如抓握測試、任務(wù)導(dǎo)向性測試、斜坡實(shí)驗(yàn)測試等)、肌力測量、大鼠脊髓損傷行為評分、步態(tài)分析。在臨床研究中，對患者運(yùn)動功能的評價(jià)方法主要為量表法，如美國脊髓損傷協(xié)會(American Spinal Cord Injury Association,ASIA)運(yùn)動評分、功能獨(dú)立性評定(Functional Independence Measure,FIM)、Fugl-Meyer 評 定法、改良Barthel指數(shù)。

2.4 再生療法和神經(jīng)康復(fù)的聯(lián)合干預(yù)對神經(jīng)疾病運(yùn)動功能的干預(yù)效果

2.4.1 腦卒中

9 項(xiàng)研究考察再生療法和康復(fù)治療的聯(lián)合應(yīng)用對腦卒中的影響，1項(xiàng)為臨床研究，8項(xiàng)為動物研究。動物研究均以大鼠中腦動脈閉塞為模型，其中4 項(xiàng)以跑臺運(yùn)動作為康復(fù)策略，證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞移植和跑臺運(yùn)動相結(jié)合可顯著降低凋亡細(xì)胞的數(shù)量，減少病灶梗死面積，增加神經(jīng)干細(xì)胞的遷移、分化、存活率，以及誘導(dǎo)突觸發(fā)生，進(jìn)而改善運(yùn)動功能[9,16,19,28]。Mu 等[27]以豐富環(huán)境康復(fù)策略，同樣證實(shí)聯(lián)合治療可改善大鼠前肢功能恢復(fù)。豐富環(huán)境是指在籠子內(nèi)提供不同類型的活動工具，如滾筒、爬梯，以增強(qiáng)認(rèn)知和感覺運(yùn)動刺激[38]。此外，有3 項(xiàng)研究以物理因子刺激作為康復(fù)策略，如低溫刺激、電刺激以及經(jīng)顱磁刺激，證明物理因子治療與細(xì)胞移植相結(jié)合可減少細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)以及病灶梗死面積，并可以通過促進(jìn)神經(jīng)元分化和移植細(xì)胞向目標(biāo)區(qū)域的遷移來促進(jìn)運(yùn)動功能的恢復(fù)[10,21-22]。

1 項(xiàng)臨床非隨機(jī)同期對比觀察試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對于出血性腦卒中患者，細(xì)胞移植和綜合康復(fù)治療聯(lián)合干預(yù)可顯著減小病灶范圍，改善患者的Fugl-Meyer評定量表評分、改良Barthel指數(shù)[36]。

續(xù)表

2.4.2 脊髓損傷

關(guān)于脊髓損傷，納入分析12 項(xiàng)研究，其中2 項(xiàng)為臨床研究，10 項(xiàng)為動物研究。Weishaupt 等[15]發(fā)現(xiàn)BDNF 注射和功能訓(xùn)練聯(lián)合干預(yù)對肢體功能的改善具有顯著的協(xié)同作用。Lin 等[26]將再生組織工程和步態(tài)訓(xùn)練聯(lián)合應(yīng)用，4 周后觀察到康復(fù)組踝背屈肌群的肌力顯著大于非康復(fù)組。Tashiro 等[17]和Kim 等[20]發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植和跑臺運(yùn)動的聯(lián)合干預(yù)可通過促進(jìn)神經(jīng)元分化、中樞模式發(fā)生器成熟、軸突再生、BDNF 和突觸素I的表達(dá)，促進(jìn)運(yùn)動功能恢復(fù)。此外，細(xì)胞移植聯(lián)合早期康復(fù)訓(xùn)練，可抑制受損脊髓中Nogo-A、Ng R的蛋白表達(dá)[30]，降低半胱氨酸蛋白酶-3 和髓過氧化物酶的表達(dá)[33]，增高神經(jīng)干細(xì)胞的存活率和分化率[29]，增加BNDF 的表達(dá)[31]，促進(jìn)脊髓損傷大鼠神經(jīng)突觸和血管的再生[34]，進(jìn)而改善大鼠下肢運(yùn)動功能。

在臨床研究中，徐遠(yuǎn)紅等[37]發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植和綜合康復(fù)治療的聯(lián)合干預(yù)組FIM 評分優(yōu)于單一治療；但Larson 等[35]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合干預(yù)和單獨(dú)運(yùn)動干預(yù)組之間在運(yùn)動功能上沒有顯著性差異，可能由于樣本量小，并且沒有對細(xì)胞移植組進(jìn)行長期隨訪，而只記錄了早期的恢復(fù)效果。

2.4.3 周圍神經(jīng)損傷

關(guān)于周圍神經(jīng)損傷，納入3 項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)，均以坐骨神經(jīng)損傷為模型。Zhu 等[11]發(fā)現(xiàn)富血小板血漿注射和低劑量超短波的聯(lián)合干預(yù)使軸突再生、有髓神經(jīng)纖維密度和直徑以及髓鞘厚度顯著增加，肌肉萎縮顯著改善。Du等[23]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞移植1 h后進(jìn)行持續(xù)1 h的電刺激(頻率20 Hz、脈寬100 μs)可通過增加施萬細(xì)胞分化程度、神經(jīng)元數(shù)量及腓腸肌濕重，改善大鼠步態(tài)。Song 等[18]報(bào)道在植入神經(jīng)導(dǎo)管后增加電刺激可通過提高BDNF、GDNF 和NT-3 的水平加快神經(jīng)再生。但兩項(xiàng)研究均沒有對運(yùn)動功能變化進(jìn)行研究。

2.4.4 其他神經(jīng)疾病

在帕金森疾病的研究中，Cucarián 等[25]將間充質(zhì)干細(xì)胞移植到大鼠紋狀體后使其進(jìn)行跑臺訓(xùn)練，結(jié)果顯示單獨(dú)運(yùn)動組和聯(lián)合干預(yù)組在運(yùn)動表現(xiàn)方面恢復(fù)最佳。在腦癱疾病的研究中，介小素等[32]發(fā)現(xiàn)針刺和神經(jīng)干細(xì)胞聯(lián)合治療可以明顯改善腦癱幼鼠的運(yùn)動能力，并提出其機(jī)制可能與其抑制Bax 蛋白表達(dá)、上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)、減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

3 討論

早在1997 年，Polgar 等[39]便提出將“運(yùn)動康復(fù)與神經(jīng)移植相結(jié)合”或“神經(jīng)外科康復(fù)”，即神經(jīng)移植后以運(yùn)動為主的康復(fù)治療可導(dǎo)致移植神經(jīng)元與宿主微環(huán)境更好的整合。本文對該觀點(diǎn)進(jìn)行論證，討論再生療法和康復(fù)治療聯(lián)合干預(yù)對神經(jīng)疾病運(yùn)動功能的康復(fù)效果。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，這些治療方法對運(yùn)動功能的恢復(fù)具有協(xié)同作用，并有望應(yīng)用于臨床，但有必要進(jìn)一步積累證據(jù)。聯(lián)合干預(yù)對神經(jīng)疾病具有廣泛的影響，如可顯著改善神經(jīng)細(xì)胞分化程度[10]、促進(jìn)軸突再生[20]、增加干細(xì)胞的遷移[23]、促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌[18]、增加突觸形成[16]、抑制神經(jīng)元細(xì)胞和干細(xì)胞的凋亡[9]、減少梗死面積[19]，都可能促進(jìn)肢體運(yùn)動功能的恢復(fù)。這些聯(lián)合干預(yù)的成功例子預(yù)示著康復(fù)治療可繼續(xù)擴(kuò)展到更廣泛的再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

再生康復(fù)在神經(jīng)疾病中的應(yīng)用仍存在眾多有待解決的問題。如再生醫(yī)學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)聯(lián)合干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究仍較少，多數(shù)研究還是基于動物模型，而實(shí)驗(yàn)性康復(fù)治療干預(yù)與臨床實(shí)踐具有一定的差異性。如在實(shí)驗(yàn)動物中，康復(fù)治療干預(yù)通常是通過跑臺訓(xùn)練來模擬，雖然以可測量和可重復(fù)的方式激活神經(jīng)肌肉系統(tǒng)，但并沒有模擬患者所接受的多種物理治療方法。此外，對康復(fù)指南缺乏共識是再生康復(fù)研究的另一個(gè)障礙。絕大部分可導(dǎo)致功能改善的物理刺激，很少在關(guān)鍵參數(shù)水平上有嚴(yán)格表征，例如康復(fù)治療介入的時(shí)間、頻率、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。

以再生醫(yī)學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)為中心的跨學(xué)科合作對于再生康復(fù)研究至關(guān)重要。因此，連接這些領(lǐng)域是未來必須解決的一個(gè)問題[40]。雖然跨學(xué)科研究在概念上可取，但合并這些領(lǐng)域的有效途徑仍不清楚，康復(fù)醫(yī)學(xué)工作者很少有機(jī)會學(xué)習(xí)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的相關(guān)知識。同樣的障礙也阻礙了再生醫(yī)學(xué)的工作者對康復(fù)醫(yī)學(xué)的了解，使再生醫(yī)學(xué)工作者往往更重視使用先進(jìn)的技術(shù)來誘導(dǎo)分子水平、細(xì)胞水平以及組織水平的改變，而忽略了臨床康復(fù)治療所產(chǎn)生的效果。再生醫(yī)學(xué)與康復(fù)醫(yī)學(xué)之間的脫節(jié)阻礙了再生療法的有效臨床轉(zhuǎn)化。

為此，來自全球的16 個(gè)機(jī)構(gòu)在2014 年組成國際再生康復(fù)聯(lián)盟，該組織成員以跨學(xué)科研究中心、相關(guān)專業(yè)課程、學(xué)位授予、國際研討會和合作資助為戰(zhàn)略措施，培養(yǎng)了一批在再生醫(yī)學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)的原理和方法方面都接受過嚴(yán)格培訓(xùn)的臨床醫(yī)生、治療師和基礎(chǔ)研究者，旨在推動這一新興跨學(xué)科領(lǐng)域的發(fā)展。并且，世界衛(wèi)生組織康復(fù)指南建議應(yīng)提供多學(xué)科的康復(fù)人力資源，并與高等教育部門合作，以滿足不同服務(wù)對象的健康需求[41]。而目前美國多所大學(xué)已經(jīng)成功引入再生康復(fù)的相關(guān)課程，并組建包括外科、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)跨學(xué)科研究小組[40]。

綜上所述，再生康復(fù)，即再生療法和康復(fù)治療的聯(lián)合應(yīng)用為神經(jīng)疾病的治療開拓了新的領(lǐng)域。然而，該治療方法目前處于起步階段，仍需要進(jìn)行大量的科學(xué)研究來提供理論和實(shí)證支撐。未來發(fā)展可參照國際相關(guān)戰(zhàn)略措施，建立包括康復(fù)醫(yī)學(xué)工作者和再生醫(yī)學(xué)工作者在內(nèi)的跨學(xué)科工作組，組織跨學(xué)科研討會議，深入交流再生醫(yī)學(xué)與康復(fù)醫(yī)學(xué)之間協(xié)同關(guān)系的研究成果，明晰與再生康復(fù)領(lǐng)域相關(guān)的新研究方向以及指導(dǎo)和培訓(xùn)相關(guān)研究工作者，進(jìn)一步推進(jìn)基礎(chǔ)研究者、臨床醫(yī)生以及康復(fù)治療師協(xié)同工作以開發(fā)更有效的聯(lián)合治療方法。未來，康復(fù)醫(yī)師和治療師應(yīng)將對組織、細(xì)胞和分子水平上的生物力學(xué)的理解整合到臨床實(shí)踐中，最大限度地利用康復(fù)治療方法以及發(fā)揮再生療法的作用，進(jìn)一步促進(jìn)康復(fù)治療在再生療法中的應(yīng)用。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。