雷雅嵐， 徐近

胰腺癌早期診斷困難，病死率高，是一種難治的消化系統(tǒng)腫瘤。近30年來(lái)，我國(guó)胰腺癌的疾病負(fù)擔(dān)有較大增長(zhǎng)[1]。2015年統(tǒng)計(jì)，胰腺癌在國(guó)內(nèi)所有惡性腫瘤死亡中排名第6位[2]。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌的5年生存率一直都是所有惡性腫瘤中最低的，但在近5年統(tǒng)計(jì)中似乎有緩慢上升的趨勢(shì)，2017年到2021年分別為8%、8%、9%、9%、10%[3-7]，一方面這和診療水平的提高有關(guān)，另一方面可能也要?dú)w功于多學(xué)科協(xié)作理念的深入人心。

1 胰腺癌多學(xué)科協(xié)作理念的形成和現(xiàn)狀

疾病最早的診療模式是分科模式，患者到醫(yī)院看病首先是選擇科室，然后是選擇這個(gè)科室的醫(yī)生，但首診的醫(yī)生往往容易先從自己科室的專業(yè)去考慮，不同的首診科室就有可能給患者不同的診療建議；隨著專業(yè)的越來(lái)越細(xì)分化，單個(gè)科室、單個(gè)醫(yī)生已經(jīng)不能覆蓋患者的全程診療，特別是針對(duì)一些疑難患者，不同的科室間會(huì)相互會(huì)診，不同的醫(yī)生會(huì)從各自的專業(yè)角度對(duì)患者的診療提出自己的觀點(diǎn)，慢慢就形成多個(gè)科室間的不定期討論；再隨著對(duì)疾病更深入地認(rèn)識(shí)，以及規(guī)范化指南的出現(xiàn)，疾病的診療既需要循證醫(yī)學(xué)，又要個(gè)體化，就逐漸形成了多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multiple disciplinary team, MDT)制度化的定期討論模式，這種多學(xué)科協(xié)作理念能最大程度地降低分科模式可能造成的偏倚，更有利于給患者最優(yōu)化的診療方案。目前，MDT已成為惡性腫瘤診療的主要模式，本中心也是國(guó)內(nèi)最早開展惡性腫瘤MDT診療模式的單位之一。

目前，國(guó)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院的胰腺癌MDT僅僅只能針對(duì)部分疑難患者，還無(wú)法做到對(duì)所有患者的MDT全覆蓋。本中心在國(guó)內(nèi)較早地嘗試惡性腫瘤MDT門診，胰腺癌MDT門診的團(tuán)隊(duì)由胰腺外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、中醫(yī)科、營(yíng)養(yǎng)科、放射影像科、核醫(yī)學(xué)科、病理科、內(nèi)鏡科、介入科、麻醉科等多個(gè)科室的醫(yī)生共同組成，同時(shí)配有MDT秘書；患者如果到MDT門診，從首診開始就不屬于某一個(gè)單獨(dú)的科室，而是屬于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，每個(gè)科室的醫(yī)生從各自的專業(yè)角度對(duì)患者的診療提出自己的觀點(diǎn)，經(jīng)過(guò)討論形成共識(shí)建議給患者，并由秘書負(fù)責(zé)跟蹤隨訪。筆者認(rèn)為，無(wú)論是針對(duì)疑難病例的MDT討論，還是實(shí)體化的MDT門診，核心就是要讓所有科室的所有醫(yī)生都形成多學(xué)科協(xié)作理念，能夠在接觸患者的過(guò)程中真正做到按多學(xué)科的模式診療，從而給患者最合適的方案。

2 多學(xué)科協(xié)作理念下胰腺癌的診斷

患者到門診，臨床上如果要診斷胰腺癌，除基本的病史、體征和血檢外，最重要的依據(jù)就是影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)胰腺占位同時(shí)伴有血清糖類抗原CA19-9的升高。

在影像學(xué)檢查中，B超容易被胰腺前方胃腸道內(nèi)的氣體干擾，對(duì)胰腺占位顯示不甚清晰，且受操作者的主觀影響較大；≤1 mm的薄層增強(qiáng)CT由于無(wú)創(chuàng)、腫瘤顯示清晰、費(fèi)用低廉，是目前胰腺癌首選的影像學(xué)檢查方法，直接征象多表現(xiàn)為胰腺低密度腫塊，間接征象包括胰管擴(kuò)張或中斷、遠(yuǎn)端胰腺萎縮、胰腺輪廓異常等；增強(qiáng)MRI可作為CT檢查的重要補(bǔ)充，特別是對(duì)那些因腎功能損傷、碘造影劑過(guò)敏無(wú)法行增強(qiáng)CT以及增強(qiáng)CT顯示為等密度腫塊的患者，另外增強(qiáng)MRI對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移病灶和胰膽管的擴(kuò)張及受累情況顯示更加清晰。

CA19-9是目前臨床上診斷胰腺癌最常用的標(biāo)志物，臨界值為37.0 U/ml，可在胰腺癌診斷前2年就開始升高，胰腺癌診斷前半年內(nèi)CA19-9升高的敏感性達(dá)到60%，所以它也可以作為胰腺癌的預(yù)警標(biāo)志物[8]。在CA19-9的生物合成過(guò)程中有兩個(gè)重要的基因，Lewis(FUT3)和Secretor(FUT2)，本中心研究數(shù)據(jù)顯示，CA19-9診斷早期胰腺癌的敏感性為76.1%，診斷所有分期胰腺癌的敏感性為80.1%，但如果根據(jù)Lewis和Secretor的狀態(tài)分組，Lewis(+)Secretor(-)組取臨界值49.4 U/ml，CA19-9診斷胰腺癌的敏感性可達(dá)到89.6%，Lewis(+)Secretor(+)組取臨界值22.0 U/ml，CA19-9診斷胰腺癌的敏感性可達(dá)到87.5%，而Lewis(-)組，約占到胰腺癌患者的10%，不管Secretor的狀態(tài)如何，CA19-9不分泌或極少分泌[9]。CA19-9不僅在胰腺癌中會(huì)升高，在其他惡性腫瘤如結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及黃疸患者中也會(huì)升高[10]，為提高CA19-9診斷胰腺癌的敏感性和特異性，須結(jié)合其他的標(biāo)志物，如癌胚抗原(CEA)診斷胰腺癌的敏感性為43%，特異性為82%[11]，CA125診斷胰腺癌的敏感性為59%，特異性為78%[12]，另外還有CA242、CA50、CA724等。除上述腫瘤標(biāo)志物外，液態(tài)活檢技術(shù)在胰腺癌的診療過(guò)程中越來(lái)越顯示出良好的應(yīng)用前景，如在CA19-9基礎(chǔ)上再聯(lián)合miRNAs、mRNAs和cfDNA，就可以將診斷的精確性從89%提高至92%[13]。

如果常規(guī)的增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI結(jié)合腫瘤標(biāo)志物檢查不能診斷胰腺癌，就需要更多的科室參與協(xié)作。如核醫(yī)學(xué)科的PET-CT和PET-MRI，PET屬于功能影像學(xué)檢查，通過(guò)病灶對(duì)顯像劑的攝取來(lái)反映腫瘤的代謝負(fù)荷，SUVmax值可以判斷胰腺占位的良惡性。PET由于是全身檢查，在發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面有一定的優(yōu)勢(shì)，但PET也存在假陽(yáng)性和假陰性，且局部解剖學(xué)的顯示清晰度不如增強(qiáng)CT，加上費(fèi)用昂貴，僅推薦作為常規(guī)影像學(xué)檢查的補(bǔ)充。內(nèi)鏡科的超聲內(nèi)鏡(EUS)檢查對(duì)早期胰腺癌診斷的敏感性明顯高于B超、CT和MRI，且能夠同時(shí)進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢(FNA)，對(duì)影像學(xué)未檢出的胰腺癌有一定的優(yōu)勢(shì)，也是準(zhǔn)備接受新輔助治療或者晚期胰腺癌患者獲取胰腺原位病灶病理的首選方法。但EUS畢竟是有創(chuàng)檢查，且其準(zhǔn)確性受操作者的主觀影響較大，對(duì)于臨床診斷明確或者沒(méi)有病理需求的胰腺癌患者不推薦。

3 多學(xué)科協(xié)作理念下胰腺癌治療的基礎(chǔ)——影像學(xué)檢查

目前對(duì)于胰腺癌，NCCN指南首先根據(jù)腫瘤和動(dòng)脈、靜脈之間的關(guān)系將沒(méi)有轉(zhuǎn)移的胰腺癌分為可切除、交界可切除和局部進(jìn)展不可切除三類；根據(jù)腫瘤大小及與腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈的關(guān)系、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移的數(shù)目、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分為0、ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期。

盡管所有的指南已經(jīng)對(duì)胰腺癌的解剖學(xué)可切除性和分期有明確的界定，但在實(shí)際臨床工作中很難做到百分之百的量化，所以在胰腺癌治療的多學(xué)科協(xié)作理念中，首當(dāng)其沖的就是要求放射影像科的醫(yī)生能提供準(zhǔn)確、規(guī)范的影像學(xué)信息，這無(wú)論是對(duì)治療前評(píng)估，還是對(duì)治療后監(jiān)測(cè)及隨訪均具有重要價(jià)值。本中心已經(jīng)將胰腺癌的增強(qiáng)CT報(bào)告按照指南的要求逐條格式化，力爭(zhēng)為MDT討論提供精準(zhǔn)的基礎(chǔ)。

4 可切除胰腺癌的治療

臨床上如果影像學(xué)判斷為可切除胰腺癌，一般不要求獲得病理學(xué)確診，可以直接行根治性手術(shù)，根據(jù)是否參加臨床研究、有無(wú)外科技術(shù)能力選擇開放手術(shù)、腹腔鏡或機(jī)器人輔助手術(shù)。但無(wú)論是哪種手術(shù)方式，都要求做到以下幾點(diǎn)：①無(wú)瘤原則和Notouch操作，胰腺由于解剖位置深，緊鄰大血管，開放手術(shù)無(wú)瘤操作相對(duì)于胃腸手術(shù)有一定困難。Gall等[14]比較兩種開放胰十二指腸切除手術(shù)(傳統(tǒng)手術(shù)和Notouch手術(shù))對(duì)門靜脈血CTCs的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)手術(shù)組在腫瘤切除后有83%的患者門靜脈血中循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)增多，而Notouch手術(shù)組沒(méi)有患者發(fā)現(xiàn)CTCs增多[14]。對(duì)于腹腔鏡或機(jī)器人輔助手術(shù)，由于操作空間密閉，CO2氣腹循環(huán)，更要求做到無(wú)瘤操作以防止腫瘤播散。②標(biāo)準(zhǔn)的切除范圍。盡管目前認(rèn)為擴(kuò)大的胰腺癌根治術(shù)并不能改善生存，但標(biāo)準(zhǔn)的根治切除范圍還是需要的。Inoue等[15]根據(jù)胰腺系膜的理念，提出胰十二指腸切除術(shù)分為3個(gè)層次，胰腺癌的切除為最高的3級(jí)，需要完整切除鉤突，腸系膜上動(dòng)脈右側(cè)180°骨骼化。③足夠的淋巴結(jié)檢出數(shù)目。筆者通過(guò)分析自己?jiǎn)挝缓蚐EER數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，隨著淋巴結(jié)檢出數(shù)的增加，陽(yáng)性淋巴結(jié)患者的比率上升，目前指南推薦的要求至少檢出15枚淋巴結(jié)仍有10%的概率會(huì)漏掉陽(yáng)性淋巴結(jié)[16]。淋巴結(jié)檢出數(shù)目除和外科醫(yī)生的清掃有關(guān)，還需要病理科醫(yī)生的協(xié)助檢測(cè)，本中心外科醫(yī)生會(huì)在標(biāo)本中懷疑有淋巴結(jié)的位置標(biāo)注或者直接將淋巴結(jié)分組，再送檢病理科。

可切除胰腺癌根治性手術(shù)后，如果沒(méi)有禁忌證，均推薦行術(shù)后輔助治療。Shaib等[17]分析2004年至2013年NCDB數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，如果腫瘤<1 cm，即T1a和T1b期患者，輔助治療似乎不能帶來(lái)生存獲益。輔助治療盡可能在術(shù)后8周內(nèi)開始，如果患者體能狀態(tài)不佳，也可以延期到12周內(nèi)開始。Valle等[18]通過(guò)分析ESPAC-3臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6個(gè)周期的完整輔助化療似乎比早期化療更有利于患者的生存。術(shù)后輔助治療的方案主要由腫瘤內(nèi)科和放療科根據(jù)術(shù)后的病理決定，一般首選化療，除非有局部復(fù)發(fā)的高危因素，如切緣陽(yáng)性和(或)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，否則不推薦輔助放療。胰腺癌術(shù)后容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，即使手術(shù)和輔助治療很成功，也應(yīng)密切隨訪。

對(duì)于可能有高危復(fù)發(fā)因素的可切除胰腺癌患者，如NCCN指南提出的CA19-9顯著升高、腫瘤較大、淋巴結(jié)腫大、體重顯著下降、伴有明顯疼痛等，也可以考慮先做新輔助治療，但目前臨床上針對(duì)這些高危因素尚缺乏統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)。本中心研究提出CA19-9升高的量化指標(biāo)，比如CA19-9≥1 000 U/ml，同時(shí)伴有CEA和CA125升高的患者，即使行根治性手術(shù)，術(shù)后半年的復(fù)發(fā)率仍>90%，這部分患者強(qiáng)烈建議先做新輔助治療[19]。

5 轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療

轉(zhuǎn)移性胰腺癌屬于Ⅳ期不可切除，有效地系統(tǒng)化療有助于改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者首先應(yīng)進(jìn)行體能狀態(tài)評(píng)估：體能狀態(tài)良好者建議聯(lián)合化療，可選擇FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX、吉西他濱聯(lián)合白蛋白納米粒紫杉醇、吉西他濱聯(lián)合5-FU等方案，對(duì)存在BRCA1/2或PALB2突變的患者，建議采用含鉑類的化療方案；體能狀態(tài)較差者建議吉西他濱或5-FU類單藥化療；體能狀態(tài)再差者建議僅行姑息性治療。

對(duì)于準(zhǔn)備化療的患者，首先需要通過(guò)超聲內(nèi)鏡細(xì)針穿刺(EUS-FNA)、B超或CT引導(dǎo)下的粗針穿刺獲得細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)的病理診斷。2019年的POLO研究，針對(duì)胚系BRCA1/2基因突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，將奧拉帕尼用于一線鉑類化療無(wú)進(jìn)展后的維持治療，PFS從3.8個(gè)月延長(zhǎng)至7.4個(gè)月[20]。隨著胰腺癌逐步向精準(zhǔn)治療邁進(jìn)，建議對(duì)所有轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者進(jìn)行基因檢測(cè)，有助于指導(dǎo)最佳藥物治療方案并參與新藥的臨床研究，如高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的患者可選擇PD-1單抗免疫治療，NTRK基因融合的患者可選擇拉羅替尼或恩曲替尼，另外還可對(duì)在其他腫瘤中已經(jīng)證實(shí)的可干預(yù)基因突變進(jìn)行檢測(cè)。美國(guó)MD安德森癌癥中心開展了一項(xiàng)名為“了解您的腫瘤(KYT)”臨床研究，就是想看看基因檢測(cè)對(duì)胰腺癌的治療到底有沒(méi)有幫助。結(jié)果顯示：在具有可供治療突變的患者中，與未接受匹配治療的患者相比，接受匹配治療患者的生存期明顯更長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降52%；與沒(méi)有活性突變的患者相比，接受匹配治療患者的生存期也明顯更長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降66%[21]。

轉(zhuǎn)移性胰腺癌一般不考慮手術(shù)切除，但對(duì)于一些寡轉(zhuǎn)移的患者，經(jīng)系統(tǒng)化療后腫瘤標(biāo)志物顯著降低、原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定或縮小且能R0切除、體能狀態(tài)良好的患者也可以考慮參加臨床研究進(jìn)行手術(shù)切除。本中心也在國(guó)內(nèi)牽頭開展“胰腺癌肝寡轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)化性化療后手術(shù)切除的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究”[22]。

6 局部進(jìn)展期胰腺癌的治療

局部進(jìn)展期胰腺癌由于不可切除，一般參考轉(zhuǎn)移性胰腺癌選擇一線治療方案。今年ASCO年會(huì)公布了日本臨床腫瘤學(xué)組開展的mFOLFIRINOX對(duì)比吉西他濱聯(lián)合白蛋白納米粒紫杉醇方案治療局部進(jìn)展期胰腺癌的Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(JCOG1407)，吉西他濱聯(lián)合白蛋白納米粒紫杉醇方案的1年OS率優(yōu)于mFOLFIRINOX方案，mFOLFIRINOX方案的2年OS率更佳，中位OS在兩組之間無(wú)顯著性差異；吉西他濱聯(lián)合白蛋白納米粒紫杉醇方案的ORR和CA19-9反應(yīng)率優(yōu)于mFOLFIRINOX方案，兩種方案各有優(yōu)勢(shì)。

NCCN指南提出對(duì)于局部進(jìn)展期胰腺癌患者轉(zhuǎn)化治療后，如果CA19-9有>50%的降低且臨床能獲益提示對(duì)治療有反應(yīng)，就可以考慮手術(shù)探查。Vidri等[23]回顧性分析在局部進(jìn)展期胰腺癌轉(zhuǎn)化化療基礎(chǔ)上加放療的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療能降期、提高R0切除率，但未能改善生存。

7 交界可切除胰腺癌的治療

交界可切除胰腺癌直接進(jìn)行手術(shù)容易切緣陽(yáng)性，所以目前指南推薦所有的交界可切除胰腺癌先做新輔助治療。交界可切除和可切除胰腺癌的新輔助治療都沒(méi)有明確的最佳方案，一般體能狀態(tài)允許，也首選FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX或者吉西他濱聯(lián)合白蛋白納米粒紫杉醇方案，放療不單獨(dú)作為新輔助治療的手段，其在聯(lián)合新輔助化療中的作用目前還沒(méi)有定論。PREOPANC臨床研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化放療可以提高交界可切除胰腺癌的R0切除率和OS，但不能提高可切除胰腺癌的OS[24]。Nagakawa等[25]分析2011年至2013年日本胰腺外科學(xué)會(huì)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在新輔助化療基礎(chǔ)上加放療，能降低交界可切除胰腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率，但未能提高預(yù)后。

新輔助治療后的療效由MDT進(jìn)行評(píng)估，胰腺癌由于富含間質(zhì)，即使新輔助治療有效，腫瘤細(xì)胞減少或消除，但腫瘤整體大小變化不大，甚至可能誘導(dǎo)額外纖維的發(fā)展，導(dǎo)致血管周圍脂肪持續(xù)高度衰減，可能被錯(cuò)誤地解釋為持續(xù)血管浸潤(rùn)，導(dǎo)致常規(guī)影像學(xué)評(píng)估地位的下降[26]。NCCN指南提出對(duì)于交界可切除和可切除胰腺癌的新輔助治療后，如果CA19-9穩(wěn)定或者降低且影像學(xué)檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，就可以考慮手術(shù)探查。He等[27]將胰腺癌新輔助治療后的病理學(xué)反應(yīng)分為三類，完全反應(yīng)(pCR)，接近完全反應(yīng)(nCR)，部分反應(yīng)(LR)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)pCR患者的預(yù)后要明顯好于nCR和LR的患者，但nCR和LR患者的預(yù)后卻差別不大，似乎提示如果新輔助治療的療效不能達(dá)到pCR，延長(zhǎng)時(shí)間的新輔助治療并不能改善預(yù)后。因此，盡管目前對(duì)新輔助治療的周期并無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，但一般推薦2～4個(gè)周期，往往不超過(guò)6個(gè)周期。

8 胰腺癌的其他治療

胰腺癌難以早期發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展迅速，部分患者對(duì)治療抵抗或療效不佳，部分患者因膽道、消化道梗阻不能直接行積極的治療，部分患者甚至已徹底失去積極治療的機(jī)會(huì)，除基本的手術(shù)、化療、放療外，其他多個(gè)科室主導(dǎo)的多種治療在胰腺癌的綜合治療中也發(fā)揮著重要作用。

膽道梗阻可以由內(nèi)鏡科置入膽道支架，也可以由介入科行PTCD引流；消化道梗阻除胃空腸吻合術(shù)外，也可以置入消化道支架；疼痛除止痛藥外，可以由內(nèi)鏡科EUS引導(dǎo)下無(wú)水酒精注射，也可以由麻醉科置入鎮(zhèn)痛泵；體能狀態(tài)極差者可以由營(yíng)養(yǎng)科支持治療，也可以由中醫(yī)科調(diào)理治療等等，希望能提高患者的生活質(zhì)量，盡可能延長(zhǎng)患者的生存期。

9 結(jié)語(yǔ)

胰腺癌的全程診療涉及多個(gè)科室，但每個(gè)科室在不同分期胰腺癌患者中發(fā)揮的作用不一樣，在同一胰腺癌患者診治過(guò)程中的不同時(shí)期參與的角色也不一樣，MDT能整合各個(gè)科室的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)多學(xué)科的合作與碰撞，為患者提供最優(yōu)化的診療方案。隨著多學(xué)科協(xié)作理念的普及，更多的胰腺癌患者將會(huì)從中受益，從而使我國(guó)胰腺癌的診療水平得到進(jìn)一步的提升。