賈東明，鐘祝濤，王玨，姜祖楨

（1.浙江警官職業(yè)學(xué)院，浙江 杭州 310018；2.云南省第六強(qiáng)制隔離戒毒所，云南 德宏 678400；3.中央司法警官學(xué)院，河北 保定 071000）

多巴胺（Dopamine，DA）屬于兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，主要由神經(jīng)元或腎上腺細(xì)胞合成。DA 是人體重要的維持生理活動的神經(jīng)遞質(zhì)，例如調(diào)節(jié)運(yùn)動活動、情緒、進(jìn)食、記憶、學(xué)習(xí)、睡眠、強(qiáng)化和動機(jī)。此外，DA 還有調(diào)節(jié)心血管、胃腸道、腎臟和免疫系統(tǒng)的外周作用[1]。DA 也是研究最廣泛深入的涉及獎(jiǎng)賞系統(tǒng)（Reward System，RS）的生理和病理狀態(tài)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)之一[2]。關(guān)于DA參與成癮過程的研究已有近50 年的歷史[3]。早期的解剖學(xué)、神經(jīng)化學(xué)、功能和行為證據(jù)發(fā)現(xiàn)DA在成癮過程中起著重要作用[4]，近10 年的研究則進(jìn)一步證實(shí)，DA 系統(tǒng)在成癮的初始、維持、戒斷和復(fù)發(fā)階段均至關(guān)重要[5]。本文對DA、RS 在成癮（常見毒品成癮）研究領(lǐng)域中的作用機(jī)制和理論假設(shè)進(jìn)行了總結(jié)和綜述，并簡要討論毒品成癮臨床治療的現(xiàn)狀。

1 多巴胺系統(tǒng)

多巴胺系統(tǒng)主要涉及DA 神經(jīng)元、活性和神經(jīng)元間的調(diào)節(jié)三部分。大腦內(nèi)DA 神經(jīng)元位于中腦的三個(gè)區(qū)：A8 紅核后區(qū)、A9 黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta，SNc） 和A10 腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）。來自黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)SNc 和紅核后區(qū)的DA 神經(jīng)元向背側(cè)紋狀體（dorsal striatum，DSt）投射；來自VTA 的DA 神經(jīng)元向中腦-紋狀體系統(tǒng)的伏隔核（nucleus accumbens，NAc）以及其他前腦區(qū)投射，例如中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)的前額葉皮層[6]。以往研究認(rèn)為[7]，黑質(zhì)紋狀體通路主要參與運(yùn)動控制，而中腦-皮質(zhì)-紋狀體通路主要參與獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)和動機(jī)，實(shí)際上DA 系統(tǒng)的功能是不同腦區(qū)DA 重疊神經(jīng)元的內(nèi)外側(cè)梯度共同決定的。

DA 神經(jīng)元主要有兩種活性狀態(tài)：放電（自發(fā)活動）或非放電（沉默）。當(dāng)DA 神經(jīng)元放電時(shí)，它們可以以不規(guī)則形式（緊張性活動）或動作電位爆發(fā)（時(shí)相性活動）放電。其中，緊張性活動的DA 神經(jīng)元維持突觸外的基線電位水平，時(shí)相性活動是由離子型谷氨酸受體和電壓門控離子通道之間的瞬時(shí)作用觸發(fā)，約半數(shù)的處于緊張性活動狀態(tài)的DA 神經(jīng)元可以產(chǎn)生動作電位爆發(fā)放電[8]。DA 神經(jīng)元感受到刺激后快速釋放DA 進(jìn)入突觸間隙，同時(shí)激活突觸后神經(jīng)元受體，DA 轉(zhuǎn)運(yùn)體（DA transporter，DAT）又迅速將DA 從突觸中清除，信號終止。這種大量但短暫的DA 釋放可以通過連續(xù)安培法或快速掃描循環(huán)伏安法在行為動物實(shí)驗(yàn)中測量，但不能通過微透析或經(jīng)典伏安法等技術(shù)測量[9]。DA 神經(jīng)元從不規(guī)則形式放電到爆發(fā)相放電的變化已被證明與強(qiáng)化學(xué)習(xí)有關(guān)，DA 神經(jīng)元放電編碼了獎(jiǎng)賞預(yù)測錯(cuò)誤的信號，即獎(jiǎng)賞預(yù)測和實(shí)際收到的獎(jiǎng)賞之間的差異[10]。

VTA 中的DA 神經(jīng)元放電受不同的抑制性和興奮性輸入調(diào)節(jié)，緊張性活動放電涉及終紋床核（bed nucleus of stria terminalis，BST）和腹側(cè)蒼白球，而時(shí)相性活動放電的控制涉及橋腦被蓋區(qū)（pedunculopontine tegmentum，PPTg）和外背側(cè)被蓋區(qū)（laterodorsal tegmentum，LTDg）。另外，DA 神經(jīng)元的活動也受外側(cè)韁核（lateral habenula，LHb）的調(diào)節(jié)[11]。DA 神經(jīng)元放電的抑制作用被認(rèn)為是受多突觸調(diào)控，LHb 向DA 神經(jīng)元進(jìn)行谷氨酸能投射，可以減少中腦DA 神經(jīng)元的放電；吻內(nèi)側(cè)被蓋區(qū)（rostromedial tegmental nucleus，RMTg）可以接收LHb 誘導(dǎo)，進(jìn)行γ-氨基丁酸能投射，抑制DA 神經(jīng)元活性[12]。RMTg 接收來自皮質(zhì)、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、LDTg 和PPTg 等大腦區(qū)信號的傳入，這表明RMTg 可能整合多種信息，可以調(diào)節(jié)VTA 和SNc 的活動[13]。來自NAc外殼部分的投射影響VTA 中的DA 神經(jīng)元，后者反過來投射到NAc 的核心部分，該核心部分向SNc 提供投射，SNc 將其投射發(fā)送到DSt，這被認(rèn)為是從目標(biāo)導(dǎo)向（自愿）毒品使用到刺激-反應(yīng)（習(xí)慣）成癮的解剖學(xué)基礎(chǔ)[14]。

2 多巴胺受體

基因克隆程序發(fā)現(xiàn)五種不同的DA 受體，均屬于G 蛋白偶聯(lián)受體。DA 受體分為D1 樣（D1Rs）和D2 樣（D2Rs）兩個(gè)亞家族：D1Rs 包括D1 和D5 受體，具有高度序列同源性并刺激腺苷酸環(huán)化酶(AC)途徑；D2Rs 包括D2、D3 和D4 受體，主要抑制AC 途徑[15]。

D1 受體(D1R)是表達(dá)水平最高的DA 受體。通mRNA 檢測發(fā)現(xiàn)，在紋狀體、NAc 和嗅結(jié)節(jié)等區(qū)域，強(qiáng)啡肽、GABA 能神經(jīng)元D1R 蛋白表達(dá)程度較高，在PFC、下丘腦和丘腦中表達(dá)程度較低。然而，在某些腦區(qū)，僅檢測到D1R 蛋白，未能檢測到D1R mRNA[16]。D2 受體（D2R）基因可編輯長和短兩種剪接變體的外顯子，分別稱為D2L 和D2S，其中D2Lw 紋狀體中，由腦啡肽和GABA能神經(jīng)元共同表達(dá)。同時(shí)，D2R 也存在于SNc 和VTA 中，由多巴胺能神經(jīng)元表達(dá)[17]。

D3 受體（D3R）受關(guān)注較多，主要存在于邊緣區(qū)域，例如NAc、嗅結(jié)節(jié)和Calleja 島，而在DSt 中的表達(dá)水平較低。在基底神經(jīng)節(jié)中發(fā)現(xiàn)低水平的D4 受體（D4R）表達(dá)，而在額葉皮層(frontal cortex，F(xiàn)Cs)、髓質(zhì)、杏仁核(amygdaloid，Amyg)、下丘腦和中腦表達(dá)水平相對較高。D5受體（D5R）的表達(dá)很弱，似乎僅限于海馬體（Hippocampus，Hipp）、乳頭外側(cè)核和丘腦束旁核[18]。另外，D1R 和D2R 在同一神經(jīng)元內(nèi)的共定位問題，即D1/D2 協(xié)同作用，紋狀體中等棘神經(jīng)元（MSN）能表達(dá)D1R/D3R/D4R 或D2R/D5R，D1/D2 的不平衡可能導(dǎo)致成癮[19]。另有研究表明[20]，外周血淋巴細(xì)胞能表達(dá)酪氨酸羥化酶并產(chǎn)生DA，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也可以表達(dá)功能性DA 受體，并進(jìn)行DA代謝，提示DA 可能在神經(jīng)免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。

3 多巴胺與獎(jiǎng)賞系統(tǒng)

Olds J 等[21]在1954 年發(fā)現(xiàn)，DA 在嚙齒動物特定大腦區(qū)域會產(chǎn)生有益的刺激，并且存在一個(gè)參與強(qiáng)化的特殊回路。Wise RA 等[22]首次闡明這種獎(jiǎng)賞回路（Reward Circuitry，RC）的核心是由突觸連接的三個(gè)串聯(lián)神經(jīng)元鏈路組成：①從內(nèi)側(cè)前腦束的前床核（anterior bed nuclei of the medial forebrain bundle，ABN）延伸到腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）鏈路；②從VTA 到伏隔核（NAc）的上行鏈路；③從NAc 到腹側(cè)蒼白球（ventral pallidum）的進(jìn)一步上行鏈路。獎(jiǎng)賞回路的神經(jīng)元串聯(lián)鏈路能夠接收其他神經(jīng)突觸信號傳遞并進(jìn)行功能調(diào)節(jié)，包括膽堿能、內(nèi)啡肽能、5-羥色胺能、GABA 能、谷氨酸能、腦啡肽能、強(qiáng)啡肽能和含P 物質(zhì)的神經(jīng)元[23]。在生物進(jìn)化的進(jìn)程中，大腦獎(jiǎng)賞回路的基本生物學(xué)功能是維持正常（自然）獎(jiǎng)賞行為，如進(jìn)食、飲酒、性行為、撫育行為以及社會交往等，通過強(qiáng)化正常獎(jiǎng)勵(lì)可以鞏固生物基本記憶（例如，動物覓食或狩獵范圍內(nèi)的食物和水源位置）。大腦獎(jiǎng)賞回路的激活程度與主觀興奮程度密切相關(guān)。直到毒品出現(xiàn)，大腦獎(jiǎng)勵(lì)回路被“劫持”，比自然獎(jiǎng)勵(lì)更強(qiáng)烈，吸毒者因此拋棄了生活中正常的快樂和回報(bào)，轉(zhuǎn)向追求毒品引起的快樂。

RC 是RS 的主要組成部分，獎(jiǎng)賞系統(tǒng)還包括其他涉及所有成癮過程的神經(jīng)元簇[24]。在生理?xiàng)l件下，RS 調(diào)節(jié)生命繁衍相關(guān)的行為和動機(jī)，如哺乳或繁殖，以及尋求獎(jiǎng)勵(lì)和獎(jiǎng)勵(lì)誘導(dǎo)學(xué)習(xí)的基本行為。DA 是激活大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，幾乎所有毒品（不包括LSD 和麥司卡林類迷幻劑）都是直接或間接DA 激動劑，特別是獎(jiǎng)賞回路“第二階段”中與NAc 鏈接的VTA 部位，腦成像研究也證實(shí)了DA 系統(tǒng)在非藥物獎(jiǎng)勵(lì)中的作用。構(gòu)成RS 的大腦區(qū)域主要包括VTA、NAc、FCs、DSt、Amyg 和Hipp[25]。在生理/病理?xiàng)l件下，各區(qū)域激活都會引起行為反應(yīng)或喚起過程。VTA是獎(jiǎng)賞系統(tǒng)中DA 的主要來源，VTA 具有不同的神經(jīng)遞質(zhì)活性，包括DA（60%～65%），GABA（30%～35%），谷氨酸（2%～3%）。在生理?xiàng)l件下，VTA 細(xì)胞釋放DA 進(jìn)一步傳導(dǎo)激活NAc、Amyg、FCx、DSt 和Hipp。NAc 在動機(jī)和獎(jiǎng)勵(lì)價(jià)值中發(fā)揮核心作用，Amyg 有助于情緒學(xué)習(xí)和鞏固記憶，F(xiàn)Cx 參與規(guī)劃和決策，DSt 是強(qiáng)化習(xí)慣形成的基礎(chǔ)，Hipp 則對與藥物線索相關(guān)的學(xué)習(xí)至關(guān)重要。

不同類別的毒品分子作用于獎(jiǎng)賞回路的不同部位，以激活該回路并誘導(dǎo)增強(qiáng)作用：阿片類、巴比妥類、苯二氮?類、大麻素作用于VTA；苯丙胺類、可卡因、阿片類、大麻素和解離性麻醉劑（如氯胺酮和苯環(huán)利定）作用于NAc，因此產(chǎn)生吸毒行為、尋藥行為、渴求和復(fù)吸的位點(diǎn)。例如, 阿片類作用于Mu 受體，產(chǎn)生局部抑制性中間神經(jīng)元超極化，VTA 區(qū)DA 神經(jīng)元的去抑制作用；苯丙胺類作用于DAT，阻斷DAT，抑制DA 再攝取，競爭性增加細(xì)胞外DA 水平，同時(shí)抑制囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，促進(jìn)DA 外流；可卡因能夠與DAT結(jié)合，阻斷DA 的再攝取，增加細(xì)胞外DA；大麻素類作用于CB1 受體，逆向抑制VTA 區(qū) DA 神經(jīng)元激活；咖啡因作用于腺苷A1 受體，在DA 神經(jīng)元突觸前水平，非選擇性競爭阻斷A1R 腺苷A1受體，促進(jìn)DA 釋放。

4 多巴胺系統(tǒng)與毒品成癮過程

腦內(nèi)DA 的活動受到精細(xì)的調(diào)節(jié)且DA 數(shù)量沒有上限，長期超量會誘發(fā)病理行為，可能威脅到個(gè)體生存。成癮與大腦RS 內(nèi)的低多巴胺能功能障礙狀態(tài)有關(guān)[26]。毒品作用于RS，在缺乏正常調(diào)節(jié)機(jī)制的情況下，成癮就會出現(xiàn)[27]。DA 的釋放有兩種機(jī)制：一種是神經(jīng)介導(dǎo)直接釋放，另一種是通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子分泌，間接增加DA 的釋放。毒品成癮的過程具有階段性特點(diǎn)：從初始偶爾的獎(jiǎng)勵(lì)驅(qū)動娛樂性使用，發(fā)展為持續(xù)沖動性濫用，再發(fā)展為后期強(qiáng)迫性使用，這些行為進(jìn)展與多巴胺釋放以及獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的神經(jīng)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)和功能改變相關(guān)[28]。

4.1 成癮的易感因素

醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[29]，10%～30%的人偶爾嘗試毒品后會隨著時(shí)間的推移最終成癮，成癮的風(fēng)險(xiǎn)不盡相同。成癮易感性是由遺傳、毒品種類和環(huán)境因素之間的復(fù)雜相互作用造成的。個(gè)體對毒品成癮的易感性存在基因變異，但壓力和社會失敗等環(huán)境因素也會以某種方式改變大腦獎(jiǎng)賞機(jī)制，促使人容易上癮。事實(shí)上，具有遺傳傾向的人如果暴露在積極（降低成癮風(fēng)險(xiǎn)）的環(huán)境中不一定會成癮，相反，對毒品具有遺傳抵抗力的人如果暴露在消極（增加成癮風(fēng)險(xiǎn)）的環(huán)境中可能會成癮。簡而言之，“生物-心理-社會”病因?qū)W模型對成癮非常適用。

4.1.1 遺傳因素

確定毒品成癮的行為表型是相對容易的，人類雙胞胎研究表明，遺傳對成癮的發(fā)展有重大影響，遺傳風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)在40%～60%[30]。個(gè)體基因的確切作用尚不完全清楚，成癮的遺傳學(xué)因素通常被認(rèn)為是受多個(gè)低影響基因共同作用影響[31]。

4.1.2 環(huán)境因素

環(huán)境因素包括社會經(jīng)濟(jì)因素、家庭和同伴關(guān)系、生活事件、毒品易接觸度等。環(huán)境因素參與塑造個(gè)體的個(gè)性和性格，形成社會文化背景，同時(shí)也影響神經(jīng)元回路和神經(jīng)適應(yīng)能力。流行病學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)[32]，良好的家庭和同伴關(guān)系，而且身體（鍛煉）和心理（認(rèn)知）上的支持都會降低成癮的風(fēng)險(xiǎn)。DA 系統(tǒng)參與了環(huán)境因素介導(dǎo)的成癮易感性改變，已明確確定壓力會導(dǎo)致DA 系統(tǒng)發(fā)生改變，從而增加藥物的增強(qiáng)作用；相反，暴露于富集環(huán)境會導(dǎo)致DA 系統(tǒng)突觸后神經(jīng)元變化，成癮易感性降低[33]。

4.2 獎(jiǎng)勵(lì)驅(qū)動娛樂性使用

毒品能夠增強(qiáng)（直接或間接，甚至跨突觸）NAc 多巴胺能獎(jiǎng)賞突觸功能，其欣快效應(yīng)與DA濃度相關(guān)。DA 增加發(fā)生在成癮的初始階段，最初的毒品濫用行為是由獎(jiǎng)勵(lì)驅(qū)動的，主要與毒品誘導(dǎo)的獎(jiǎng)賞回路中腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）-伏隔核（NAc）鏈接的激活有關(guān)。獎(jiǎng)賞回路功能上較為復(fù)雜，不只是對主觀快感的強(qiáng)度進(jìn)行編碼，還編碼注意力、獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)期和激勵(lì)動機(jī)。多巴胺的貢獻(xiàn)似乎主要是導(dǎo)致“想要”獲得享樂的獎(jiǎng)勵(lì)，而不是“喜歡”或?qū)W習(xí)這些獎(jiǎng)勵(lì)[34]。

4.3 習(xí)慣形成

1996 年，Blum K 等[35]提出“獎(jiǎng)勵(lì)缺乏假說”，即成癮主要由大腦獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制的慢性基礎(chǔ)功能障礙所驅(qū)動，導(dǎo)致主觀快感感受降低甚至缺失，吸毒者尋求使用毒品來彌補(bǔ)這種慢性獎(jiǎng)賞缺乏?！蔼?jiǎng)勵(lì)缺乏假說”試圖將毒品成癮解釋成一種具有破壞性和自毀結(jié)局的快感自我補(bǔ)償行為。腦神經(jīng)成像技術(shù)證實(shí)成癮大腦的多巴胺能獎(jiǎng)賞回路結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)異常，例如內(nèi)側(cè)前腦束多巴胺神經(jīng)元軸突萎縮，多巴胺D3 受體數(shù)量減少，NAc 多巴胺能軸突末端酪氨酸羥化酶的病理缺失，多巴胺釋放不足，以及突觸后神經(jīng)元的受體后轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制（腺苷酸環(huán)化酶、環(huán)AMP、蛋白激酶A）的病理改變等[36]。

長期使用毒品，大腦對欣快感受的耐受性逐漸增強(qiáng)，吸毒者可能在從日常生活中獲取獎(jiǎng)勵(lì)和快樂的能力上存在缺陷，焦慮開始主導(dǎo)獎(jiǎng)勵(lì)回路，吸毒者使用毒品的目的不再是感受快感，而只是為了回到“正?！睜顟B(tài)。Schultz W 等[37]通過記錄非人類靈長類動物的多巴胺能腦區(qū)域的電生理反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)DA 神經(jīng)元對新的或比預(yù)期更好的獎(jiǎng)勵(lì)做出反應(yīng)，但是在反復(fù)接觸和學(xué)習(xí)后，DA 神經(jīng)元不再對獎(jiǎng)勵(lì)本身做出反應(yīng)，而是對可以預(yù)測獎(jiǎng)勵(lì)的刺激做出反應(yīng)。最新的研究發(fā)現(xiàn)[38]，部分GABA 神經(jīng)元也參與了獎(jiǎng)勵(lì)和強(qiáng)化行為。與獎(jiǎng)賞有關(guān)的任何刺激或場景、線索都能引起多巴胺釋放，例如地點(diǎn)、物品、人物，甚至是身體的感覺等。被激活的多巴胺能神經(jīng)元鼓勵(lì)個(gè)體采取行動，或堅(jiān)持任何可能帶來獎(jiǎng)賞的行為。

長期使用毒品還會導(dǎo)致大腦獎(jiǎng)賞回路DA 傳輸功能障礙，產(chǎn)生條件學(xué)習(xí)效應(yīng)，稱為適應(yīng)不良成癮行為[39]。隨著時(shí)間的推移，中等多棘神經(jīng)元中的D2Rs 表達(dá)減少，DA 緊張性活動狀態(tài)降低，導(dǎo)致對自然獎(jiǎng)勵(lì)的敏感性降低，繼續(xù)攝入毒品也難以發(fā)生動作電位爆發(fā)放電。此時(shí)，出現(xiàn)與毒品相關(guān)的提示后攝入毒品，則獲得聯(lián)想學(xué)習(xí)，該過程稱為正向獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)測誤差；然而，若未能攝入毒品，DA 釋放減少，則導(dǎo)致負(fù)獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)測誤差[40]。

隨著時(shí)間的推移，濫用藥物尋求和吸毒行為成為由單純獎(jiǎng)勵(lì)驅(qū)動轉(zhuǎn)變?yōu)榱?xí)慣驅(qū)動，主要涉及NAc 反向投射到VTA，以及NAc 向黑質(zhì)和背外側(cè)新紋狀體投射的神經(jīng)回路[41]。NAc 中的DA 對使用毒品和成癮發(fā)展是必不可少的，吸毒行為由NAc 多巴胺水平調(diào)節(jié)，并將多巴胺保持在病理升高范圍內(nèi)，以維持所需的快感水平。NAc 中的多巴胺連接組成突觸中轉(zhuǎn)站，位于攜帶著刺激的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和質(zhì)量信號的感官通路的分支連接處，這些感官信號被翻譯成“獎(jiǎng)賞”，即所體驗(yàn)到的快樂、愉悅或超級快感[42]。大量的電生理學(xué)、神經(jīng)化學(xué)和行為神經(jīng)科學(xué)研究已經(jīng)明確表明，NAc 獎(jiǎng)賞神經(jīng)元不僅僅是對獎(jiǎng)賞的編碼接收，它們還可以表現(xiàn)為編碼獎(jiǎng)勵(lì)期望、獎(jiǎng)勵(lì)延遲、獎(jiǎng)勵(lì)延遲折現(xiàn)和獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)測誤差，調(diào)節(jié)藥物尋求行為的動機(jī)，以及促進(jìn)突觸神經(jīng)結(jié)構(gòu)可塑性[43]。條件反應(yīng)和習(xí)慣行為形成時(shí)，DSt 區(qū)域活動最為活躍。阻斷DSt 中DA 受體可防止可卡因?qū)で蠛烷L期戒斷后的復(fù)發(fā)[44]。NAc 和DSt 都與條件反射和習(xí)慣形成有關(guān)，這是成癮行為的核心特征[45]。

4.4 戒斷、渴求和復(fù)吸

如前所述，成癮早期，毒品的確會增強(qiáng)大腦的獎(jiǎng)賞作用，然而突然戒斷毒品，大腦的獎(jiǎng)勵(lì)被抑制，會對個(gè)體造成嚴(yán)重影響。由毒品誘導(dǎo)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)可塑性適應(yīng)可能會改變多巴胺能系統(tǒng)內(nèi)的通信，并且可能是導(dǎo)致戒斷癥狀、渴求和復(fù)吸的高風(fēng)險(xiǎn)因素?！敖Y(jié)構(gòu)可塑性”是指大腦回路中突觸連接的重組[46]。比如神經(jīng)元樹突棘結(jié)構(gòu)的形態(tài)可以迅速變化以調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間的突觸接觸[47]。毒品戒斷期間，DA 神經(jīng)元和紋狀體神經(jīng)元連接中樹突棘的改變，這些改變可能參與戒斷癥狀和表征，造成負(fù)面影響狀態(tài)。

關(guān)于毒品成癮真正需要解決的臨床問題是持續(xù)的渴求和復(fù)吸。毒品渴求/復(fù)吸的三個(gè)經(jīng)典觸發(fā)因素：①再次接觸毒品；②壓力；③再次接觸與吸毒行為有關(guān)的環(huán)境線索。復(fù)吸主要涉及伏隔核和神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺。壓力應(yīng)激引發(fā)的復(fù)吸涉及杏仁核中央核、終紋床核，以及神經(jīng)遞質(zhì)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和去甲腎上腺素。線索觸發(fā)的復(fù)吸涉及杏仁核基底外側(cè)核、Hipp 和神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸[48]。

5 DA 和毒品成癮的藥物治療

鑒于DA 在毒品成癮中的關(guān)鍵作用，針對DA代謝機(jī)制以及獎(jiǎng)賞回路的成癮藥物治療研究也較多。長期效果還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

5.1 多巴胺能拮抗劑

通過藥理學(xué)阻斷毒品的對獎(jiǎng)賞回路和腦內(nèi)位點(diǎn)的增強(qiáng)作用，從而減少成癮相關(guān)行為。然而，越來越多的證據(jù)表明多巴胺能拮抗劑對治療毒品成癮無效，尤其是對鴉片類、尼古丁、酒精和大麻[49]。事實(shí)上，對動物和人體的研究表明[50]，在大多數(shù)情況下，阻斷DA受體反而會增加毒品濫用，吸毒者通過增加毒品劑量來抵消DA 阻斷的影響。選擇性阻斷D2R 受體的藥物還會加劇負(fù)性情緒狀態(tài)并增加負(fù)性強(qiáng)化，導(dǎo)致對治療藥物依從性降低，停止治療并最終復(fù)發(fā)[51]。其他改進(jìn)阻斷D2R 和對其他靶標(biāo)（如血清素5-HT2 受體）的藥物在治療成癮方面的有效性也非常有限，但選擇性D1R、D3R拮抗劑為毒品成癮的藥物治療提供了新的選擇。

5.2 多巴胺能激動劑

多巴胺能激動劑可用于治療興奮類毒品成癮，并且阿片類藥物和尼古丁成癮有效，例如阿片類激動劑美沙酮和丁丙諾啡的替代治療和尼古丁替代療法[52]。多巴胺受體的直接激動劑效果并不明顯，更多的是對作用于DAT 的間接DA 激動劑的研究。其中，莫達(dá)非尼、安非他酮、哌醋甲酯以及甲基苯丙胺的緩釋制劑，用于人體治療其他精神疾病，總體療效有限[53]。目前正在開發(fā)只與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，而不產(chǎn)生精神方面強(qiáng)化作用的新的DAT 阻斷劑[54]。其他間接提高多巴胺能活性的策略，例如通過單胺氧化酶（MAO）拮抗劑司來吉蘭減少新陳代謝或增加DA 前體，但效果有限。

5.3 大腦獎(jiǎng)賞回路調(diào)節(jié)

另外，作用于大腦獎(jiǎng)賞回路的藥物也很有前景。伏隔核GABA 能中型多棘神經(jīng)元的抑制構(gòu)成毒品誘導(dǎo)獎(jiǎng)勵(lì)的最終共同途徑，GABA-β 受體激動劑巴氯芬可以抑制酒精、可卡因、嗎啡和海洛因的濫用，目前正在對人類酒精成癮治療進(jìn)行研究[55]。同樣，還有針對可卡因成癮的間接GABA激動劑γ-乙烯基氨基丁酸以及針對大麻成癮的大麻素CB1 受體拮抗劑治療[56]。谷氨酸回路介導(dǎo)尋藥行為，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）能夠觸發(fā)壓力下復(fù)吸行為，作用于谷氨酸回路和抗CRF 藥物的開發(fā)也值得期待[57]。

5.4 神經(jīng)系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)

參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central Nervous System，CNS）免疫反應(yīng)的主要是小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞具有產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子、吞噬作用、降解和免疫細(xì)胞募集的能力，免疫反應(yīng)和多巴胺能作用之間存在相關(guān)關(guān)系。既往研究表明[58]，阻斷TOLL 樣受體（TLR4）可以減少嗎啡獲取行為。磷酸二酯酶抑制劑（AV411，Ibudilast）可降低TLR4 的表達(dá)，抑制促炎反應(yīng)激活，減少NAC 中DA 釋放，能夠降低苯丙胺類和鴉片類濫用和尋藥行為[59]。

6 總結(jié)

DA 是在成癮領(lǐng)域研究最多的神經(jīng)遞質(zhì)。在探究毒品成癮的過程中，對大腦DA 和獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的認(rèn)知可以幫助更好地揭示大腦功能，理解神經(jīng)傳導(dǎo)障礙和精神疾病，對成癮疾病的治療效果做出預(yù)測。值得注意的是，毒品成癮是一種涉及不同腦區(qū)和遞質(zhì)且具有階段性特征的復(fù)雜疾病，考慮到不同種類的毒品可能與不同的成癮行為相關(guān)，因此有效建立成癮動物模型以及開發(fā)新的治療藥物的工作將十分艱巨，需要耗費(fèi)大量的時(shí)間和精力才能產(chǎn)生有意義的臨床結(jié)果。