季文瑩，馬晶晶，李季文，劉效栓

1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

凝膠貼膏與橡膠貼膏在2020年版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）被歸為貼膏劑類，系指原料藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑[1]22。中醫(yī)歷代使用的洗劑、搽劑、糊劑、油膏劑，以及近代改進的硬膏劑、軟膏劑、霜劑，都屬于透皮吸收的藥物劑型。因其處方藥味多、成分復(fù)雜且含量相對較低，選擇性及專一性較差，大部分透皮制劑屬局部用藥，不具有全身用藥的藥理作用。凝膠貼膏作為一種新型的透皮給藥制劑，具有載藥量大、無刺激性、與皮膚親和性好、使用方便、保濕性好，以及血藥濃度穩(wěn)定、生物利用率高、延長給藥間隔、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，是一種外病外治、內(nèi)病外治的適宜劑型，臨床適用廣泛，逐漸成為研究熱點。茲就近年來相關(guān)研究進行梳理，為進一步研究提供參考。

1 質(zhì)量評價體系

1.1 常用指標

按2020年版《中國藥典》（四部）通則“貼膏劑”項下對凝膠貼膏的檢查指標要求，除另有規(guī)定外，應(yīng)對其含膏量、賦形性、黏附力、含量均勻度及微生物限度等指標進行檢查[1]22，但未對各指標作出量化規(guī)定，導(dǎo)致現(xiàn)有中藥凝膠貼膏質(zhì)量參差不齊。

目前中藥凝膠貼膏的評價指標主要有感官評價指標和儀器檢測指標兩類。感官評價主要是通過肉眼觀察凝膠貼膏的外觀性狀如膏體的均勻性、涂展性、皮膚追隨性、滲布程度、膜殘留等，通過對其進行綜合評分評價凝膠貼膏質(zhì)量。該方法操作簡便，對凝膠貼膏質(zhì)量評價有一定的指導(dǎo)意義，但因評價者個體差異，所得結(jié)果缺乏客觀性。2020年版《中國藥典》黏附力測定法項下要求對凝膠貼膏黏附力分別采用初黏力、持黏力、剝離強度及黏著力4個指標進行測定。初黏力是指貼膏劑黏性表面與皮膚在輕微壓力接觸時對皮膚的黏附力，即輕微壓力接觸情況下產(chǎn)生的剝離抵抗力；持黏力可反映貼膏劑的膏體抵抗持久性外力所引起變形或斷裂的能力；剝離強度表示貼膏劑的膏體與皮膚的剝離抵抗力；黏著力表示貼膏劑的黏性表面與皮膚附著后對皮膚產(chǎn)生的黏附力[1]143。但該方法存在各評價指標間相關(guān)性差、不可量化、重現(xiàn)性差等問題。

宋煜等[2]在Plackett-Burman設(shè)計、最陡爬坡實驗基礎(chǔ)上，通過評定巖痛凝膠貼膏的外觀、殘留情況、涂布性、滲布情況等指標進行感官評價，進而以初黏力、持黏力、賦形性和感官評價的綜合評分為評價指標，采用Box-Behnken響應(yīng)面法，優(yōu)選得到均勻平整、黏性較強、可反復(fù)貼揭、涂展性好及無滲布現(xiàn)象的巖痛凝膠貼膏基質(zhì)最優(yōu)配方。杜媛媛等[3]采用單因素試驗、中心點復(fù)合設(shè)計響應(yīng)面法，通過篩選丁桂凝膠貼膏基質(zhì)中交聯(lián)劑氫氧化鋁、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑酒石酸及保濕劑甘油的用量，以初黏力、持黏力、剝離強度、膜殘留性為評價指標，優(yōu)選得到黏性適中、追隨性好、無殘留、膏體性狀均勻的丁桂凝膠貼膏。

章燁雯等[4]就《中國藥典》對黏附力測定評價指標無量化問題，通過探子初黏力試驗、膠強度試驗和180°剝離強度試驗，利用數(shù)顯測力儀對凝膠貼膏的初黏力、內(nèi)聚力和黏接力進行量化評價，采用D-最優(yōu)混料試驗設(shè)計，優(yōu)化得到黏性和成型性均較良好的金黃納米凝膠貼膏基質(zhì)處方。馮金鷹等[5]以剝離強度為考察指標，確定成型性與黏附性均較好的蟾酥凝膠貼膏的基質(zhì)配方和載藥量。

現(xiàn)行的凝膠貼膏評價方法，多以1個評價指標或多個評價指標聯(lián)合應(yīng)用，對凝膠貼膏膏體性能進行評價，但均存在一定的片面性，如指標客觀性不強、評分標準不一、權(quán)重不一、可重復(fù)性低等。常規(guī)的儀器評價和感官評價相結(jié)合評價膏體性能的方式無法反映膏體內(nèi)在的流變學(xué)參數(shù)[6]。研究發(fā)現(xiàn)，凝膠貼膏基質(zhì)的主要成分是高分子材料，高分子溶液流動所表現(xiàn)的黏彈性行為屬非線性黏彈性，而非普通牛頓黏性與胡克彈性的簡單疊加[7]。因此，有研究者將流變學(xué)方法用于測定凝膠貼膏基質(zhì)的性質(zhì)[8]，通過測定其流變學(xué)參數(shù)，客觀真實地對凝膠貼膏的整體性質(zhì)進行綜合評價。

1.2 流變學(xué)評價

流變學(xué)是研究材料流動及變形規(guī)律的學(xué)科，流動是液體材料的屬性，變形是固體材料的屬性，流變學(xué)的實質(zhì)是“固-液兩相性”同存，是一種“黏彈性”表現(xiàn)，此種黏彈性不是線性黏彈性，而是材料在大變形、長時間應(yīng)力作用下呈現(xiàn)的非線性黏彈性。目前常用的凝膠貼膏基質(zhì)主要是以高分子材料為主要成分的交聯(lián)型基質(zhì)，而高分子溶液流動時會表現(xiàn)出典型的非線性黏彈性行為[9]。黏彈性是凝膠貼膏基質(zhì)的基本屬性，因此可通過測定凝膠貼膏的流變特性進而確定凝膠貼膏的黏彈性。流變特性通過采用流變學(xué)技術(shù)測定流變學(xué)參數(shù)，如彈性模量、黏性模量、復(fù)合模量、屈服應(yīng)力、蠕變?nèi)崃?、損耗系數(shù)、相位角及復(fù)合黏度等確定。

萬玲娟等[10-11]采用正交試驗設(shè)計，以含藥膠料的各項流變學(xué)參數(shù)為評價指標，考察物料混合溫度、轉(zhuǎn)速及混合時間對后交聯(lián)祖師麻凝膠貼膏劑混合工藝的影響，篩選出最佳混合工藝，為凝膠貼膏的混合工藝提供新思路；并通過比較不同載藥量對后交聯(lián)祖師麻凝膠貼膏劑流變學(xué)及體外經(jīng)皮滲透試驗結(jié)果的影響，確定基質(zhì)處方最佳載藥量，為凝膠貼膏載藥量的確定提供了新思路及方法。王劍等[12]通過對比不同填充劑對凝膠貼膏基質(zhì)流變學(xué)特性及黏附性的影響，優(yōu)選基質(zhì)處方，不但考察不同填充劑的特點，且為凝膠貼膏的處方基質(zhì)優(yōu)選及建立規(guī)范可行的測量指標和評價體系提供新方向。

1.3 體內(nèi)外試驗評價

中藥凝膠貼膏屬局部外用制劑，所用輔料成分復(fù)雜，基質(zhì)配方的微小差異就可能導(dǎo)致其質(zhì)量不同，甚至影響其安全性和穩(wěn)定性[13]。因此，近年來許多研究者通過體外滲透試驗和體內(nèi)藥動學(xué)研究等方法對凝膠貼膏的質(zhì)量進行評價。體外滲透試驗通常用人體或動物的離體皮膚，模擬制劑在生理條件下的透皮過程，能在一定程度上反映制劑的臨床有效性。目前，體外滲透試驗常采用Franz擴散池法。李艷等[14]采用Franz擴散池法以痛風(fēng)清凝膠貼膏有效成分苦參堿和氧化苦參堿為測定指標，以小鼠腹皮為體外模型，通過HPLC測定加入促滲劑氮酮前后指標性成分的累積滲透量，發(fā)現(xiàn)加氮酮貼膏組累積滲透量顯著高于不加氮酮貼膏組，確定了加入氮酮的最終用量，所得凝膠貼膏工藝良好，有較好的臨床應(yīng)用前景。

2 基質(zhì)組成

從2020 年版《中國藥典》對凝膠貼膏的定義可知，凝膠貼膏主要由原料藥物、親水性基質(zhì)和背襯材料三部分組成，其中親水性基質(zhì)部分的特性不但能決定其透皮性、保濕性、黏附性、安全性及舒適性等優(yōu)點，甚至能決定整個凝膠貼膏劑的質(zhì)量優(yōu)劣。因此，選擇適宜的基質(zhì)對研究凝膠貼膏至關(guān)重要。其基質(zhì)主要由增黏劑、交聯(lián)劑、填充劑、保濕劑、促透劑等組成。

2.1 骨架劑（增黏劑）

骨架劑不僅使膏體產(chǎn)生黏性，而且是支撐膏體內(nèi)部分子形成網(wǎng)狀立體結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生足夠內(nèi)聚力和彈性強度的主要物質(zhì)，也是水分的主要承載者。常用的骨架劑主要有合成及半合成的高分子聚合物（如聚丙烯酸鈉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等），以及天然高分子聚合物（如明膠、西黃芪膠、瓊脂等）。目前研究較多的骨架材料主要以不同型號的聚丙烯酸鈉（如NP700、NP800等）為主，也有將合成、半合成及天然高分子聚合物以適當比例混合使用的研究報道。許潤春等[15]使用聚丙烯酸鈉NP700、羧甲基纖維素鈉、卡波姆混合作為增黏劑，制備得到外觀、黏附力、賦形性均較好的凝膠貼膏。郭成杰等[16]以初黏力、持黏力為考察指標，通過單因素試驗篩選發(fā)現(xiàn)以聚丙烯酸鈉、西黃芪膠混合作為增黏劑，得到的凝膠貼膏外觀平整、黏性適中、重復(fù)性及成型性均較好。

2.2 交聯(lián)劑

交聯(lián)劑的作用主要是在高分子聚合物的線性分子間架橋，使多個線性分子通過高價金屬離子彼此鍵合，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。常用的交聯(lián)劑主要以鋁鹽為主，包括甘羥鋁、氯化鋁、氫氧化鋁、甘氨酸鋁等。王奕博等[17]對交聯(lián)劑甘羥鋁、氫氧化鋁及氯化鋁進行篩選，發(fā)現(xiàn)氫氧化鋁作為交聯(lián)劑時綜合評分較高，且通過星點設(shè)計響應(yīng)面法確定其最佳用量。

近年來，也有新型交聯(lián)劑用于凝膠貼膏的研究報道。楊華生等[18]通過對比以Eudragit RS100和氯化鋁分別為交聯(lián)劑時聚丙烯酸鈉溶液的屈服值與黏度，發(fā)現(xiàn)以Eudragit RS100為交聯(lián)劑時，體系黏度較均一；并通過考察分別以上述2種交聯(lián)劑制備的凝膠貼膏的藥物透皮行為，發(fā)現(xiàn)以Eudragit RS100為交聯(lián)劑不影響凝膠貼膏中藥物的經(jīng)皮滲透性能。Eudragit RS100屬有機高分子物質(zhì)，該研究不但擴展凝膠貼膏基質(zhì)材料選擇范圍，且避免了應(yīng)用金屬離子（如Al3+）作為交聯(lián)劑而造成的藥物降解。

2.3 填充劑

作為凝膠貼膏的重要組成部分，填充劑是其成型的關(guān)鍵，通過吸附和分散藥物，提高藥物的分散度和均勻度，進而改善凝膠貼膏的黏附性和內(nèi)聚力。該類物質(zhì)多為不含水、中性且不與主藥發(fā)生反應(yīng)的水溶性化合物。常用的填充劑主要有高嶺土、微粉硅膠、硅藻土、碳酸鈣、氧化鋅等。袁偉彬等[19]研究涼性經(jīng)筋通貼膏基質(zhì)時選擇高嶺土作為填充劑，并確定了基質(zhì)聚丙烯酸鈉NP700、甘羥鋁、高嶺土、酒石酸的最佳配比為100∶120∶4∶1.2。

2.4 保濕劑

目前，中藥凝膠貼膏常用骨架主要為親水性高分子聚合物，因此高含水量是其最大特點。加入保濕劑，既延緩基質(zhì)水分流失，促進皮膚的水合作用，又可保證凝膠貼膏具有較好的賦形性，還在很大程度上決定凝膠貼膏相關(guān)基質(zhì)黏附性及藥物透皮釋放度的好壞。常用的保濕劑有丙二醇、丙三醇（甘油）、聚乙二醇、山梨醇及其混合物等。馮金鷹等[5]以甘油-丙二醇（13∶1）為保濕劑，確定的蟾酥凝膠貼膏的基質(zhì)處方成型性和黏附性均較好。夏珍珍等[20]以甘油為保濕劑，在單因素及Plackett-Burman設(shè)計基礎(chǔ)上考察甘油等最佳用量范圍，再以Box-Behnken設(shè)計最終確定黏性良好的復(fù)方車前凝膠貼膏基質(zhì)的最優(yōu)配比。

2.5 透皮促進劑

透皮促進劑能溶解皮膚脂質(zhì)或與皮膚相互作用，增加皮膚流動性，可逆性改變皮膚通透性，促進藥物透皮吸收，且對皮膚無損害。中藥凝膠貼膏屬外用劑型，且多為復(fù)方制劑，所含藥物成分較為復(fù)雜，膏體中的藥物只有通過皮膚才能發(fā)揮作用，而皮膚的角質(zhì)層又是藥物進入體內(nèi)的最大屏障，因此，透皮促進劑在凝膠貼膏中的使用成為近年研究熱點。常用的透皮促進劑主要有揮發(fā)油（如薄荷腦、龍腦、桉油等）、氮酮、丙二醇等，其中中藥揮發(fā)油類透皮促進劑以其來源廣、毒性低、協(xié)同增效等優(yōu)勢被廣為重視[21]。

另外，新興的載體促滲如微乳、醇質(zhì)體等納米技術(shù)也得到廣泛研究。林世源等[22]采用Franz擴散池法對白花丹巴布劑所用透皮促進劑的種類及用量進行考察發(fā)現(xiàn)，在氮酮、薄荷油、丙二醇和冰片4種透皮促進劑中，只有氮酮和薄荷油有促透效果，且以5%薄荷油作為透皮促進劑時滲透效果最好。

2.6 其他

中藥凝膠貼膏含水量較大，因此基質(zhì)中常加入適量的抑菌劑，如苯甲酸、山梨酸等。為了增加凝膠貼膏的穩(wěn)定性，還會加入適量的pH值調(diào)節(jié)劑，如酒石酸、檸檬酸等。

3 基質(zhì)配方優(yōu)化

基質(zhì)配方不但是凝膠貼膏研究的基礎(chǔ)，更是其核心，優(yōu)質(zhì)輔料和合理配比是制得優(yōu)質(zhì)凝膠貼膏的關(guān)鍵。不同凝膠貼膏由不同基質(zhì)組成，各基質(zhì)組分在不同凝膠貼膏中起不同作用。因此要根據(jù)所要制備的凝膠貼膏的性質(zhì)，選擇合理的評價指標與試驗方法，對凝膠貼膏從外觀性狀到初黏力、持黏力、剝離強度等物理學(xué)指標，直至藥物的體內(nèi)外釋放進行綜合評價，從而得到最佳基質(zhì)組分及配比，以充分發(fā)揮凝膠貼膏的最大優(yōu)勢。

目前常用的基質(zhì)優(yōu)化方法主要有正交設(shè)計、均勻設(shè)計、響應(yīng)面法及混料設(shè)計等。黃洋揚等[23]采用正交試驗設(shè)計，以初黏力、持黏力及感官評價為指標，對聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甘羥鋁、酒石酸的用量進行考察，最終確定上述基質(zhì)最優(yōu)配方為聚丙烯酸鈉2 g、羧甲基纖維素鈉0.12 g、甘羥鋁0.3 g、酒石酸0.05 g，制得的復(fù)方活血凝膠貼膏劑黏附力優(yōu)良、膏體性狀良好、皮膚滲透性好。李智勇等[24]采用均勻試驗設(shè)計U13（137）優(yōu)選痹痛凝膠貼膏的基質(zhì)配方，以初黏力、持黏力、外觀評分為考察指標，得到最佳基質(zhì)配比為浸膏粉-甘羥鋁-卡波姆-高嶺土-甘油-蒸餾水-蓖麻油按7.0∶1.5∶9.0∶3.2∶54∶180∶11.5制備，所得凝膠貼膏外觀平整光滑，黏度、保濕度及延展性均符合標準。鄧玉瑩等[25]采用單因素試驗結(jié)合Box-Behnken設(shè)計-響應(yīng)面法，以初黏力、持黏力和剝離強度為評價指標，對所得實驗數(shù)據(jù)采用歸一化法，以歸一值對所選因素進行多元回歸分析，最終確定聚丙烯酸鈉NP700、甘羥鋁、酒石酸、甘油、高嶺土、水的配比為10.00∶0.40∶0.32∶36.00∶8.00∶24.00時，所得土元凝膠貼膏剝離強度小、黏性適中。章燁雯等[4]采用D-最優(yōu)混料試驗設(shè)計，以初黏力、內(nèi)聚力和黏接力為評價指標，得到的最佳基質(zhì)配比為聚丙烯酸鈉NP700∶甘羥鋁∶酒石酸∶甘油∶PVP K90∶蒸餾水=6∶0.4∶0.4∶30∶3∶60.2，制備的金黃納米凝膠貼膏具有良好的黏性和成型性。

4 常用藥物及臨床應(yīng)用

資料顯示，目前有181種中藥被用于中藥凝膠貼膏的研制，其中使用頻率較高的多為富含揮發(fā)性成分的通經(jīng)走絡(luò)和氣味俱厚的品種，也包括有毒中藥和動物藥。研究表明，中藥揮發(fā)油不僅具有治療作用，還可以作為促透劑，促進透皮吸收[26]。因此，中藥凝膠貼膏中揮發(fā)油的加入成為近年研究熱點。

臨床上，中藥凝膠貼膏已得到廣泛應(yīng)用，尤其在乳腺增生、靜脈炎、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、軟組織損傷、腰椎間盤突出癥等外傷及骨科疾病方面具有良好的療效；在消化道疾?。ㄈ绫忝?、腸易激綜合征、肝硬化腹水等）及呼吸道疾?。òㄐ悍窝住⒅夤芟┑确矫嫘Ч麧M意；在癌癥輔助治療，尤其在降低西醫(yī)三級階梯止痛法所致毒副作用和增強藥物療效方面療效明顯，對改善患者的生活質(zhì)量意義重大；對腫瘤放化療常見的骨髓抑制引起的相關(guān)中醫(yī)癥狀有明顯改善作用，且未見明顯肝腎功能損傷及皮膚過敏等不良反應(yīng)[27]。

5 制劑新技術(shù)應(yīng)用

中藥凝膠貼膏將藥物包裹在高分子骨架材料里，藥物須通過被動擴散從骨架中釋放才能穿透皮膚進入體內(nèi)發(fā)揮作用，因此，釋藥緩慢、只有小分子脂溶性強的成分才能透過皮膚等問題成為阻礙中藥凝膠貼膏發(fā)展的難題。近年來，隨著藥物新劑型和新技術(shù)的不斷發(fā)展，被動和主動促透技術(shù)、中藥揮發(fā)油等新的載體促滲技術(shù)的廣泛應(yīng)用極大推動了中藥凝膠貼膏的體外透皮研究。被動促透技術(shù)（如微乳、脂質(zhì)體、微囊包裹等）和主動促透技術(shù)（如微針、離子導(dǎo)入、超聲導(dǎo)入等）相結(jié)合不但可提高藥物經(jīng)皮吸收效率，且擴大了經(jīng)皮給藥的藥物適用范圍；但同時也存在一定安全隱患，可能造成機體防御功能降低，誘發(fā)病原體和致病因素對機體的侵襲和損傷[28]。中藥揮發(fā)油作為性質(zhì)優(yōu)良的透皮吸收促進劑，在促進藥物透皮吸收過程中，不僅能大大降低其他促滲劑對皮膚的刺激性，還能發(fā)揮一定的治療效果，與藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，因此近年來備受關(guān)注[29]。

姚瑤等[30]采用改進的Franz擴散池法，以小鼠離體皮膚為透過屏障進行體外透皮試驗，采用HPLC分別測定凝膠貼膏、微乳凝膠貼膏及醇質(zhì)體凝膠貼膏中的指標性成分丹皮酚、丁香酚及水楊酸甲酯的24 h累計透過率，并通過小鼠醋酸扭體實驗比較其抗炎鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于微乳/醇質(zhì)體技術(shù)的復(fù)合型納米載體可顯著提高活血凝膠貼膏有效成分的累計透過率及透皮速率，進而提高藥效。許潤春等[15]采用甲醛致痛小鼠模型與代謝組學(xué)探究花椒揮發(fā)油對川烏凝膠貼膏藥效的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)花椒揮發(fā)油的加入能顯著提高川烏凝膠貼膏的急性鎮(zhèn)痛作用，其增效機制可能主要通過甘油磷脂代謝調(diào)控小鼠疼痛與炎癥反應(yīng)。

6 展望

作為一種新型透皮給藥制劑，中藥凝膠貼膏以其刺激性小、使用方便等諸多優(yōu)點受到眾多學(xué)者的關(guān)注。目前相關(guān)研究多集中于基質(zhì)輔料、基質(zhì)配方、成型工藝及基質(zhì)配方優(yōu)化等方面，雖然臨床前研究較多，但轉(zhuǎn)為實際生產(chǎn)者較少[31]。究其原因，一方面可能受中藥成分復(fù)雜、基質(zhì)種類多樣、制備過程不規(guī)范、國內(nèi)自動化生產(chǎn)設(shè)備不足及制劑工藝難以控制等因素影響[32-33]；另一方面，由于目前還缺少系統(tǒng)、完善的質(zhì)量評價體系，限制了中藥凝膠貼膏的大規(guī)模生產(chǎn)。為此，今后除引進和改進自動化生產(chǎn)設(shè)備外，還應(yīng)加強以下幾方面研究：①根據(jù)處方藥物的成分及性質(zhì)，選擇先進合理的提取分離技術(shù)，使提取物富集有效成分并減少重量與體積；②選擇適宜的優(yōu)化方法，從基質(zhì)組成、組分間的相互作用、各組分添加順序、攪拌速度和時間、含藥量等多方面對凝膠貼膏從外在的物理性狀到內(nèi)在對藥物釋放特性等方面進行系統(tǒng)評價，確定最優(yōu)基質(zhì)配方配比；③繼續(xù)加大對新材料、新技術(shù)、新設(shè)備及系統(tǒng)科學(xué)的檢測方法研究，摸索制定一套合理、完善的質(zhì)量評價體系及規(guī)范化的制備工藝流程。