【摘要】 白介素（IL）-38是IL-1家族的重要一員，也是一種IL-36受體拮抗劑（IL-36Ra）。IL-38主要表達(dá)在哺乳動(dòng)物的免疫器官中，主要通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子發(fā)揮抗炎作用，從而抑制機(jī)體的炎性反應(yīng)，已有研究表明IL-38在支氣管哮喘（BA）、變應(yīng)性鼻炎（AR）中具有抗炎活性，并且可以改善氣道阻塞。本文綜述了IL-38在哮喘及AR中的表達(dá)，為開(kāi)發(fā)這種調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子治療其他上氣道炎癥的新型治療方法提供了思路。

【關(guān)鍵詞】 支氣管哮喘；鼻炎，變應(yīng)性，季節(jié)性；白介素1家族；白介素38；抗炎

【中圖分類號(hào)】 R 562.25 R 765.21 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A

Research Progress of Interleukin-38 Expression in Asthma and Allergic Rhinitis YANG Ruirui1，CHAI Xiangbin2

1.First Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

2.Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery，F(xiàn)irst Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

【Abstract】 Interleukin-38（IL-38）is an important member of interleukin-1（IL-1）family and an IL-36 receptor antagonist（IL-36ra）. IL-38 is mainly expressed in mammalian immune organs. It plays an anti-inflammatory role mainly by inhibiting proinflammatory cytokines，so as to inhibit the inflammatory response of the body. Previous studies have shown that IL-38 plays an important role in bronchial asthma（BA）and allergic rhinitis（AR）has anti-inflammatory activity and can improve airway obstruction. This paper reviews the expression of IL-38 in asthma and allergic rhinitis，and provides ideas for the development of this regulatory cytokine in the treatment of other upper respiratory tract inflammation.

【Key words】 Bronchial asthma；Rhinitis，allergic，seasonal；Interleukin-1 family；Interleukin-38；Antiinflammatory

細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫和炎性反應(yīng)，其中許多在免疫系統(tǒng)的發(fā)育中起關(guān)鍵作用。最初的細(xì)胞因子包括白介素（IL）-1和IL-2，是1979年在瑞士因特拉肯舉行的第二屆國(guó)際淋巴因子會(huì)議上被指定的IL［1］。而白介素IL-38是IL-1家族的重要一員，也是一種IL-36受體拮抗劑（IL-36Ra）。已有研究表明，IL-38在支氣管哮喘（BA）、變應(yīng)性鼻炎（AR）中具有抗炎活性，并且可以改善氣道阻塞。本文綜述了IL-38在哮喘及AR中的表達(dá)，為開(kāi)發(fā)這種調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子治療其他上氣道炎癥的新型治療方法提供了思路

1 IL-1家族概述

細(xì)胞因子是由免疫系統(tǒng)的細(xì)胞產(chǎn)生的小分泌蛋白，通常在免疫細(xì)胞激活時(shí)產(chǎn)生。IL-1細(xì)胞因子家族及其受體是調(diào)節(jié)免疫的一組異質(zhì)蛋白質(zhì)，其在免疫中表現(xiàn)出廣泛的功能，包括誘導(dǎo)Th1和Th2炎癥，并激發(fā)抗炎或促分解作用［2］。IL-1家族有11個(gè)家族成員，可以根據(jù)其前體的長(zhǎng)度分為3個(gè)亞家族［3］。IL-1亞家族前體最長(zhǎng)，由IL-1α、IL-1β和IL-33組成，IL-18和IL-37屬于IL-18亞家族，前體較IL-1亞家族短。IL-36亞家族的前體最短。IL-1家族中不能歸入這些亞家族的一個(gè)成員是IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra），其具有信號(hào)肽并易于分泌。IL-1家族具有受體激動(dòng)劑功能的細(xì)胞因子如IL-1a、IL-1b、IL-18、IL-33和IL-36可促進(jìn)炎性反應(yīng)的觸發(fā)，而IL-1家族受體拮抗劑如IL-1Ra、IL-36Ra則可抵消前者的作用［4］。不同的細(xì)胞死亡方式在人體免疫充當(dāng)不同角色，細(xì)胞壞死會(huì)引發(fā)炎癥，而細(xì)胞凋亡則有助于炎癥的解決［5］。IL-1家族細(xì)胞因子在這種相互作用中起著關(guān)鍵作用。壞死細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-1家族細(xì)胞因子，誘導(dǎo)炎癥的產(chǎn)生。

2 IL-38

2.1 IL-38簡(jiǎn)介 IL-38是IL-1家族的重要一員，2001年命名為IL-1HY2［6］，其與IL-1Ra有41%的同源性，與IL-36Ra有43%的同源性，因此被認(rèn)為是一種IL-1受體拮抗劑［7］，IL-38被歸入IL-36亞家族，其主要由上皮細(xì)胞和浸潤(rùn)的外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌，通過(guò)自分泌與旁分泌方式發(fā)揮抗炎作用［3，8］，包括IL-36受體（IL-36R）、IL-1受體輔助蛋白樣1（IL-1RAPL1）和IL-1受體1（IL-1R1），從而阻斷與其他促炎細(xì)胞因子的結(jié)合并抑制隨后的信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)T細(xì)胞、外周血單個(gè)核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的分化和功能。MORA等［9］證明了內(nèi)源性IL-38是由人類凋亡細(xì)胞選擇性地產(chǎn)生的，限制了炎性巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的激活。

2.2 IL-38與輔助性T細(xì)胞17（Th17）/調(diào)節(jié)性細(xì)胞（Treg）的關(guān)系 越來(lái)越多的證據(jù)表明，IL-38在幾種炎癥性自身免疫性疾病，特別是Th17依賴性炎癥性自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用［10-11］。Th17s和Treg是兩個(gè)具有相反活性的T細(xì)胞亞群，在免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用［12-13］。Th17s在炎性自身免疫性疾病中具有病理相關(guān)性，而Treg抑制炎性反應(yīng)，并可轉(zhuǎn)變?yōu)門h17s，導(dǎo)致Th17/Treg比值升高，并引發(fā)自身免疫性炎癥［14-16］。在幾種常見(jiàn)的炎性自身免疫病中檢測(cè)到Th17數(shù)量增加而Treg數(shù)量減少［17-18］。IL-38維持低的Th17/Treg平衡，這種平衡有利于自身免疫，但在腫瘤發(fā)生過(guò)程中可能是有害的［9］。

2.3 IL-38在炎性疾病中的作用 IL-38在什么情況下抗炎，什么情況下促炎呢？不同的學(xué)者有不同的研究。總的來(lái)說(shuō)，低濃度IL-38（lt;250 ng/ml，特別是1～100 ng/ml）具有抗炎作用，高濃度（gt;250 ng/ml，特別是1μg/ml）具有促炎作用，截短型IL-38（aa20-152）和成熟IL-38（aa7-152）有抗炎作用，而全長(zhǎng)IL-38（aa1-152）具有促炎作用，全長(zhǎng)的IL-38可以被切割，在無(wú)凋亡環(huán)境中發(fā)揮抗炎作用［19］，但導(dǎo)致這種成熟的確切切割位點(diǎn)和蛋白酶尚未確定。目前已經(jīng)報(bào)道了IL-38在許多炎性疾病中的異常表達(dá)，包括過(guò)敏性哮喘［19］、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［10，20］、系統(tǒng)性紅斑狼瘡［11，21］、克羅恩病［10］、銀屑病［10，22］和慢性阻塞性肺疾病［23］，此外，IL-38與肥胖也有著一定關(guān)系。本文主要對(duì)IL-38在上呼吸道炎癥中的作用進(jìn)行綜述。

3 IL-38在哮喘疾病中的作用

哮喘，在我國(guó)的患病率達(dá)4.2%［24］，過(guò)敏性哮喘是最常見(jiàn)形式，特征包括慢性氣道炎癥、氣道重塑、氣道高反應(yīng)性（airway hyperre-sponsiveness，AHR）和血清過(guò)敏原特異性IgE濃度升高［25-26］。有報(bào)道提出Th17細(xì)胞刺激哮喘的發(fā)生，并在氣道重塑和膠原沉積中發(fā)揮重要作用［27-29］。CHU等［21］研究證明了，兒童哮喘血清中IL-38升高和Treg減少。IL-38和Treg淋巴細(xì)胞的負(fù)相關(guān)可能意味著哮喘中兩種抗炎因子的負(fù)反饋。在SUN等［25］的屋塵螨誘導(dǎo)的和人源化的過(guò)敏性哮喘小鼠模型中，IL-38具有體內(nèi)和體外抗炎活性，可以減輕哮喘發(fā)作時(shí)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、黏液產(chǎn)生和氣道壁增厚減少，這是通過(guò)減少Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-5以及主要嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子CCL11的分泌，同時(shí)促進(jìn)Treg細(xì)胞分化而介導(dǎo)的。

在SUN等［25］的研究中，IL-38處理的小鼠的肺細(xì)胞、脾細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中Th2細(xì)胞比例顯著降低，Treg細(xì)胞顯著增加，Th17細(xì)胞數(shù)量減少。IL-38處理的小鼠脾細(xì)胞經(jīng)過(guò)敏原刺激后IL-4和IL-5產(chǎn)生減少。國(guó)內(nèi)有報(bào)道，哮喘患者痰中IL-17水平升高，IL-38水平降低，IL-17、IL-38可能參與哮喘的發(fā)病，且在一定程度上反映哮喘的嚴(yán)重程度［30］。病毒感染相關(guān)的Th1趨化因子CXCL10可被IL-38劑量依賴性得抑制，ICAM-1是氣道炎癥的標(biāo)志物，與哮喘的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)［30］，IL-38可以明顯抑制ICAM-1的表達(dá)，IL-38可以明顯增加POU2AF1基因的表達(dá)，而POU2AF1在氣道上皮細(xì)胞中的表達(dá)與氣道宿主防御密切相關(guān)［31］。此外，IL-38還上調(diào)了RGS13的表達(dá)，RGS13可以通過(guò)抑制IgE受體介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒來(lái)抑制小鼠的過(guò)敏反應(yīng)［32］。IL-38被證明具有抑制過(guò)敏反應(yīng)的作用。綜上所述，IL-38對(duì)氣道炎癥的調(diào)節(jié)作用。ILC2s已被報(bào)道參與過(guò)敏性哮喘的發(fā)?。?3］，Th1、Th2、Th17細(xì)胞和ILC2s介導(dǎo)的高度活躍的免疫反應(yīng)可導(dǎo)致組織炎癥，因此，Treg細(xì)胞對(duì)維持免疫平衡、防止炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展起著至關(guān)重要的作用。Treg細(xì)胞可以通過(guò)下調(diào)氣道炎癥和防止組織重塑來(lái)抑制過(guò)敏性哮喘的反應(yīng)［34］。IL-38治療的過(guò)敏性哮喘小鼠的Th2細(xì)胞和ILC2細(xì)胞數(shù)量顯著減少，Th17細(xì)胞數(shù)量略有減少，而肺、脾和引流淋巴結(jié)中的Treg細(xì)胞數(shù)量明顯增加。此外，與Treg相關(guān)的抑制性細(xì)胞因子IL-10可下調(diào)變應(yīng)原特異性Th1和Th2細(xì)胞的增殖［35-39］，IL-38處理的細(xì)胞被刺激后IL-10水平升高，IL-38可能通過(guò)IL-10上調(diào)Treg細(xì)胞數(shù)量。

一項(xiàng)新的研究表明轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β在變態(tài)反應(yīng)性疾病中起雙重作用［34］，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β通過(guò)抑制Th1型和Th2型細(xì)胞的發(fā)育，促進(jìn)原始T細(xì)胞向Treg細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，發(fā)揮調(diào)節(jié)功能。同時(shí)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β參與哮喘患者氣道重塑的發(fā)病過(guò)程［34］，并在IL-6［36］存在的情況下促進(jìn)Th17細(xì)胞的發(fā)育，促進(jìn)炎性免疫反應(yīng)。在SUN等［25］的研究中，哮喘小鼠轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的表達(dá)增加與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的促炎作用密切相關(guān)。外源性IL-38具有抗炎作用，可以減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的釋放，從而減少Th17細(xì)胞。綜上，IL-38在哮喘中有抗炎作用。

4 IL-38在AR中的作用

AR是一種IgE介導(dǎo)的上呼吸道炎癥性疾病，由鼻黏膜中的過(guò)敏原暴露引起。癥狀包括打噴嚏、持續(xù)性鼻塞和流清涕［26］。Th17細(xì)胞的異常活化在AR發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用［40-41］。Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子的失衡狀態(tài)在AR的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用［28］。AR患者體內(nèi)的 Th17 細(xì)胞存在高表達(dá)失衡，國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)AR患者的局部鼻黏膜及全身外周血中均存在IL-38低水平表達(dá)，使其抗炎作用減弱［39］。IL-38抗炎作用與Th17細(xì)胞促炎作用之間的平衡被破壞，導(dǎo)致了AR的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)在AR患者的局部及外周血中的IL-38的表達(dá)不僅與外周血中的Th17細(xì)胞百分比呈負(fù)相關(guān)，還與外周血中Th17的相關(guān)因子IL-17、IL-6呈負(fù)相關(guān)，其對(duì)IL-17、IL-6等因子的負(fù)性作用正是其發(fā)揮抗炎作用的關(guān)鍵。

5 總結(jié)和展望

IL-38通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用，特別是在巨噬細(xì)胞上，導(dǎo)致Th17成熟減少，IL-38主要在炎癥消退期表達(dá)，因此，這種細(xì)胞因子成為許多慢性炎性疾病的靶點(diǎn)。IL-38在過(guò)敏性哮喘中低表達(dá)，參與該疾病的免疫調(diào)節(jié)，通過(guò)各種途徑抑制炎性細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子的產(chǎn)生，起到抑制疾病發(fā)生的作用。根據(jù)“同一氣道、同一疾病”學(xué)說(shuō)，鼻腔及鼻竇炎性疾病與BA在發(fā)生機(jī)制上存在一定的關(guān)聯(lián)，作為與BA、AR相似的上氣道炎性疾病，IL-38在慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉的發(fā)病中是否存在同樣的作用與機(jī)制，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)還尚未見(jiàn)報(bào)道。因此，將IL-38與慢性鼻-鼻竇炎的診療相關(guān)聯(lián)可能是一種新的研究方向。IL-38被發(fā)現(xiàn)已20年，但是相關(guān)研究目前尚處于起始階段，IL-38可能是潛在的炎性負(fù)調(diào)控因子，但其確切的體內(nèi)外生物學(xué)效應(yīng)尚需進(jìn)一步研究，研究者對(duì)IL-38在不同疾病和/或不同疾病階段的作用、IL-38及其受體是否可以作為預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度和活動(dòng)性的生物標(biāo)志物等問(wèn)題句不十分清楚，這些懸而未決的問(wèn)題表明，IL-38的研究仍然有很長(zhǎng)的路要走。

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（本文編輯：楊允利）