李洲成，彭菲，向元楚，黃艷春，劉玉平，費明珠，姚輝

(邵陽學院 附屬第二醫(yī)院，湖南省甲狀腺疾病防治臨床醫(yī)療 技術示范基地，湖南 邵陽，422000)

近年來，甲狀腺疾病的發(fā)病率呈急劇上升及年輕化趨勢。妊娠期甲狀腺功能異常不僅會增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎兒窘迫等不良妊娠結局的風險，而且會影響胎兒神經(jīng)智力發(fā)育，增加產(chǎn)婦遠期發(fā)生甲狀腺疾病、糖尿病的風險[1]，目前已成為國內外關注的焦點。文獻[2]報道，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism,SCH)的患病率為3%～5%，處于生育年齡的女性中，有10%～20%為TPOAb陽性。亞臨床甲狀腺功能減退是妊娠期甲狀腺功能異常中最常見的疾病，指孕婦促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平高于妊娠期參考值的上限，而血清游離甲狀腺素(FT4)在參考范圍內[3]。多項研究指出，TPOAb抗體陽性會增加妊娠合并癥的風險，如自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤植入、產(chǎn)后甲狀腺炎、產(chǎn)后抑郁等[4-5]。研究表明，SCH與不良妊娠結局相關，但目前對妊娠期合并SCH的診斷、治療，尤其是TPOAb陰性者還未達成共識[6]。美國甲狀腺協(xié)會(ATA)甲亢指南建議妊娠期SCH合并TPOAb陽性者予左甲狀腺素(L-T4)治療，合并TPOAb陰性者既不推薦也不反對采取該治療[7]。美國內分泌協(xié)會和歐洲甲狀腺協(xié)會推薦對所有妊娠期SCH孕婦予以L-T4治療[4-5]。2019年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》指出對于妊娠合并TPOAb陽性的患者需加強甲狀腺功能的監(jiān)測，只有出現(xiàn)甲狀腺功能異常才給予治療[8]。本研究通過前瞻性隨機對照研究來探討妊娠期SCH予以左甲狀腺素鈉片干預治療及TPOAb狀態(tài)對妊娠結局的影響，旨在為臨床中妊娠合并SCH患者的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年10月到2021年6月在邵陽學院附屬第二醫(yī)院產(chǎn)科門診建檔并定期產(chǎn)檢的孕婦，B超檢查證實為單活胎，研究對象滿足以下條件：1)無甲狀腺疾病及自身免疫性疾病；2)無甲狀腺疾病的家族史；3)孕期頭頸部未接受過X射線和大劑量放射治療；4)排除滋養(yǎng)細胞疾病、妊娠劇吐；5)所有患者知情后同意接受甲狀腺功能檢測。經(jīng)篩選后入選4 203例孕婦。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 檢測方法

標本處理：清晨空腹抽取靜脈血3.0 mL，分離血清，當天或保存測定。

試劑儀器：1)德國羅氏診斷有限公司e610全自動電化學發(fā)光檢測儀及相應試劑盒；2)按說明書操作，結果由實驗室信息管理系統(tǒng)自動打印。

1.3 結果判斷

參照ATA甲亢指南標準，TSH正常范圍為：孕早期0.1～2.5 mIU/L，孕中期0.2～3.0 mIU/L，孕晚期0.3～3.0 mIU/L。本研究中TPOAb≥60 IU/mL為陽性[9]。

1.4 研究方法

對符合條件的孕婦進行常規(guī)甲狀腺功能的檢測。根據(jù)相應的診斷將篩查出的220例SCH患者隨機分為治療組和未治療組，并隨機選擇1 100例甲狀腺功能水平正常的孕婦作為對照組。

記錄孕婦妊娠期相關資料，妊娠期并發(fā)癥及診治情況，新生兒出生后即進行Apgar評分，1 h內用電子秤測量出生體重。對各組不良妊娠患病率進行統(tǒng)計學分析。研究時間為妊娠5～28周入組至分娩。

妊娠期高血壓、糖尿病等妊娠相關性疾病，早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒等納入不良妊娠。

1.5 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析，率的比較采用卡方檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療情況

220例SCH及1 100例甲狀腺功能正常孕婦的治療情況，見表 1。

表1 220例亞臨床甲減及1 100例甲狀腺功能正常孕婦的治療情況Table 1 Treatment of 220 cases of subclinical hypothyroidism and 1 100 cases of normal thyroid function pregnant women[例(%)]

2.2 不良妊娠結局發(fā)生情況

妊娠期SCH患者中有56例出現(xiàn)不良妊娠結局，患病率為25.45%，其中經(jīng)干預治療的117例中有22例(18.80%)出現(xiàn)不良妊娠結局，未經(jīng)治療的103例中有34例(33.01%)出現(xiàn)不良妊娠結局。合并TPOAb陽性患者中，62例患者經(jīng)治療后，其中11例(17.74%)出現(xiàn)不良妊娠結局；28例患者未經(jīng)治療，其中13例(46.43%)出現(xiàn)不良妊娠結局。合并TPOAb陰性患者中，55例患者經(jīng)治療后，其中11例(20.00%)出現(xiàn)不良妊娠結局；75例患者未經(jīng)治療，其中21例(28.00%)出現(xiàn)不良妊娠結局。1 100例甲狀腺功能正常孕婦中，209例(19.00%)出現(xiàn)不良妊娠結局，見表 2。

表2 各組不良妊娠結局發(fā)生情況Table 2 Incidence of adverse pregnancy outcomes in each group

2.3 妊娠期SCH治療與否的預后對比

妊娠期SCH未經(jīng)治療的孕婦不良妊娠率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，經(jīng)治療后不良妊娠患病率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。SCH合并TPOAb陽性患者未經(jīng)治療的不良妊娠率遠高于治療組及對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組與對照組不良妊娠患病率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。合并TPOAb陰性者無論是否給予干預治療，其不良妊娠患病率與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組與未治療組的差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3和4。

表3 妊娠期SCH治療組、未治療組與對照組不良妊娠結局的比較

表4 妊娠期SCH不同TPOAb狀態(tài)進行干預治療效果與對照組的對比

3 討論

甲狀腺疾病是我國育齡女性的常見疾病，在孕婦中僅次于妊娠期糖尿病，為第二大內分泌疾病，SCH是其中最常見的類型[10]。SCH因其臨床癥狀輕微，依靠實驗室診斷而容易被忽略。大量研究表明，SCH會增加不良妊娠結局的風險，主要表現(xiàn)為母親血糖異常風險增加，且易出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)，同時胎兒的神經(jīng)發(fā)育遲緩、視力發(fā)育不良和胎兒窘迫風險增加[1]。但也有部分學者認為，SCH與妊娠不良結局之間無必然聯(lián)系。NEGRO等[11-12]認為妊娠期SCH不良妊娠結局的發(fā)生受TSH水平及TPOAb狀態(tài)的影響。因SCH患者存在TPOAb陽性及陰性兩種狀態(tài)，故不能排除臨床結果的不一致性是否由抗體狀態(tài)影響[13]。

本研究4 203例孕婦中檢出220例(5.23%)存在SCH，與中華內分泌學會所述的5.32%相符[14]。

本研究將合并SCH的孕婦進行隨機分組，分為治療組和未治療組，并隨機選取1100例甲狀腺功能水平正常的孕婦作為對照組。經(jīng)統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)，SCH未治療組出現(xiàn)不良妊娠結局的風險比治療組及對照組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。經(jīng)干預治療后不良妊娠患病率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。因此，應對SCH孕婦進行常規(guī)藥物治療，但尚不能排除造成此種差異的原因是否為不同TPOAb狀態(tài)的影響。

目前，國內外對于TPOAb狀態(tài)是否對妊娠不良結局具有影響的爭議較大，不同指南根據(jù)TPOAb狀態(tài)對妊娠期SCH患者的治療推薦標準也存在爭議[13]。ATA指南規(guī)定，L-T4片劑治療妊娠期SCH合并TPOAb陽性的孕婦，用以維持血清甲狀腺素水平在正常范圍，而對于TPOAb陰性患者不推薦也不反對應用L-T4片劑治療[7]。而美國內分泌協(xié)會和歐洲甲狀腺協(xié)會則推薦對所有妊娠期SCH患者予以L-T4片劑治療。《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》提出對妊娠合并TPOAb陽性的患者需定期監(jiān)測甲狀腺功能，只有出現(xiàn)甲狀腺功能異常才進行干預治療[15]。近期有學者針對ATA甲亢指南關于TPOAb陰性患者是否需要治療提出了不同的觀點，他們認為，無論TPOAb為陽性或陰性，均需在孕早期對SCH患者采用L-T4片劑進行治療[16-17]。因此，本研究將SCH組進一步細分為TPOAb陽性組和陰性組，兩組再按治療與否進一步分為陽性治療組、陽性未治療組、陰性治療組及陰性未治療組，兩兩比較后，發(fā)現(xiàn)SCH合并TPOAb陽性孕婦未經(jīng)治療者不良妊娠率遠比治療組和對照組的高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組與對照組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，結果與國內外多項研究相符[18-19]。所以，對于妊娠期SCH合并TPOAb陽性的患者，應盡早進行藥物干預以減少不良妊娠結局。

對于妊娠期SCH合并TPOAb陰性的孕婦，無論是否進行干預治療，其不良妊娠結局的發(fā)生率均與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組與未治療組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。部分學者認為，現(xiàn)階段妊娠期SCH的參考范圍尚不明確，王穎超等[11]根據(jù)TSH參考范圍不同，將妊娠期SCH按TSH<4.0 mIU/L，4.0 mIU/L

綜上，妊娠期SCH合并TPOAb陽性的孕婦應盡早進行干預治療，而對于TPOAb陰性的孕婦，本研究暫未發(fā)現(xiàn)干預治療能有效改善不良妊娠預后。因此，本研究支持ATA指南關于此類患者不推薦也不反對應用L-T4片劑進行治療的建議。但本研究樣本量小，未對各種不良妊娠結局進行單獨的統(tǒng)計學分析，需要采用更大樣本量進行研究。本研究未根據(jù)TSH不同參考范圍對SCH患者進行分組分析，未深入比較不同參考范圍中SCH患者治療結局的效果，還需要進一步研究。