楊艷霞， 王虹

A族乙型溶血性鏈球菌(group A hemolytic streptococcus，GAS)也稱化膿性鏈球菌，是革蘭陽性球菌，兒童重要的細(xì)菌性病原體，多見于學(xué)齡期兒童，發(fā)展中國家多于發(fā)達(dá)國家。根據(jù)抗原結(jié)構(gòu)分類，可將乙型溶血性鏈球菌分為A、B、C、D、E、F等18族。對(duì)人類致病的90%是A族，致病性GAS常產(chǎn)生多種酶和外毒素，包括M蛋白、莢膜和纖維結(jié)合蛋白等菌體成分及超抗原、鏈球菌DNA酶、鏈球菌致熱外毒素B等細(xì)胞外毒素[1-2]。GAS感染最常見的是GAS咽炎，鏈球菌感染中毒性休克發(fā)生率比較低，每年發(fā)病率大約3例/10萬人，又可以引起抗原介導(dǎo)的免疫性疾病，如風(fēng)濕性相關(guān)疾病、腎炎[3]、抽動(dòng)障礙、川崎病[4-5]、多發(fā)性大動(dòng)脈炎[6]等，足量使用長效青霉素成為GAS的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，早期干預(yù)能夠有效減少并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率。因此，本文就GAS引起的相關(guān)疾病及治療方案作一綜述，旨在引起臨床醫(yī)師重視，采取積極規(guī)范治療，減少GAS不良預(yù)后的發(fā)生率。

1 感染性疾病

1.1 GAS咽炎 GAS咽炎約占GAS感染的15%～30%[7]，多見于冬季和初春，可發(fā)生于各年齡組兒童及青少年，幼兒園兒童GAS咽炎的發(fā)生率高于學(xué)齡前兒童[8]，Shaikh等[9]通過在Medline上搜索了有關(guān)小兒GAS咽炎的文章，在所有年齡段出現(xiàn)咽炎的兒童中，GAS合并患病率為37%，5歲以下的兒童GAS患病率較低24%，在沒有咽炎體征或癥狀的健康兒童中，GAS攜帶率為12%。典型癥狀包括發(fā)熱、咽痛、扁桃體或咽部滲出液以及頸淋巴結(jié)腫大。咽痛多為突發(fā)，幼兒占20%～30%[10]，年長兒童也可有腹痛、嘔吐、惡心等癥狀。由于細(xì)菌和病毒性咽炎的臨床體征和癥狀重疊，僅憑臨床癥狀無法準(zhǔn)確診斷GAS咽炎，確定病原通常采用病原學(xué)檢測(咽拭子細(xì)菌培養(yǎng)、快速抗原檢測)或者血清學(xué)檢測(抗鏈球菌溶血素O、脫氧核糖核酸酶B)。許多指南推薦使用Mclsaac評(píng)分結(jié)合GAS輔助微生物檢測管理GAS咽炎，Mclsaac評(píng)分包括：發(fā)熱>38 ℃、無咳嗽、扁桃體腫大和頸前淋巴結(jié)腫大。對(duì)于Mclsaac評(píng)分在0～1分，不進(jìn)行微生物檢測(快速抗原檢測或者咽拭子GAS培養(yǎng))；Mclsaac評(píng)分2～3分，進(jìn)行咽拭子GAS培養(yǎng)；Mclsaac評(píng)分4～5分，首選采取快速抗原檢測，對(duì)快速抗原檢測陰性者，再進(jìn)行咽拭子GAS培養(yǎng)。Balasubramanian等[11]通過對(duì)GAS咽炎患兒進(jìn)行咽拭子細(xì)菌培養(yǎng)和快速抗原檢測，結(jié)果表明：快速抗原檢測對(duì)GAS咽炎的診斷具有很高的敏感性和特異性，快速抗原檢測的敏感性為89.7%，特異性為98.4%。Vasudevan等[12]通過對(duì)印度醫(yī)院102例存在咽炎癥狀和體征的兒童進(jìn)行咽試子培養(yǎng)，結(jié)果顯示鏈球菌陽性占比35%，由于咽試子陽性率低、耗時(shí)長，所以咽試子培養(yǎng)很難區(qū)分開是真正咽炎患者還是病毒性咽炎攜帶者，因此，確定是否存在真正的GAS咽炎,根據(jù)Mclsaac評(píng)分選擇合適檢測方法，在急性咽炎中，一般不推薦完善抗鏈球菌溶血素O、脫氧核糖核酸酶B，因?yàn)镚AS感染后1～3周才開始升高[13]。GAS感染具有自限性，但為了預(yù)防罕見并發(fā)癥，美國兒科學(xué)傳染病學(xué)會(huì)對(duì)攜帶者提出存在以下情況需要治療：(1)風(fēng)濕熱(acute rheumatic fever，ARF)或者風(fēng)濕性心臟病(rheumatic heart disease，RHD)家族史；(2)父母焦慮或僅出于細(xì)菌攜帶者而考慮扁桃體切除的父母；(3)GAS咽炎的社區(qū)爆發(fā)。

1.2 鏈球菌感染中毒性休克(streptococcal toxic shock syndrome，STSS) STSS是由GAS感染引起的中毒性休克綜合征，目前認(rèn)為主要是鏈球菌感染性超抗原及鏈球菌性外毒素A激發(fā)機(jī)體釋放一系列炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)[14]，起病急，進(jìn)展快，短時(shí)間內(nèi)可發(fā)展成休克、多臟器功能衰竭等。華春珍等[15]通過對(duì)2010～2017年國內(nèi)7家醫(yī)院診治的15例STSS兒童病例進(jìn)行回顧分析發(fā)現(xiàn)，病死率高達(dá)36%～63%，與國內(nèi)其他報(bào)道的基本一致。主要的易感因素是水痘、非甾體類抗炎藥的運(yùn)用及外傷、糖尿病、早產(chǎn)等，以局部的疼痛、發(fā)熱、低血壓及多系統(tǒng)器官受累等為特征。STSS感染病情進(jìn)展迅速，早期識(shí)別非常重要，治療主要是早期青霉素和維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的應(yīng)用[16]，靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)可用于輔助治療，阻斷超抗原，Parks等[17]通過對(duì)STSS患者中是否接受了IVIG治療進(jìn)行對(duì)比分析得出結(jié)論：IVIG的使用可使死亡率從33.7%降低到15.7%。

2 鏈球菌感染后免疫介導(dǎo)綜合征

2.1 風(fēng)濕性心臟炎 風(fēng)濕性心臟炎是ARF最嚴(yán)重的臨床癥狀，可發(fā)生于各年齡組及青少年，但大多數(shù)病例發(fā)生在5～15歲的兒童中，是全世界兒童和青年人獲得性心臟病最常見的病因，尤其是低收入和中等收入國家。流行病學(xué)治療顯示風(fēng)濕性心臟炎存在明顯的地域及性別的差異，在撒哈拉以南的非洲地區(qū)、南亞、太平洋地區(qū)最明顯[18]，女性高于男性，原因尚不完全明確，可能與自身免疫易感相關(guān)。ARF是兒童期常見的由上呼吸道GAS感染引起的咽炎、皮膚感染或者猩紅熱引起的遲發(fā)性非化膿性自身免疫現(xiàn)象，由于ARF反復(fù)發(fā)作或者誤診、漏診，可引起心臟組織活動(dòng)性炎癥，最主要是二尖瓣和(或)主動(dòng)脈瓣的炎癥，隨著時(shí)間的延長最終發(fā)展為RHD，嚴(yán)重者可引起心力衰竭，甚至死亡，因此預(yù)防ARF的發(fā)生至關(guān)重要。目前風(fēng)濕性心臟炎發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，可能與分子模擬機(jī)制有關(guān)，GAS與宿主心臟之間的分子模擬可導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)，從而介導(dǎo)心臟炎的發(fā)生。RHD最常受累是二尖瓣，其次主動(dòng)脈瓣，其他瓣膜也能受累，但發(fā)生率不高。GAS最常見引起咽炎，其中每年0.3%～3%的咽炎患者患有ARF，ARF的30%～45%進(jìn)展為RHD[19]。Bennett等[20]通過對(duì)來自新西蘭奧克蘭的1 000名兒童(5～14歲)進(jìn)行前瞻性相關(guān)的病例對(duì)照研究，其中包括GAS咽炎、GAS皮膚感染和無癥狀對(duì)照等患者，研究表明GAS咽炎和GAS皮膚感染是ARF感染的原因。陳劍光等[21]通過對(duì)廣東地區(qū)兒童咽部GAS帶菌及感染情況進(jìn)行了觀察，結(jié)果提示：不論是初發(fā)還是復(fù)發(fā)，發(fā)病前1～5周均有GAS咽部感染。國外也有研究表明，反復(fù)發(fā)作的GAS咽炎患者ARF和RHD的風(fēng)險(xiǎn)占比增加，毫無疑問，避免GAS引起的咽炎、皮膚感染，降低ARF的發(fā)生率，可間接減少風(fēng)濕性心臟炎的發(fā)生率。既往根據(jù)美國心臟協(xié)會(huì)和世界衛(wèi)生組織的指南，只有當(dāng)患者表現(xiàn)出心臟炎的臨床證據(jù)時(shí)，他們才會(huì)接受超聲心動(dòng)圖檢測，最近大量的研究表明，在有其他ARF特征且無心臟炎臨床癥狀的患者中進(jìn)行超聲心動(dòng)圖的檢測，發(fā)病率會(huì)更高[22]。事實(shí)上已有研究表明，確定是否并發(fā)了心臟炎非常重要，除了在臨床證據(jù)上，還需要進(jìn)行超聲心動(dòng)圖和血清學(xué)檢測，血清學(xué)檢測確定是否為既往GAS感染[23]。

2.2 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于變態(tài)反應(yīng)性疾病，是ARF最常見臨床表現(xiàn)，超過3/4的ARF存在關(guān)節(jié)受累[24]，與GAS感染相關(guān)，多以急性發(fā)熱及關(guān)節(jié)痛起病，分為典型表現(xiàn)和非典型表現(xiàn)，ARF中典型表現(xiàn)涉及大關(guān)節(jié)(最常見的膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié))，其發(fā)生于GAS咽炎感染后的2～3周，典型的劇烈疼痛對(duì)非甾體抗炎藥的使用反應(yīng)良好，并且持續(xù)時(shí)間不超過3周，而不典型的患者僅有關(guān)節(jié)疼痛而無其他炎癥表現(xiàn)，急性炎癥一般于2～4周消退，不留后遺癥，但常反復(fù)發(fā)作，并且在1周內(nèi)對(duì)水楊酸酯無反應(yīng)[25]。但近年ARF中僅有單關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛且不具有其他主要表現(xiàn)的不典型病例增多。Bhutia等[26]通過對(duì)2012年1月至2014年12月疑似ARF的病例進(jìn)行回顧性觀察發(fā)現(xiàn)，不典型的單關(guān)節(jié)表現(xiàn)占比高達(dá)33%，如果發(fā)生單關(guān)節(jié)炎，對(duì)ARF關(guān)節(jié)炎診斷比較困難，需要與化膿性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行鑒別。王斯晟等[27]通過就診于廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科急診首診以急性化膿性關(guān)節(jié)炎收住院的患兒，化膿性關(guān)節(jié)炎32例、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎10例，分為兩組，對(duì)于單關(guān)節(jié)炎患兒進(jìn)行急診血清學(xué)檢測，如降鈣素原+白細(xì)胞介素-6、抗鏈球菌溶血素O，急性關(guān)節(jié)炎患兒出現(xiàn)抗鏈球菌溶血素O升高，則提示既往GAS，應(yīng)高度懷疑風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，反之，降鈣素原+白細(xì)胞介素-6升高考慮化膿性關(guān)節(jié)炎。其發(fā)病機(jī)制是免疫復(fù)合物形成的結(jié)果，該免疫復(fù)合物與關(guān)節(jié)的滑膜和(或)膠原蛋白結(jié)合，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的募集。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)變化多樣，可結(jié)合臨床ARF的指標(biāo)即可診斷。

2.3 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(acute post-streptococcal glomerulonephritis，APSGN) APSGN是腎原性鏈球菌的特定菌株引起的，主要影響腎臟和腎小球的血管。根據(jù)APSGN的臨床表現(xiàn)：血尿和蛋白尿突然發(fā)作，伴有水腫，動(dòng)脈高血壓和輕至中度腎功能損害進(jìn)行診斷，流行病學(xué)調(diào)查顯示，該病以5～12歲兒童多見，但在3歲之前少見，其主要原因是這個(gè)年齡段GAS的頻率和定植較低，以及年幼兒童的免疫原性較低。全球每年APSGN為472 000例，其中404 000例發(fā)生在兒童，盡管在許多發(fā)達(dá)國家中APSGN的發(fā)病率在下降[28]，在發(fā)展中國家仍然有很大的比例，因?yàn)檫^度擁擠和衛(wèi)生狀況差是普遍現(xiàn)象。90%病例有呼吸道或皮膚的前驅(qū)感染，急性腎病綜合征通常發(fā)生在咽部感染后1～2周，皮膚感染后3～6周[29]，最近Hunt等[30]報(bào)道,APSGN與皮膚感染的關(guān)聯(lián)性比與咽炎更大。APSGN發(fā)病具有分明的地理區(qū)域，有研究表明,在熱帶地區(qū)，皮膚感染引起的腎小球腎炎占優(yōu)勢，而在溫帶地區(qū)咽炎更多[31]，發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，普遍認(rèn)為存在以下發(fā)病機(jī)制：循環(huán)免疫復(fù)合物形成、原位免疫復(fù)合物形成伴補(bǔ)體的二次激活、炎性細(xì)胞的浸潤及腎炎相關(guān)鏈球菌致病抗原作用，包括腎炎相關(guān)鏈球菌纖溶酶受體以及鏈球菌致熱外毒素B[32]。目前我們面臨的巨大挑戰(zhàn)是如何識(shí)別出GAS感染，不確定GAS感染的診斷及何時(shí)需要給予治療。由于其他病原感染也可出現(xiàn)腎小球腎炎，如病毒感染、其他細(xì)菌感染、肺炎支原體、真菌和寄生蟲感染等，因此，患兒以急性腎小球腎炎就診時(shí)需要完善血清病原學(xué)抗鏈球菌溶血素O、血清補(bǔ)體C3，同時(shí)也注意和膜增生性腎小球腎炎進(jìn)行鑒別，后者血清補(bǔ)體C3恢復(fù)較慢，因此，明確診斷使APSGN能夠得到及時(shí)診治，從而改善預(yù)后。

2.4 鏈球菌感染相關(guān)的兒童自身免疫性神經(jīng)精神障礙(pediatric autoimmune neuropsychiatric dis-orders associated with streptococcal infections，PANDAS) PANDAS是好發(fā)于兒童和青少年時(shí)期的神經(jīng)精神障礙，目前發(fā)病率為1%，PANDAS發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來一些學(xué)者提出最多的理論機(jī)制是鏈球菌感染后自身免疫，鏈球菌感染后及隨后產(chǎn)生的抗鏈球菌抗體可通過基底神經(jīng)節(jié)表位的“分子模擬”激活易感宿主中的自身免疫反應(yīng)。Snider等[33]通過對(duì)23個(gè)患有PANDAS的受試者參加了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。用青霉素或阿奇霉素進(jìn)行抗生素預(yù)防12個(gè)月，和入選前基線年之間的鏈球菌感染率和神經(jīng)精神癥狀加重率比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青霉素和阿奇霉素預(yù)防可有效減少PANDAS亞組兒童的GAS感染和神經(jīng)精神癥狀加重；Lepri等[34]通過對(duì)一批PANDAS和小兒急性發(fā)作性神經(jīng)精神病綜合征(pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome，PANS)患兒進(jìn)行回顧性分析，測試了抗鏈球菌溶血素O和抗鏈球菌DNA酶B抗體的滴度，在所有PANDAS受試者中均為陽性，而在PANS中為陰性。綜上所述，PANDAS與鏈球菌感染有關(guān)，除此之外，國外也有一些研究表明，兒童中GAS感染與神經(jīng)精神癥狀加重之間存在時(shí)間相關(guān)性[35]。目前可以使用五項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)來診斷PANDAS：(1)強(qiáng)迫癥和(或)任何其他抽動(dòng)癥的存在；(2)青春期前發(fā)作(3歲至青春期開始)；(3)突然發(fā)作和復(fù)發(fā)-緩解癥狀過程；(4)與GAS感染有明顯的關(guān)聯(lián)；(5)加重期間神經(jīng)系統(tǒng)異常(不規(guī)則運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)亢進(jìn))。

3 治療

GAS咽炎在急性期傳染性很強(qiáng)，在24 h內(nèi)對(duì)其治療，傳染性明顯下降，對(duì)其快速抗原檢測或者咽拭子GAS培養(yǎng)陽性者進(jìn)行治療，常首選青霉素，由于它們的活性范圍窄，不良反應(yīng)發(fā)生頻率低，因此青霉素或阿莫西林是對(duì)這些藥物非過敏者的首選推薦藥物，對(duì)青霉素過敏個(gè)體的GAS咽炎治療應(yīng)包括10 d內(nèi)的第一代頭孢菌素，10 d的克林霉素或克拉霉素或5 d的阿奇霉素。對(duì)于GAS咽炎反復(fù)感染者，抗生素的重復(fù)使用可導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)。Andaloro等[36]通過對(duì)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上是否加用益生菌進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)加用益生菌的患者明顯減少了對(duì)抗生素的使用，從而減少抗生素的耐藥。Falagas等[37]通過對(duì)GAS咽炎患兒進(jìn)行短療程(≤7 d)與長療程(10 d)使用相同的抗生素治療，結(jié)果證明，短療程治療清除咽部病原菌概率比較低。Altamimi等[38]也證明了這一觀點(diǎn)。

ARF的管理包括抗生素和抗炎治療，對(duì)癥治療和預(yù)防以防止進(jìn)一步的GAS感染。診斷為ARF后，無論是否進(jìn)行咽刷培養(yǎng)，都應(yīng)使用抗生素從上呼吸道根除GAS，對(duì)于有明確關(guān)節(jié)炎的患者和患有無心臟肥大的心力衰竭患者，應(yīng)開始水楊酸鹽治療[50～75 mg/(kg·d)]，持續(xù)2～4周，4～6周后逐漸減停。APSGN病程通常是良性的，一般預(yù)后良好，APSGN的治療主要是以支持為主，包括限鹽、利尿、控制血壓等。針對(duì)GAS活動(dòng)為主的感染，早期應(yīng)當(dāng)接受抗生素治療，有助于控制APSGN進(jìn)展，目前推薦抗生素仍以青霉素為主。如果出現(xiàn)急性腎功能衰竭或存在對(duì)利尿劑無反應(yīng)的嚴(yán)重水鈉潴留及頑固性高鉀血癥，則需要血液凈化治療。

目前對(duì)于PANDAS仍是首選青霉素進(jìn)行預(yù)防性治療，Lepri等[34]也同時(shí)對(duì)PANDAS進(jìn)行芐星青霉素治療者進(jìn)行了為期7年的隨訪，結(jié)果說明長期的抗生素預(yù)防對(duì)大多數(shù)PANDAS患者的神經(jīng)癥狀產(chǎn)生了實(shí)質(zhì)性的益處。由于GAS易引起GAS咽炎，Rajgor等[39]對(duì)一些接受扁桃體切除術(shù)的患者隊(duì)列中神經(jīng)精神癥狀減輕與否進(jìn)行追蹤，提示扁桃體切除術(shù)與PANDAS的消退之間沒有關(guān)聯(lián)。也有一些學(xué)者報(bào)道通過使用16srRNA的基因組學(xué)方法，調(diào)查了PANS/PANDAS與腸道菌群生態(tài)之間的關(guān)系，結(jié)果表明，GAS通過選擇與腸道炎癥和免疫反應(yīng)激活相關(guān)的特定細(xì)菌菌株，改變了腸道細(xì)菌群落，從而導(dǎo)致了促炎狀態(tài)，這些研究為進(jìn)一步診治提供了新的思路[40]。因此，考慮抗生素預(yù)防和治療PANDAS是一種可行的治療方案，同時(shí)治療上可以加用益生菌改善腸道菌群來輔助治療可能更佳。

綜上所述，GAS是一種常見的病原菌，感染后可引起多種疾病。有研究表明，如果及時(shí)針對(duì)GAS進(jìn)行積極治療，能夠減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥。無癥狀攜帶者可以不予治療。對(duì)于GAS引起明顯的癥狀，如咽炎、胸悶等，應(yīng)積極使用青霉素治療，對(duì)于青霉素過敏者，可以選用頭孢類藥物。對(duì)于反復(fù)發(fā)作的患兒，如果第一療程治療后，檢測仍陽性，可以進(jìn)行多個(gè)療程治療，目前從預(yù)防的角度來分析，研制出預(yù)防GAS疫苗至關(guān)重要。