程 冉 方曉紅 楊柳青 章 勤

杭州市中醫(yī)院 浙江 杭州 310007

多囊卵巢綜合征（PCOS）據(jù)癥狀可歸屬于“經(jīng)閉”“不孕”“崩漏”“月經(jīng)后期”等范疇。PCOS的病因病機錯綜復(fù)雜，但總體認為以腎虛為本，氣滯、痰濕、瘀血為標，中醫(yī)治療亦強調(diào)補腎填精、清熱祛痰、活血化瘀[1]。睡眠是晝夜節(jié)律生理過程的代表，最近發(fā)現(xiàn)，以睡眠相位和質(zhì)量改變?yōu)榇淼臅円构?jié)律紊亂是PCOS患者普遍存在的問題，而且部分PCOS患者在輪班工作、睡眠模式改變后發(fā)病[2]。研究證實，晝夜節(jié)律改變會導(dǎo)致高雄激素血癥、胰島素抵抗、腸道菌群紊亂、多囊卵巢形態(tài)等[3]，因此，調(diào)整晝夜節(jié)律有望成為防治PCOS的新策略。晝夜節(jié)律紊亂屬于中醫(yī)學(xué)“起居失常”范疇，本文基于“起居過常則傷肝”理論探討PCOS合并晝夜節(jié)律紊亂的從肝論治思路。

1 晝夜節(jié)律紊亂與PCOS

幾乎所有生物體都存在內(nèi)源性生物鐘，使機體內(nèi)部生物過程與外界環(huán)境同步，該機制對于生存、繁殖以及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。晝夜節(jié)律系統(tǒng)主生物鐘位于大腦下丘腦腹側(cè)視交叉上核（SCN），SCN整合外界光/暗信號，通過松果體釋放褪黑素傳導(dǎo)光周信號，同步下丘腦-垂體-性腺軸節(jié)律，作用于促性腺激素釋放激素神經(jīng)元上游的kisspeptin神經(jīng)元，調(diào)控女性生殖軸，同步排卵前促黃體生成素（LH）激增時間[4]。

高雄激素血癥是公認的PCOS核心病理特征，生殖和代謝過程均受生物鐘的嚴密調(diào)控，晝夜節(jié)律紊亂可以直接、間接誘發(fā)高雄激素血癥，“晝夜節(jié)律紊亂-胰島素抵抗-高雄”惡性循環(huán)加劇PCOS生殖代謝障礙[5，6]。動物實驗表明持續(xù)光照可誘發(fā)小鼠排卵障礙、慢性低度炎癥，并且增加血LH和睪酮水平，促進下丘腦kisspeptin的表達，并且會引起大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，與多項代謝通路相關(guān)；持續(xù)黑暗導(dǎo)致大鼠褪黑素受體低表達，致芳香化酶CY19A1含量降低，從而降低顆粒細胞將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的能力，引發(fā)高雄激素血癥[7]。

2 起居過常則傷肝

古人強調(diào)“天人相應(yīng)”，認為人體生命活動節(jié)律受四時陰陽、五運六氣時間節(jié)律變化的影響。子午流注理論更具體闡釋人體營衛(wèi)氣血在十二經(jīng)脈循行交接，周而復(fù)始與晝夜節(jié)律之間的密切聯(lián)系。古人認為“起居有節(jié)”是保持身體健康、益壽延年的重要因素，《素問·上古天真論》言：“上古之人，其知道者，法于陰陽，和于術(shù)數(shù)，飲食有節(jié)，起居有常，不妄作勞，故能形與神俱?！辈⑶覐娬{(diào)晝夜節(jié)律應(yīng)該遵循四時陰陽之變化，《備急千金要方》：“春欲晏臥早起，夏及秋寢夜乃臥早起，冬欲早臥晏起，皆益人?！薄端貑枴に臍庹{(diào)神大論》載：“春三月，此謂發(fā)陳。天地俱生，萬物以榮，夜臥早起，廣步于庭，被發(fā)緩形，以使志生，生而勿殺，予而勿奪，賞而勿罰，此春氣之應(yīng)，養(yǎng)生之道也；逆之則傷肝，夏為寒變，奉長者少?！笔状翁岢銎鹁邮СＥc肝密切相關(guān)?！捌鹁舆^常則傷肝”理論明確見于《中藏經(jīng)》，云：“勞者，勞于神氣也……色欲過度則傷腎，起居過常則傷肝，喜怒悲愁過度則傷肺?！崩顤|垣《脾胃論》“食飲不節(jié)，起居不時者，陰受之……陰受之則入五臟”，亦論及“起居不時”是五臟發(fā)病之因。

3 從肝論治PCOS合并晝夜節(jié)律紊亂

《靈樞·大惑論》曰“陽氣盡則臥，陰氣盡則寤”，睡眠是陰陽轉(zhuǎn)化運動的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，順應(yīng)人體晝夜節(jié)律，則可保護機體陰陽平衡，若夜深不寐，久則暗耗肝陰。女子以肝為先天，肝藏血，主疏泄，體陰而用陽，但有易郁、易熱、易虛、易亢的特點?！皨D人之生，有余于氣，不足于血”，晝夜節(jié)律紊亂加重肝陰之損耗，肝陰不足，沖任虧虛，血海不盈，致經(jīng)后期陰長陽消之時，陰長不足，難以達到重陰狀態(tài)，導(dǎo)致卵泡生長停滯，引發(fā)閉經(jīng)、不孕癥等。PCOS合并晝夜節(jié)律紊亂患者臨床中常兼見頭痛頭暈、性急易怒、心煩、眼干、口干、耳鳴、痤瘡等肝陰不足和肝陽上亢甚則化火之象。

《濟陰綱目·論經(jīng)閉因肝勞血傷》：“蓋肝藏血，受天一之氣以為滋榮……人皆伐肝，豈知血枯之故，宜養(yǎng)肝血也?！蔽覀冊谂R床中采用加味桂枝甘草龍骨牡蠣湯（桂枝6g，甘草12g，生龍骨、生牡蠣、白芍各30g，生地黃15g）從肝論治PCOS合并晝夜節(jié)律紊亂，該方滋肝陰、平肝亢之功效顯著，能夠較快改善患者入睡難、眠不實、易醒等睡眠障礙及肝陰不足、肝陽上亢之癥，臨床發(fā)現(xiàn)血清中異常升高的激素如睪酮、LH等亦會隨之下降。待肝陰得充，血海充盈，再調(diào)其周，補腎活血，促進“重陰轉(zhuǎn)陽”轉(zhuǎn)化，繼而促進卵泡生長和自發(fā)排卵。

4 加味桂枝甘草龍骨牡蠣湯組方

桂枝甘草龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，原治“火逆，下之因燒針煩躁者”，是目前臨床上治療失眠的基礎(chǔ)方之一。加味桂枝甘草龍骨牡蠣湯在此方基礎(chǔ)上化裁而成，重用白芍、生牡蠣、生龍骨為君，白芍滋陰養(yǎng)血柔肝，生牡蠣、生龍骨重鎮(zhèn)降逆，斂浮越之陽下交于腎，三者相須為用，大補肝陰，平肝亢；加用生地黃為臣藥，生地黃清熱涼血，增強白芍養(yǎng)陰清熱之功；桂枝、甘草為佐藥，桂枝溫散發(fā)舒，性與肝合，騰發(fā)陰氣上交于心，甘草助中州中和之氣，上下相交，陰陽相合。該方僅6味藥，但靜中有動，斂中有散，陰中有陽,臨床中須靈活加減。

5 驗案舉隅

患者田某，女，21歲。2022年1月21日初診：月經(jīng)后期6年，閉經(jīng)1年余。患者14歲初潮，月經(jīng)40～60天一行，7日凈，量中，無痛經(jīng)，自2020年9月起作息紊亂后月經(jīng)停閉不行，曾前往外院就診，診為“PCOS”，口服達英35三月，服藥期間月經(jīng)規(guī)律來潮，停藥后病情反復(fù)。末次月經(jīng)（LMP）：2021年12月9日（口服黃體酮膠丸后），否認性史，刻下癥：入睡難，眠不實，晨起覺累，易心煩，性急易怒，腰略酸，納可，便調(diào)略干。查體：舌邊尖紅、苔薄白、舌邊齒痕，脈沉細，后頸、后腰毛發(fā)略多。我院查生殖激素六項：促卵泡激素（FSH）6.57IU/L、LH 11.89IU/L、睪酮（T）1.77nmol/L（參考范圍：0.29～1.21nmol/L）、雌二醇（E2）75.76pg/mL、孕酮（P）3.52nmol/L、抗繆勒氏管激素（AMH）13.62ng/mL。予地屈孕酮片10mg口服每日2次，共10日以撤退性出血，中藥方予加味桂枝甘草龍骨牡蠣湯加減：白芍、生牡蠣（先煎）、生地黃、桑寄生各30g，甘草、桂枝各6g，黃芪15g，黨參10g。28劑。囑患者每日測基礎(chǔ)體溫（BBT）。

2022年2月25日二診：LMP：2022年2月3日（口服地屈孕酮后），心煩、性急易怒不明顯，入睡難較前明顯減輕，晨起不累，大便成形，日1～2次。查體：舌淡紅、苔薄白、舌邊齒痕，脈略弦。BBT為單相。查女性激素：FSH 5.63IU/L、LH 10.86IU/L、T 1.03nmol/L、E258.12pg/mL，AMH 11.77ng/mL?；颊哐逍奂に匾呀抵琳７秶鷥?nèi)，處方改為當歸、菟絲子、仙靈脾、白芍各15g，川芎、熟地、生地黃各10g，枸杞、山萸肉各12g，鹿角片、生甘草各6g。28劑。

2022年4月3日三診：LMP：2022年2月3日，情緒可，納眠可，大便成形，日1次。查女性激素：FSH 1.74IU/L、LH 2.98IU/L、E2228.11pg/mL、T 0.82nmol/L、P 47.89nmol/L，BBT已呈雙相。后患者于4月12日月經(jīng)來潮，量中，7日凈。

按：患者素體肝腎不足，初潮后表現(xiàn)為月經(jīng)后期，晝夜節(jié)律紊亂加劇肝陰不足，遂致閉經(jīng)。治療先予加味桂枝甘草龍骨牡蠣湯加減，平肝亢，益肝陰，服藥后患者睡眠障礙逐漸改善，心煩、性急易怒等肝陽上亢的表現(xiàn)亦大大緩解，血清睪酮降至正常范圍內(nèi)，LH、AMH亦有輕微下降，遂予補腎活血法再調(diào)其周，助“重陰轉(zhuǎn)陽”轉(zhuǎn)化，促進卵泡生長和自發(fā)排卵。

6 結(jié)語

由于PCOS病因不明，異質(zhì)性極強，往往被認為“不可治愈”，當前臨床中PCOS的治療強調(diào)“治標”。中藥具有多成分、多靶點的特點，治療PCOS具有獨特優(yōu)勢，能夠重建自然排卵節(jié)律。筆者將古人“起居過常則傷肝”的理論認知用于治療PCOS合并晝夜節(jié)律紊亂患者，從肝論治，先平其亢，后調(diào)其周，能夠有效改善血清異常激素水平，促進卵泡生長和自發(fā)排卵，可供臨床參考。