榮柳萍 綜述 宋文秀 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬(珠海)醫(yī)院兒科，廣東 珠海 519100

先天性類脂質(zhì)性腎上腺增生癥(CLAH)是一組先天性常染色體隱性遺傳病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前CLAH 的全球發(fā)病例數(shù)約為190 例，我國國內(nèi)確診病例有20 余例，它是由類固醇生成急性調(diào)控蛋白(StAR)基因和編碼膽固醇側(cè)鏈裂解酶(P450scc)的基因CYP11A1 突變引起，其中以StAR基因突變最為常見[1-3]。StAR基因、P450scc 基因主要通過影響細(xì)胞線粒體內(nèi)類固醇的合成從而引起CLAH 患者類固醇激素合成障礙，類固醇激素完全或部分缺乏。典型的CLAH 患兒在出生不久后即出現(xiàn)腎上腺功能不全表現(xiàn)，輕者出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等癥狀，同時(shí)可合并外生殖器發(fā)育障礙，重者可引起低血容量、低血壓等腎上腺素危象，危及患兒生命，因此CLAH 需盡早診斷并及時(shí)治療。但目前關(guān)于CLAH 的具體發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，現(xiàn)本文主要針對(duì)CLAH、StAR、P450scc 及其三者之間聯(lián)系的研究進(jìn)展予以綜述，以期為CLAH的相關(guān)研究進(jìn)展提供參考依據(jù)。

1 CLAH

1.1 CLAH與先天性腎上腺增生癥(CAH) CAH是一組常染色體隱性遺傳病，其大部分是由21-羥化酶缺乏(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)引起，有報(bào)道指出CAH 中21-OHD 的比例約占95%[4-5]，除21-OHD 之外StAR 基因突變以及3β羥基類固醇脫氫酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD)缺乏等均可引起CAH。CAH患者腎上腺皮質(zhì)類固醇激素(如糖皮質(zhì)激素、性激素等)合成障礙，導(dǎo)致類固醇激素分泌不足或無分泌，通常女性多于男性[6]，臨床表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能下降、電解質(zhì)代謝紊亂及性腺功能發(fā)育異常等，其中陰蒂增大是CAH最常見的表現(xiàn)[7]，除此之外，還可能出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、色素沉著、喂養(yǎng)困難等癥狀，若未能及時(shí)治療，病情進(jìn)一步發(fā)展，可能出現(xiàn)腎上腺危象。例如，在龔春竹等[8]的臨床研究中，28例CAH新生兒中15 例患兒均有陰蒂肥大，其中有4例患兒出現(xiàn)腎上腺危象，該研究還表示外生殖器的模糊體現(xiàn)是導(dǎo)致21-OHD 女性患兒就診的主要原因，認(rèn)為當(dāng)出現(xiàn)胃腸道功能紊亂、血電解質(zhì)紊亂(尤其表現(xiàn)為高鉀低鈉血癥)，如果合并外生殖器模糊，需要考慮此病，并進(jìn)一步完善相關(guān)檢測，預(yù)防漏診，同時(shí)由于患兒容易出現(xiàn)腎上腺危象，CAH 也需及早干預(yù)治療。CAH 在臨床上可分為經(jīng)典型及非經(jīng)典型，經(jīng)典型又包括失鹽型和單純男化型，而CLAH 屬于失鹽型的少見類型，也是CAH最為嚴(yán)重的類型，StAR基因突變及P450scc基因CYP11A1 突變均可引起CLAH。臨床中CLAH 也分為典型和非典型，典型的CLAH在患兒出生后不久即會(huì)出現(xiàn)失鹽及腎上腺素功能不全的癥狀，如脫水、低鈉血癥、高鉀血癥等，兩性患兒在出生時(shí)均表現(xiàn)為女性外生殖器；而非典型CLAH 在出生時(shí)多無相關(guān)癥狀，多在出生較長時(shí)間后開始出現(xiàn)腎上腺功能減退癥狀，表現(xiàn)為進(jìn)行性全身色素沉著，血漿皮質(zhì)醇降低，46XY 患者可出現(xiàn)男性發(fā)育正常外生殖器官[1，9]，如P450scc 相關(guān)CLAH 的腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀可至8 歲時(shí)出現(xiàn)[10]。LEKAREV 等[11]研究表示，StAR 的純合內(nèi)含子2(c.178+1G＞C)剪接位點(diǎn)突變時(shí)，患者核型為46XY，其臨床表現(xiàn)不典型，有輕度的生殖器官男性化，同時(shí)該患者能夠在不接受糖皮質(zhì)激素治療情況下接受麻醉手術(shù)，因此學(xué)者認(rèn)為CLAH具有明顯的表型變異性，其典型CLAH 與非典型的CLAH之間的差異可能就是其基因突變的表型變異性導(dǎo)致。

1.2 CLAH中類固醇激素合成障礙

1.2.1 激素合成障礙導(dǎo)致電解質(zhì)代謝紊亂 醛固酮主要由腎上腺球狀帶分泌，它在平衡水、電解質(zhì)方面有著重要的作用，類固醇激素急性合成期膽固醇從線粒體外膜進(jìn)入線粒體內(nèi)膜是醛固酮合成的限速步驟，該步驟主要受StAR的表達(dá)和磷酸化調(diào)節(jié)[12]。醛固酮可以增加腎臟遠(yuǎn)端小管對(duì)鈉的重吸收和攝取，同時(shí)受腎素-血管緊張素-醛固酮軸控制，當(dāng)StAR 基因或者P450scc 基因突變時(shí)，患者鹽皮質(zhì)激素合成受阻，腎遠(yuǎn)端小管對(duì)鈉的重吸收受阻，進(jìn)而導(dǎo)致低鈉血癥、高鉀血癥，這是CLAH中一種常見的電解質(zhì)紊亂。另外糖皮質(zhì)激素具有類醛固酮作用，CLAH糖皮質(zhì)激素合成減少，可以引起游離水潴留、稀釋性低鈉血癥，但合并醛固酮缺乏時(shí)，鹽皮質(zhì)激素明顯降低，即醛固酮水平明顯降低，導(dǎo)致機(jī)體處于“失鹽型”，進(jìn)一步導(dǎo)致血容量降低、低血壓、低鈉血癥、高鉀血癥及代謝性酸中毒等表現(xiàn)，若不及時(shí)處理，可引起“失鹽危象”，甚至造成生命危險(xiǎn)[13]。同時(shí)，CLAH 導(dǎo)致皮質(zhì)醇缺乏刺激下丘腦抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)水平升高也可導(dǎo)致游離水潴留，皮質(zhì)醇缺乏導(dǎo)致下丘腦皮質(zhì)醇釋放激素(cortisol releasing hormone，CRH)的產(chǎn)生增加，下丘腦也是ADH促泌劑，皮質(zhì)醇對(duì)CRH和促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，因此，皮質(zhì)醇也會(huì)直接抑制ADH的分泌，而CLAH 患者缺乏以上作用，由于血漿皮質(zhì)醇水平降低會(huì)導(dǎo)致ADH水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥[14]。

1.2.2 性激素合成障礙導(dǎo)致外生殖器發(fā)育障礙 性激素穩(wěn)態(tài)對(duì)正常的生殖系統(tǒng)發(fā)育具有重要作用，CLAH生殖系統(tǒng)46XX女性與46XY男性CLAH生殖系統(tǒng)發(fā)育有所不同，其原因在于正常卵巢組織不同于睪丸及腎上腺，女性青春發(fā)育期前不表達(dá)類固醇生成相關(guān)酶，可以不產(chǎn)生類固醇，在青春發(fā)育后，顆粒層細(xì)胞才開始表達(dá)StAR，但當(dāng)StAR急性反應(yīng)能力喪失，受到首次打擊。第二次打擊是顆粒層細(xì)胞受促性腺激素刺激，膽固醇聚集增多，導(dǎo)致卵巢受累。卵巢的“二次打擊”使卵巢的功能進(jìn)行性衰竭，受影響的卵巢多表現(xiàn)出顯著的脂質(zhì)沉積和線粒體超微結(jié)構(gòu)的變化，同時(shí)，卵巢周期中晚期不能合成大量孕酮，可出現(xiàn)卵巢早衰、無自發(fā)性排卵導(dǎo)致無法懷孕等現(xiàn)象[15-16]。而對(duì)于典型CLAH男性患兒，因腎上腺來源睪酮及雌二醇均減少，CLAH 男性外生殖器表現(xiàn)為女性表型，且StAR活性的喪失導(dǎo)致Leydig細(xì)胞中的脂質(zhì)積累，脂質(zhì)積累導(dǎo)致細(xì)胞破壞和睪酮生物合成的缺乏，導(dǎo)致外生殖器發(fā)育障礙[15]。ISHII等[17]發(fā)現(xiàn)在敲除StAR小鼠的腎上腺皮質(zhì)中巨噬細(xì)胞浸潤增加，并通過CLAH 患者的病理切片發(fā)現(xiàn)成人CLAH 患者的卵巢的特征巨噬細(xì)胞也浸潤明顯，細(xì)胞質(zhì)清亮積聚，認(rèn)為炎癥或免疫反應(yīng)在類固醇生成組織的病理狀況中有關(guān)鍵作用。但是具體的作用及機(jī)制有待于研究人員進(jìn)一步去探索。

1.2.3 糖皮質(zhì)激素合成障礙 糖皮質(zhì)激素主要是從腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌，受丘腦-垂體-腎上腺軸控制，主要是與轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族的糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合發(fā)揮作用，對(duì)人體穩(wěn)態(tài)的維持具有重要的作用，同時(shí)具有晝夜節(jié)律性，在人體中早晨和夜間活動(dòng)較高，可達(dá)到峰值[18]。對(duì)于葡萄糖的代謝而言，糖皮質(zhì)激素可作用于體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞，對(duì)維持葡萄糖的穩(wěn)態(tài)具有重要作用；在肝臟細(xì)胞中，糖皮質(zhì)激素促進(jìn)肝臟中的糖異生，在骨骼肌和白色脂肪組織中，它們通過拮抗胰島素反應(yīng)來減少葡萄糖的攝取和利用。糖皮質(zhì)激素通過上調(diào)參與糖異生的酶的轉(zhuǎn)錄并間接通過增加必要前體的可用性來促進(jìn)肝臟糖異生，通過對(duì)蛋白質(zhì)的分解代謝作用提供了可用氨基酸的來源，其對(duì)白色脂肪組織的脂解作用為糖異生提供了甘油，游離脂肪酸可作為驅(qū)動(dòng)糖異生的能量來源。遂當(dāng)缺乏皮質(zhì)醇介導(dǎo)的糖異生可導(dǎo)致患者發(fā)生低血糖，同時(shí)糖皮質(zhì)激素缺乏對(duì)于免疫、炎癥反應(yīng)、血壓調(diào)節(jié)、皮膚色素沉著等也具有重要的作用[19]。StAR 基因突變及P450scc 基因CYP11A1 突變時(shí)，CLAH 由于糖皮質(zhì)激素的合成障礙，糖皮質(zhì)激素大量減少，早期糖皮質(zhì)激素缺乏可出現(xiàn)疲勞、惡心、嘔吐、色素沉著、血壓降低及血糖降低等，若病情進(jìn)一步發(fā)展，可能出現(xiàn)低血容量、低血壓等腎上腺素危象表現(xiàn)，危及患者生命[20]。

2 StAR

2.1 StAR 的結(jié)構(gòu)、功能 StAR 基因位于8 號(hào)染色體q11.23，是由7 個(gè)外顯子組成，可以編碼285 個(gè)氨基酸，其主要是將膽固醇傳遞到線粒體上，進(jìn)而合成類固醇激素[21]。StAR蛋白內(nèi)有兩個(gè)主要結(jié)構(gòu)域：一個(gè)是蛋白質(zhì)的N 端序列，它包含線粒體引導(dǎo)肽，可維持StAR與線粒體外膜接觸時(shí)的尋靶能力；另外一個(gè)是C端的生物活性部位，是膽固醇可以結(jié)合的一段由氨基酸殘基組成的脂質(zhì)結(jié)合域(START)[22]，起到促進(jìn)膽固醇在兩個(gè)線粒體膜之間的易位的作用。目前關(guān)于StAR作用機(jī)制的模型，有模型-膜間穿梭假說和膽固醇解吸假說[23]，但是具體的轉(zhuǎn)移機(jī)制不詳，這兩種機(jī)制的研究需要進(jìn)一步去探索。STOCCO[24]表示膽固醇是合成所有類固醇激素的底物，受調(diào)控的類固醇生物合成受放線菌酮敏感因子控制，其功能是將膽固醇從線粒體膜外轉(zhuǎn)移到線粒體內(nèi)膜，而該調(diào)節(jié)因子的候選物是StAR。MILLER[25]認(rèn)為StAR基因并不是單獨(dú)工作，它可能需要和其他結(jié)合蛋白一起運(yùn)輸膽固醇進(jìn)入線粒體內(nèi)，并表示外周苯二氮卓受體(PBR)與StAR可以相互作用，PBR 是一個(gè)18 kDa 的小型線粒體外膜(OMM)，有五個(gè)跨膜區(qū)的蛋白質(zhì)，在大鼠睪丸間質(zhì)R2C細(xì)胞中PBR的破壞減少了類固醇生成，而PBR敲除小鼠是胚胎致死的，認(rèn)為StAR 和PBR 可能會(huì)相互影響。另外，HAUET 等[26]也表示StAR 和PBR 與類固醇生成的這一速率決定步驟有關(guān)，他在MA-10 小鼠Leydig 腫瘤細(xì)胞中用PBR 的可轉(zhuǎn)導(dǎo)肽拮抗劑處理細(xì)胞，導(dǎo)致成熟線粒體30-kDa StAR 蛋白的積累受到抑制，因此他認(rèn)為PBR 的存在是StAR 導(dǎo)入線粒體所必需的，同時(shí)兩者以協(xié)調(diào)的方式將膽固醇轉(zhuǎn)移到線粒體中。TUGAEVA 等[27]則提出14-3-3 家族蛋白作為STAR 伴侶類固醇生成的調(diào)節(jié)劑，認(rèn)為它通過磷酸化的蛋白伴侶發(fā)揮調(diào)節(jié)功能，從而調(diào)節(jié)類固醇生成。OBSILOVA等[28]也表示14-3-3蛋白與STAR基因的磷酸化位點(diǎn)Ser195的結(jié)合也會(huì)影響STAR在折疊和展開的狀態(tài)，他表示當(dāng)活性Ser195磷酸化后，STAR表達(dá)迅速增強(qiáng)。PRASAD 等[29]認(rèn)為StAR 在其易位到線粒體基質(zhì)之前會(huì)與線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜(MAM)上的電壓依賴性陰離子通道2(VDAC2)相互作用，在他的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)如果不存在VDAC2 的情況下，StAR 被表達(dá)但不會(huì)作為成熟的30 kDa 蛋白加工到線粒體中，因此，VDAC2可以調(diào)節(jié)StAR的線粒體加工然后轉(zhuǎn)化為成熟蛋白，當(dāng)在沒有VDAC2的情況下，StAR不能進(jìn)入線粒體或與MAM 相關(guān)蛋白相互作用，類固醇的合成將會(huì)受到抑制，認(rèn)為VDAC2 可以起到控制著StAR的加工和活性作用，調(diào)節(jié)線粒體將StAR 加工成成熟蛋白。StAR并不是獨(dú)立地起作用，但是，其具體的作用機(jī)制有待于進(jìn)一步的去探索。

2.2 StAR與CLAH 激素是一種生物活性物質(zhì)，由內(nèi)分泌細(xì)胞合成和分泌物質(zhì)，類固醇激素屬于其中的一種，其合成的步驟有以下三個(gè)方面：脂蛋白和膽固醇的攝取、細(xì)胞內(nèi)膽固醇的加工、起始域蛋白和膽固醇向線粒體傳遞，而到達(dá)線粒體外膜向線粒體內(nèi)膜的傳遞受StAR 的調(diào)節(jié)，類固醇生成細(xì)胞內(nèi)貯存的類固醇激素較少，因此快速的類固醇生成反應(yīng)需要快速合成新的類固醇。腎上腺類固醇激素生成依賴ACTH，ACTH的作用如下：通過刺激細(xì)胞肥大和增生促進(jìn)腎上腺生長；而后ACTH和通過鈣/鈣調(diào)素途徑起作用的血管緊張素Ⅱ促進(jìn)編碼各種類固醇生成酶和供電子輔因子蛋白的基因的轉(zhuǎn)錄；最后ACTH會(huì)刺激新的類固醇合成和釋放，而ACTH 和黃體生成素(luteinizing hormone，LH)則通過環(huán)磷酸腺苷(cAMP)起作用，可刺激現(xiàn)存StAR中磷酸化和StAR基因的快速轉(zhuǎn)錄，增加膽固醇從線粒體細(xì)胞膜外到膜內(nèi)的流量[26]。當(dāng)StAR突變時(shí)，CLAH由于類固醇激素合成障礙，丘腦-垂體-性腺的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制無反應(yīng)，ACTH及黑色素細(xì)胞雌激素水平升高，導(dǎo)致類固醇激素缺乏，引起腎上腺素肥大。典型STAR基因突變導(dǎo)致血液循環(huán)中類固醇激素完全消失或近乎完全消失，其多余的膽固醇儲(chǔ)存在類固醇生成細(xì)胞中[30]。HASEGAWA 等[31]在新生的StAR基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)睪丸間質(zhì)空間中含有脂滴，且脂質(zhì)沉積隨著年齡的增長而增加，近年來，這一證明也在人類中被發(fā)現(xiàn)[32]。同時(shí)，有研究提示StAR基因突變多具有種族異質(zhì)性，例如StAR基因Q77X突變病例在中國人群中更為常見[33]，而StAR基因Q258X突變多在日本和韓國中較為常見[15]。當(dāng)前認(rèn)為在CLAH的STAR基因突變中，主要發(fā)病機(jī)制是“兩次打擊”學(xué)說，一次是失去StAR介導(dǎo)的急性類固醇生成反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)大多數(shù)類固醇激素丟失；第二個(gè)打擊ACTH不斷分泌補(bǔ)償增加了脂滴中膽固醇的含量，積累的膽固醇、膽固醇酯及其自氧化產(chǎn)物最終會(huì)破壞細(xì)胞的類固醇生成機(jī)制[26]。但具體的發(fā)生機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

3 P450scc基因結(jié)構(gòu)、功能與CLAH的發(fā)生

P450scc 基因(CYP11A1)位于染色體15q23-q24上，由9個(gè)外顯子組成，長約30 kb，編碼521個(gè)氨基酸，包括一個(gè)39 個(gè)氨基酸的前導(dǎo)肽，其在P450scc 進(jìn)入線粒體時(shí)被切割，最終定位于線粒體內(nèi)，是一個(gè)可以催化膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮的關(guān)鍵酶[30]。正常情況下P450scc 在腎上腺皮質(zhì)、腦、睪丸、卵巢及胎盤內(nèi)存在大量的表達(dá)，對(duì)器官發(fā)育成熟有著重要的作用[34]。SHIH 等[35]通過研究CYP11A1 的調(diào)控元件，表示CYP11A1 啟動(dòng)子有較多順式調(diào)控元件及反式調(diào)控元件的組織特異性因子，而這些因子可以與較多細(xì)胞中的因子(如AP-1、Sp1 和AP-2)相互作用，進(jìn)而使CYP11A1轉(zhuǎn)錄發(fā)揮最大潛力。至今為止，較多學(xué)者認(rèn)為CYP11A1 基因突變引起的腎上腺功能不全是常染色體隱性遺傳，但是PAPADIMITRIOU 等[36]研究發(fā)現(xiàn)CYP11A1 基因雜合突變也有可能是人類常染色體顯性遺傳，這有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量去研究。當(dāng)P450scc 基因突變時(shí)，線粒體內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)換成類固醇受阻，也會(huì)產(chǎn)生與STAR 基因突變致CLAH 的相似表現(xiàn)。如HU 等[37]在一項(xiàng)CYP11A1 缺失的小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)缺失該基因的小鼠在出生后1～2 d 內(nèi)死亡，并出現(xiàn)明顯的脫水癥狀。P450scc 基因突變與STAR 基因突變造成的CLAH 相比，雖然其臨床表現(xiàn)、激素水平未見明顯的差別，但有的報(bào)道指出STAR 基因突變致CLAH 多有腎上腺腫大，而P450scc 基因突變則大多無腎上腺腫大[38-39]，因此兩者之間的鑒別診斷主要依賴于基因檢測。同時(shí)，TEE等[40]表示胎盤不表達(dá)StAR并通過獨(dú)立于StAR 的類固醇生成產(chǎn)生黃體酮，但是P450scc 的缺陷會(huì)破壞孕酮的胎盤合成，而孕酮是抑制子宮收縮力從而防止自然流產(chǎn)或早產(chǎn)所必需的，所以P450scc 的缺失有可能會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)或早產(chǎn)；另外，P450scc 患兒可出現(xiàn)發(fā)育正常的男性外生殖器，然后再出現(xiàn)性腺功能衰竭，但其具體的機(jī)制尚不清楚，有待于進(jìn)一步探索。

4 CLAH的治療

CLAH是CAH最嚴(yán)重也是最罕見的類型，由于其可能導(dǎo)致患兒在出生后即出現(xiàn)腎上腺素危象，因此一旦發(fā)現(xiàn)患兒在出生后出現(xiàn)腎上腺功能不全表現(xiàn)、外生殖器發(fā)育障礙等，應(yīng)考慮及完善CLAH 相關(guān)方面檢查，盡早確診。當(dāng)前CLAH的治療主要目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)醇缺乏的生理劑量替代，同時(shí)抑制腎上腺雄激素的過度產(chǎn)生[41]。在患兒不同成長時(shí)期針對(duì)方面有所不同，例如在兒童時(shí)期，治療的主要目的是預(yù)防腎上腺危象，達(dá)到正常身高、正常青春期；而在成人中，旨在預(yù)防腎上腺危象，確保正常的生育能力，同時(shí)改善患者的生命質(zhì)量[42]。但是當(dāng)前的糖皮質(zhì)激素治療方案不能最佳地復(fù)制正常的生理皮質(zhì)醇水平，過度的治療容易導(dǎo)致庫欣綜合征等不良反應(yīng)，不足量的治療容易導(dǎo)致患者癥狀無法得到明顯緩解，影響患者的生存質(zhì)量，遂目前建議個(gè)體化治療，同時(shí)定期監(jiān)測患兒內(nèi)分泌激素水平，防止不足或過度治療，即需要尋找模擬人體類固醇激素的分泌周期，達(dá)到個(gè)體化精準(zhǔn)治療。

5 小結(jié)

目前CLAH 是兒童中較為嚴(yán)重的一類常染色體隱性遺傳病，早期容易發(fā)生腎上腺素危象，造成不可挽救的后果。在臨床中，當(dāng)高度懷疑此病時(shí)，臨床醫(yī)生需進(jìn)一步完善基因檢測，及早的診斷并治療，以防止腎上腺素危象的發(fā)生。而當(dāng)前在臨床中激素替代療法是最好的治療方案，但是由于個(gè)體化的差異，激素替代療法無法模擬內(nèi)分泌的釋放周期。而StAR基因、P450scc 基因與CLAH 的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系，其具體的發(fā)生機(jī)制有待于進(jìn)一步的去探索，或許可以從中進(jìn)行干預(yù)，從而探索出更佳的治療方案。