王光艷， 賈雪梅

宮頸小細胞癌(small cell carcinoma of the cervix，SCCC) 是一種罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine carcinoma，NEC)，包括小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、小細胞未分化癌、嗜銀細胞癌等。其發(fā)病率占宮頸惡性腫瘤3%，人群發(fā)病率低于0.06 /10萬[1]。不同于宮頸鱗狀上皮惡性腫瘤，SCCC侵襲性強，早期易合并脈管癌栓和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位包括骨、肺、肝、腦等，總體預(yù)后差[2]。由于本病缺乏統(tǒng)一規(guī)范的治療方案，各家單位報道的生存情況存在較大差異，5年生存率4%～51%[3-4]，尚需積累更多資料綜合分析，尋求更合理的治療方案。

術(shù)前納入新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NACT)具有消除微轉(zhuǎn)移灶，耐受性好，提高手術(shù)切除率等優(yōu)勢。但SCCC中運用術(shù)前NACT的價值，目前仍存在一定爭議。本文進行了Meta分析，研究NACT和生存預(yù)后的關(guān)系，探討新輔助化療應(yīng)用于宮頸小細胞治療的臨床價值。

1 資料和方法

1.1 文獻納入和排除標(biāo)準 因?qū)m頸小細胞癌研究數(shù)量少、納入患者數(shù)量均較少，因此在納入標(biāo)準上適當(dāng)放寬，以求囊括更多研究，如存在異質(zhì)性，則進行亞組分析。研究納入標(biāo)準為：①對照臨床研究和隊列研究，英文或中文撰寫；②研究對象為經(jīng)病理確診的SCCC患者，無年齡或種族限制；③研究比較了新輔助化療+手術(shù)治療與手術(shù)治療，術(shù)后聯(lián)合輔助治療也納入分析(即研究組和對照組的差別僅在于是否增加新輔助化療)；④研究提供了如下生存結(jié)果：總生存(overall survival, OS)，無進展生存(progress-free survival, PFS)、風(fēng)險比(hazard ratio, HR)及其95%的置信區(qū)間 (confidence interval, CI)。如果文獻沒有提供HR，但提供了生存率或Kaplan-Meier生存曲線或原始數(shù)據(jù)，則可用于計算或估計HR、95%CI[6]。排除標(biāo)準：①病例報告、述評及綜述；②非SCCC或混雜其他病理組織學(xué)類型宮頸癌；③單臂研究；④未提供充分信息的文獻或無法獲得全文；⑤無法獲取生存結(jié)果數(shù)據(jù)。

1.2 文獻檢索 在Pubmed、Web of Science、EMBASE、Cochrane、萬方數(shù)據(jù)庫、CNKI數(shù)據(jù)庫中進行檢索，檢索時間：2000年1月1日 至2019年6月1日。手動檢索了相關(guān)綜述的參考文獻，并將相似文獻也納入進行篩選。使用的檢索詞包括 “Small cell carcinoma of the cervix”、“Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix” 、“Neuroendocrine carcinomas of the uterine cervix”、“Neoadjuvant chemotherapy”、“Neoadjuvant treatment”、“Induction chemotherapy”、“宮頸小細胞癌”、“宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌”、“新輔助化療”、“誘導(dǎo)化療”等。

1.3 數(shù)據(jù)提取 提取研究中出版年份、第一作者姓名、作者單位、種族、研究組和對照組人數(shù)、中位年齡、中位生存時間、中位隨訪時間、研究組和對照組的治療方案和臨床結(jié)果，并進行復(fù)核。

1.4 文獻篩選和質(zhì)量評估 兩名研究者通過紐卡斯?fàn)栦滋A量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)來評估所有隊列研究[5]。NOS提供了基于3個方面的隊列研究的標(biāo)準質(zhì)量評估，即評估暴露和未暴露隊列的選擇、兩個隊列之間的可比性以及結(jié)果的評估。對于選擇和結(jié)果類別中的每個編號項目，研究最多可獲得1顆星。為便于比較，最多每項可給出2顆星。如果所有標(biāo)準都滿足，將得到9顆星。6星表示高質(zhì)量。通過小組討論解決了分歧。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用R語言軟件v5.6.2計算HR的自然對數(shù)ln(HR)及方差v[ln(HR)]，并利用“Meta”、“Metagen”等程序包進行Meta分析。異質(zhì)性分析采用Q檢驗和I2進行評估，但根據(jù)具體內(nèi)容的差異，采用不同模型。如果Q檢驗的P>0.10，I2<50%，則研究的異質(zhì)性被視為相對較小，采用固定效應(yīng)模型進行分析；如果Q檢驗的P<0.10，I2>50%，則研究的異質(zhì)性被視為相對較大，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。通過程序包中的“Forest”函數(shù)進行森林圖繪制，“Plot”函數(shù)進行漏斗圖繪制，以評價發(fā)表偏移，并對研究進行敏感性分析。最后將上述圖表匯總導(dǎo)出。

2 結(jié)果

2.1 納入研究情況 共納入8項回顧性研究[6-13]，納入患者的流程見圖1，質(zhì)量評價見表1。

表1 納入文獻的質(zhì)量評估

圖1 篩選研究流程圖

臨床基本特征見表2?？傆?70例SCCC患者納入最終分析，年齡28～87歲,7項中位隨訪時間為14～44個月(1項研究未記錄隨訪時間)，其中4項研究中位隨訪時間≥2年。新輔助化療方案包括基于鉑類和非鉑類方案，主要有EP，TP，VPB等方案[博來霉素(B)、順鉑(P)、依托泊苷(E)、5-氟尿嘧啶(F)、紫杉醇(T)或長春堿(V)]。納入研究的質(zhì)量評價見表2。

表2 實施新輔助化療的SCCC患者的一般臨床資料×

2.2 新輔助化療對宮頸小細胞癌預(yù)后的影響 森林圖結(jié)果如圖2。匯總的效應(yīng)值HR在“1”的左邊代表對于SCCC患者加用新輔助化療可以延長患者生存，而在“1”的右邊代表沒有使用新輔助化療的觀察組的生存更長，如果匯總HR的圖形覆蓋分界值，則代表新輔助化療組和實驗組直接的生存沒有統(tǒng)計學(xué)差異?？梢钥闯?，對于SCCC患者，新輔助化療(NACT)并未改善患者無進展生存(HR 1.61, 95% CI：0.68～3.78,P=0.26)和總生存(HR 1.84, 95% CI：1.24～2.74,P<0.05)。異質(zhì)性檢驗提示各研究之間異質(zhì)性小，結(jié)果具有較好的一致性(OS:P=0.75,I2= 0；PFS:P=0.61,I2=0)。

圖2 新輔助化療對宮頸小細胞癌總生存(2A)、無進展生存(2B)影響的森林圖

對Ⅰ～Ⅱ期進行亞組分析后結(jié)果與總體人群相一致，及早期SCCC患者進行新輔助化療，觀察到患者并沒有生存獲益(HR 1.84, 95% CI：1.21～2.81,P<0.05)(圖3)。

圖3 早期宮頸小細胞癌亞組生存分析森林圖

漏斗圖提示OS的發(fā)表較為平均，偏倚較小，但PFS的發(fā)表在效應(yīng)值的兩端分布不均勻，存在發(fā)表偏倚可能(圖4)。由于本研究異質(zhì)性很小(I2=0)，因此未進行敏感性分析。

圖4 發(fā)表研究總生存(4A)、無進展生存(4B)的偏倚漏斗圖

3 討論

宮頸小細胞癌由于發(fā)病率相對較低，發(fā)表的研究多為個案報道，缺乏高質(zhì)量證據(jù)，因此還未形成高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。SCCC在鏡下的形態(tài)酷似小細胞肺癌，治療上多借鑒小細胞肺癌的經(jīng)驗，或借鑒傳統(tǒng)宮頸癌，地區(qū)和醫(yī)院之間的治療存在較大差異，目前尚未形成統(tǒng)一公認的治療方案，臨床上多采用根治性手術(shù)聯(lián)合放化療等的綜合治療[14]。SCCC呈彌漫浸潤性生長，惡性程度高、易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，有研究表明，遠處轉(zhuǎn)移是SCCC的主要復(fù)發(fā)模式。因此作為全身治療的重要手段，化療在SCCC綜合治療模式中占有重要地位。

在宮頸鱗癌中，一項近期的薈萃分析顯示，對于局部晚期宮頸癌(FIGO分期為ⅠB2～ⅡB)患者，術(shù)前NACT是一種公認的有效治療方法，可以延長患者的OS。然而，NACT是否延長DFS和PFS尚不明確。目前，在根治性手術(shù)前是否使用NACT取決于外科醫(yī)生的經(jīng)驗和臨床判斷[16]。國內(nèi)一項研究對比了多西他賽(DTX) + 順鉑(DDP) 、紫杉醇(TAX) + DDP 新輔助化療方案對局部晚期宮頸癌的臨床治療價值[16]，在近期療效上兩者無統(tǒng)計學(xué)差異，但是DTX聯(lián)合DDP具有較低的毒性。

在小細胞肺癌中，新輔助化療的使用存在爭議。大部分研究認為新輔助化療在Ⅰ～Ⅱ期小細胞肺癌患者中存在獲益，對Ⅲ期患者存在爭議。Fujimori等[17]及Hara等[18]認為特別是對于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者先行新輔助化療更有利于病灶控制、手術(shù)切除以及后續(xù)的生存。Wada等[19]則認為而Ⅲ期患者即使進行新輔助化療也并不能提高可切除率、增加手術(shù)的獲益。同時有研究認為，對于臨床Ⅰ期的患者直接手術(shù)相比新輔助化療的生存率更高[20]。Granetzny等[21]對于Ⅰ～Ⅱ期的患者可行手術(shù)聯(lián)合放化療，而Ⅲ期可先行新輔助化療，若縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰(即化療后降期降級)的患者則進行手術(shù)。Veronesi的觀點與Granetzny則相互輔證[22]，該研究認為，化療的反應(yīng)率可以提示預(yù)后，新輔助化療后SCCC患者重新分期為0或者Ⅰ期的患者手術(shù)治療可以獲益，而對化療反應(yīng)差的患者則不推薦手術(shù)治療。這些研究雖未得到統(tǒng)一答案，但是對SCCC的研究有所提示。

SCCC主要采用鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，但目前最佳聯(lián)合模式尚存在一定爭議[23]。NACT在臨床上應(yīng)用較為廣泛，Gadducci等[24]推薦SCCC綜合治療，即對ⅠB2～ⅡA2期的SCCC患者，應(yīng)于根治性手術(shù)前行3周期NACT。然而越來越多的研究顯示，新輔助治療不能提高患者的遠期生存[6-13，25]。

本研究中，我們通過對最終符合條件的8項回顧性研究展開分析，發(fā)現(xiàn)SCCC患者，尤其是早期患者增加新輔助化療，基于鉑類的新輔助化療不能提高患者的長期生存率，弊大于利。本研究納入的8篇文獻中7篇為亞洲研究，因此結(jié)論可能存在一定的地域特異性。雖然研究之間異質(zhì)性較小，但SCCC屬于較為罕見的癌種，本文納入的8篇研究中無隨機對照實驗，且樣本量少，多數(shù)研究沒有進行配對分析，導(dǎo)致混雜因素較多，如分期治療方案、分子分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等，因此影響了納入研究的質(zhì)量。此外，部分研究采納了單因素分析中的效應(yīng)量HR，進一步影響了研究結(jié)果的準確性；并且新輔助化療介入的時機及化療方案均可能影響SCCC患者的生存。我們在納入的8篇文獻中觀察到新輔助化療帶來的近期臨床獲益及遠處轉(zhuǎn)移率會下降，未來還需要開展更多高質(zhì)量的研究深度比較，希望將新輔助化療短期療效轉(zhuǎn)化為生存獲益。SCCC患者接受新輔助化療后的緩解率可能也預(yù)示患者的預(yù)后，能指導(dǎo)后續(xù)的治療，甄別對放化療敏感的人群選擇性進行放化療。而與傳統(tǒng)宮頸鱗癌中使用新輔助化療的結(jié)果不同，可能原因有：①SCCC患者樣本量過小，結(jié)果產(chǎn)生不可避免的選擇偏倚；②SCCC呈彌漫浸潤性生長，加之病理類型不同，新輔助化療難以達到與鱗癌相似的周邊微小轉(zhuǎn)移灶的清除率和淋巴結(jié)控制率。

即便使用較為激進的綜合治療，SCCC 5年生存率僅約34%。尋找有效的治療方式至關(guān)重要。近年進展較快的領(lǐng)域是靶向免疫治療。FDA已批準抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)單克隆抗體貝伐珠單抗用于治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性或持續(xù)性宮頸癌患者[26]。HPV相關(guān)腫瘤中EGFR多數(shù)呈現(xiàn)過表達，應(yīng)用EGFR靶向治療是可以選擇的治療方向。一項小樣本Ⅱ期臨床試驗顯示，使用厄洛替尼聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療治療36 例局部晚期宮頸癌，患者耐受良好，完全緩解者34 例，3 年OS及DFS分別為 80.0%和 73.8%[27]。除此之外免疫治療也在宮頸癌的綜合治療中占有越來越重要的地位。目前2019 年NCCN指南推薦對于存在DNA錯配修復(fù)缺陷 /微衛(wèi)星高頻不穩(wěn)定性、或PD-L1 陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性晚期宮頸癌，帕博麗珠單抗可作為二線治療選擇[28]。已有1 例納武單抗治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性 SCCC的個案報道，顯示患者獲得了完全緩解[29]，為未來進一步的臨床實踐提供了線索和希望。由于HPV感染與SCCC密切相關(guān)，應(yīng)用HPV治療性疫苗也是未來SCCC的治療選擇之一。

本研究通過對符合條件的研究進行Meta分析，觀察到新輔助化療并沒有改善患者總生存。但新輔助化療聯(lián)合手術(shù)/輔助治療的模式存在短期的臨床獲益，仍有研究空間。我們將對包括輔助化療、放療及免疫靶向治療等在內(nèi)的各類綜合治療模式進一步分析，以期為SCCC的臨床治療提供更多依據(jù)及借鑒。