王櫻澄 芮明軍 商葉 馬愛霞

中圖分類號 R956;R593.31 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）24-3013-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.12

摘 要 目的：評價地塞米松（DXM）聯(lián)用利妥昔單抗（RTX）一線治療成人慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）的經(jīng)濟性。方法：從我國醫(yī)療衛(wèi)生體系角度出發(fā)，以單用DXM方案為對照，構建八狀態(tài)Markov模型，模型周期為4周，時限為20年，評價DXM聯(lián)用RTX方案治療成人慢性ITP的成本-效用，臨床療效、效用值參數(shù)來自已發(fā)表的文獻，成本參數(shù)來自米內(nèi)網(wǎng)、各地衛(wèi)生健康委以及醫(yī)保局官網(wǎng);通過單因素敏感性分析、概率敏感性分析和情境分析來考察模型及參數(shù)來源的不確定性。結果：DXM+RTX方案的平均治療費用為51 064美元，DXM方案的平均治療費用為50 455美元;與單用DXM相比，DXM+RTX方案可以讓每位患者平均多獲得0.14個質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs），增量成本-效果比（ICER）為4 356美元/QALY，低于2020年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）這一意愿支付閾值。在單因素敏感性分析中，藥品費用是對結果影響最大的參數(shù);在概率敏感性分析中，當支付閾值為1～3倍2020年我國人均GDP時，DXM+RTX方案具有經(jīng)濟性的概率為57.5%～61.0%;情境分析結果表明，DXM+RTX方案可能具有明顯的長期獲益，效用值對結論的影響較小。結論：DXM+RTX相比單用DXM一線治療成人慢性ITP具有經(jīng)濟性，但是結果具有一定的不確定性。

關鍵詞 藥物經(jīng)濟學評價;原發(fā)免疫性血小板減少癥;利妥昔單抗;地塞米松;一線治療

Economic Evaluation of Dexamethasone Combined with Rituximab for the First-line Treatment of Chronic Primary Immune Thrombocytopenia in Adults

WANG Yingcheng1，2，RUI Mingjun1，2，SHANG Ye1，2，MA Aixia1，2（1. School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198，China; 2. Center for Pharmacoeconomic Evaluation Research， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198，China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the economy performance of dexamethasone （DXM） combined with rituximab （RTX） for the first-line treatment of chronic primary immune thrombocytopenia（ITP） in adults. METHODS： From the perspective of China’s medical and health system，Markov model for eight states was constructed with a period of 4 weeks and a time limit of 20 years， using DXM regimen as control. The cost-utility of DXM+RTX regimen for the treatment of chronic ITP in adults were evaluated. The parameters of clinical efficacy and utility value were derived from own published literature; cost parameters were from the MENET website and the official websites of local health committees and medical insurance bureaus;one-way sensitivity analysis， probability sensitivity analysis and scenario analysis were performed to observe the uncertainty of model and data source. RESULTS： The average cost of DXM+RTX regimen was 51 064 dollars and that of DXM regimen was 50 455 dollars. Compared with DXM regimen， DXM+RTX regimen yielded an additional 0.14 QALYs for each patient; the incremental cost-effectiveness ratio （ICER） was 4 356 dollars/QALY， and was lower than the willingness-to-pay threshold of China’s per capita gross domestic product （GDP） in 2020. In the one-way sensitivity analysis， the cost of drugs was the main driver in the model. Probability sensitivity analysis demonstrated that DXM+RTX regimen had 57.5%-61.0% probability of being cost-effective at a willingness- to-pay threshold of 1-3 times per capita GDP in 2020. The results of scenario analysis showed that DXM+RTX regimen would have obvious long-term benefits， and the utility value had little impact on the conclusion. CONCLUSIONS：DXM+RTX is more economical than DXM in the treatment of chronic ITP in adults， but the results have the uncertainty.

KEYWORDS? ?Pharmacoeconomic evaluation; Primary immune thrombocytopenia; Rituximab; Dexamethasone; First-line treatment

基金項目：江蘇省研究生科研與實踐創(chuàng)新計劃項目（No. SJCX20_0219）

碩士研究生。研究方向：藥物經(jīng)濟學、衛(wèi)生經(jīng)濟與政策。E-mail：suisui1909@163.com

通信作者：教授，博士生導師，博士。研究方向：藥物經(jīng)濟學、衛(wèi)生經(jīng)濟與政策。E-mail：aixiama73@126.com

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性疾病，主要特征為不明原因的外周血小板計數(shù)減少，發(fā)病原因多與血小板抗體有關[1]。ITP患者大多沒有明顯的臨床癥狀，但是血小板計數(shù)越低，其外傷出血或自發(fā)性出血的風險越高[2]。ITP在兒童中多起病急驟，而在成人中則通常呈慢性發(fā)作。目前，關于ITP的系統(tǒng)流行病學調(diào)查研究多集中于歐美地區(qū)，且尚無確切結果，我國也缺乏該病的流行病學數(shù)據(jù)。一項美國的研究采用回顧性隊列設計分析了2010-2016年兩個私人醫(yī)療保健索賠數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，結果顯示，成人ITP的年發(fā)病率約為6.1/10萬，且0～4歲兒童和65歲以上老年人群的發(fā)病率相對較高，女性發(fā)病率明顯高于男性[3]。ITP患者的死亡風險約為普通人群的1.5倍[4]，同時由于血小板的下降和對出血的恐懼，患者的生活質(zhì)量也明顯受損[5]。此外，由于高昂的治療成本，ITP也給患者和社會帶來了一定的經(jīng)濟負擔。法國的一項研究報告了57例ITP患者在2005-2006年的疾病負擔，所有入組患者的年均費用為7 293歐元，其中病情嚴重者的年均費用可高達26 581歐元[6]。美國的一項研究利用全國住院患者數(shù)據(jù)庫對2006-2012年ITP住院患者的費用進行了統(tǒng)計，結果顯示，患者年均治療費用可達16 594美元，其中用于脾切除術和敗血癥治療的花費較高[7]。另一項發(fā)表于2016年的美國研究也顯示，在患者新診斷為ITP的12個月內(nèi)，醫(yī)療花費可達21 290美元[3]。

ITP的治療主要針對正處于出血狀態(tài)或有中、重度出血風險的患者，治療方案以藥物治療為主。目前，有關ITP的藥物治療分為一線、二線和三線治療，患者因治療失敗或出現(xiàn)不可耐受的不良反應后會轉向下一線治療。一、二線治療方案包括使用糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗（rituximab，RTX），或采用脾切除術治療;三線用藥主要包括維A酸聯(lián)合達那唑和地西他濱等[8]。Gudbrandsdottir等[9]的研究表明，地塞米松（dexamethasone，DXM）聯(lián)合RTX一線治療ITP的療效較好。雖然目前RTX用于ITP治療在我國尚屬于超適應證用藥，但《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南（2020年版）》明確推薦可將其用于成人慢性ITP的治療[8];美國血液學會（American Society of Hematology，ASH）有關ITP診斷與治療的指南也推薦將糖皮質(zhì)激素聯(lián)合RTX用于成人慢性ITP的一線治療[10]。由于目前尚未見國內(nèi)有關ITP一線治療方案的衛(wèi)生技術評估結果，故本研究從中國醫(yī)療衛(wèi)生體系角度出發(fā)，對DXM聯(lián)合RTX一線治療成人慢性ITP的經(jīng)濟性進行了評價，以期為相關決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群與對照選擇

本研究的目標人群為新診斷的成人慢性ITP患者，即血小板計數(shù)<25×109 L-1，或血小板計數(shù)<50×109 L-1并伴有出血癥狀;納入標準與Gudbrandsdottir等[9]報道的Ⅲ期臨床試驗一致，所有患者按相應治療路徑（圖1）接受治療：對照組患者接受DXM治療，用法用量為每日40 mg，連續(xù)使用4 d，間隔3 d，以4周為1個周期，最多治療6個周期。干預組患者在此基礎上聯(lián)用RTX，用法用量為375 mg/m2，每周1次，共治療4周。兩組患者若一線治療失敗（血小板計數(shù)沒有得到有效控制或仍有出血癥狀），轉而進行脾切除術治療，若手術治療后復發(fā)可接受地西他濱3.5 mg/m2治療，每天1次，以3 d為1個周期，共治療3個周期，每個周期之間間隔4周。

1.2 模型設計

采用Markov模型模擬患者的治療過程。本研究設置模型循環(huán)周期與DXM的用藥周期一致，即4周?？紤]到Gudbrandsdottir等[9]研究納入的患者主要是60歲左右的中老年人，根據(jù)2019年中國60歲人群預期壽命（21.06年）[11]，本研究設定模型時限為20年，約為終身時限。結局指標選用的是質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year，QALY）。模型一共包括8個狀態(tài)，即新診斷ITP、藥物治療后緩解、藥物治療后復發(fā)（脾切除術）、手術治療后緩解、手術治療后復發(fā)（地西他濱）、地西他濱治療后緩解、觀察以及死亡，Markov模型示意圖見圖2。由圖2可見，患者經(jīng)治療緩解后則停留在緩解狀態(tài)，無緩解則轉而進行下一步治療;若患者接受地西他濱治療后再復發(fā)則進入觀察狀態(tài)，此時患者面臨較高的出血風險。

1.3 參數(shù)來源

1.3.1 臨床效果 模型中涉及的效果參數(shù)主要包括緩解率和復發(fā)率，均來源于對應的臨床試驗。RTX+DXM與DXM治療后的緩解率及緩解后復發(fā)患者的生存曲線來源于Gudbrandsdottir等[9]報道的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)。由于患者在不同時間點的復發(fā)率并不相同，本研究使用標準參數(shù)擬合法對采用RTX+DXM或DXM治療后復發(fā)患者的生存曲線進行擬合，通過計算在不同周期下隨時間變化的復發(fā)率來計算轉移概率。脾切除術治療后患者的平均緩解率和緩解后復發(fā)患者的生存曲線來源于Wang等[12]在我國開展的單中心臨床試驗。地西他濱治療后患者的緩解率來源于Zhou等[13]在我國開展的一項多中心前瞻性臨床試驗。考慮到Markov模型的無記憶性，故為了避免模型過于復雜，本研究使用恒定的轉移概率即指數(shù)函數(shù)擬合的方式對后續(xù)治療后復發(fā)患者的生存曲線進行擬合。此外，由于上述臨床研究中公布的嚴重不良反應比例較低（1%～2%），故不良反應的發(fā)生未包括在本研究模型的計算中。

對于兩組經(jīng)一線治療后復發(fā)患者的KM曲線，本研究采用參數(shù)分布進行擬合，備選的參數(shù)分布有指數(shù)分布、weibull分布、log-logistics分布、log-normal分布、gompertz分布、廣義gamma分布等。本研究首先使用Engauge Digitizer 12.0軟件在復發(fā)患者的生存曲線上取點，然后使用R 3.6.0軟件對其進行重構，最后再根據(jù)赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）、貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）和視覺檢驗的結果選擇最優(yōu)擬合分布。結果顯示，log-normal的AIC和BIC值最小，是DXM+RTX組生存曲線的最優(yōu)分布。對于DXM組生存曲線，雖然gompertz是最優(yōu)分布，但是由于gompertz在計算時會產(chǎn)生邏輯錯誤，因此本研究選用擬合優(yōu)度僅次于gompertz分布且與之相近的log-normal分布?？紤]到Markov模型的無記憶性，為避免模型過于復雜，本研究統(tǒng)一采用指數(shù)分布對兩組患者經(jīng)后續(xù)治療（包括脾切除術和地西他濱治療）后復發(fā)的生存曲線進行擬合外推。生存曲線最優(yōu)分布選擇及參數(shù)取值見表1。

1.3.2 死亡率 本模型中采用的死亡率包括全因死亡率和伴有出血風險的死亡率，只有觀察狀態(tài)和復發(fā)狀態(tài)中采用伴有出血風險的死亡率，其余狀態(tài)中的死亡率均采用全因死亡率。全因死亡率來自2019年中國人群的壽命表[14];伴有出血風險的死亡率根據(jù)流行病學調(diào)查結果，假設其是全因死亡率的1.5倍[15]。

1.3.3 成本 成本的確認需要根據(jù)所選擇的研究角度盡可能包括所有應包括的內(nèi)容，如直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本等。本研究是從中國醫(yī)療衛(wèi)生體系角度出發(fā)進行分析，因此主要考慮直接醫(yī)療成本。成本數(shù)據(jù)主要來源于米內(nèi)網(wǎng)（www.menet.com.cn）、各地衛(wèi)生健康委以及醫(yī)保局官網(wǎng)資料中的醫(yī)療服務項目價格。治療藥物采用2021年的掛網(wǎng)價格，對于進入帶量采購以及專利藥談判的藥品使用的是經(jīng)過談判后的價格。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學評價指南（2020）》，成本和效用的貼現(xiàn)率采用5%[16]。Markov模型成本參數(shù)的基礎值和分布情況詳見表2。

1.3.4 效用值 模型中所有狀態(tài)的效用可分為3類，需治療/復發(fā)狀態(tài)、治療后緩解狀態(tài)和觀察狀態(tài)。由于我國并沒有ITP患者相關的效用研究，因此本研究采用的是國外人群的效用值。對于需治療/復發(fā)狀態(tài)、治療后緩解狀態(tài)的效用值，本研究采用的是來自兩個國際多中心、隨機、安慰劑對照的羅米司亭（romiplostim）治療成人ITP的Ⅲ期臨床試驗中的歐洲五維健康量表（EQ-5D）數(shù)據(jù)，并基于美國人群的積分體系計算得到[17]。對于觀察狀態(tài)的患者，本研究參考了一項英國有關羅米司亭治療成人ITP的藥物經(jīng)濟學研究，該研究中使用的觀察狀態(tài)效用值來源于有中風史的心血管患者的效用值（因為其與觀察狀態(tài)的ITP患者同樣具有高出血風險）[18-19]。Markov模型效用值的基礎值和分布情況詳見表2。

1.4 敏感性分析

藥物經(jīng)濟學評價結果具有不確定性，可能來源于參數(shù)不確定性和模型不確定性等，因此需綜合敏感性分析的結果才能得出可靠的結論。本研究首先進行了單因素敏感性分析，考察單個變量對結果的影響情況。對于有明確范圍來源的參數(shù)選取其最大值和最小值;對于沒有最大、最小值的參數(shù)則選取其95%置信區(qū)間;若都無法獲得，則選用基礎值上下浮動20%作為上下限。本研究還進行了概率敏感性分析，使用5 000次迭代的蒙特卡羅模擬方法對模型中多個參數(shù)同時進行變動，以查看參數(shù)對模型結果造成的影響。除此之外，為了探索方法學以及模型結構的不確定性，本研究還測試了幾種情境下的分析結果。情境1：由于成人ITP是慢性疾病，研究時限會對結果造成較大的影響，因此將研究時限從20年變?yōu)?0、5、1年分別計算最后的結果。情境2：將效用值改為加拿大的一項免疫球蛋白治療ITP經(jīng)濟學評價中所使用的效用值，并觀察最后結果的變化。該研究設定需要治療、治療后緩解、治療后復發(fā)等狀態(tài)的效用值相同，均為0.80;觀察狀態(tài)的效用值為0.76[20]。

2 結果

2.1 基礎分析結果

由Markov模型計算得到兩種方案的成本-效用分析結果如表3所示。DXM+RTX方案的平均治療費用為51 064美元，DXM方案的平均治療費用為50 455美元。與單用DXM相比，DXM+RTX可以讓每位患者平均多獲得0.14 QALYs，ICER值為4 356美元/QALY，低于1～3倍2020年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP，11 313～33 940美元，下文同）這一意愿支付閾值。分析結果表明，DXM+RTX方案治療成人慢性ITP有更好的臨床效果，且ICER值小于1倍我國人均GDP，表明DXM+RTX方案具有經(jīng)濟性。

2.2 敏感性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析 單因素敏感性分析結果旋風圖見圖3。由圖3可見，對結果影響較大的兩個參數(shù)是DXM費用和地西他濱費用。DXM的成本范圍較寬，對結果造成較大影響，是因為DXM存在口服和靜脈注射兩種給藥方式，其中注射劑的價格較高，如果患者使用的是DXM注射劑，DXM+RTX的療法可能不具有經(jīng)濟性。

2.2.2 概率敏感性分析 概率敏感性分析結果以成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)，詳見圖4。由圖4可以看出，DXM+RTX療法更具有經(jīng)濟性，且隨著意愿支付閾值的增加，DXM+RTX方案具有經(jīng)濟性的概率也略有上升。當閾值為1倍人均GDP（11 313美元/QALY）時，DXM+RTX方案有57.5%的概率具有經(jīng)濟性;當閾值為2倍人均GDP（22 627美元/QALY）時，DXM+RTX方案有59.1%的概率具有經(jīng)濟性;當閾值達到3倍人均GDP（33 940美元/QALY）時，DXM+RTX方案有61.0%的概率具有經(jīng)濟性。總體來看，DXM+RTX方案具有經(jīng)濟性的概率更高。

2.2.3 情境分析結果 情境1：當研究時限縮短至10年時，ICER值為62 100 美元/QALY;縮短至5年時，ICER值為181 054美元/QALY;縮短至1年時，ICER值為871 382美元/QALY，即隨著研究時限的縮短，ICER值大幅度增加，DXM+RTX方案明顯不具有經(jīng)濟性。由此可見，DXM+RTX方案治療成人慢性ITP可能具有明顯的長期獲益。情境2：使用加拿大研究的效用值后[20]，ICER值達到10 755美元/QALY，表明聯(lián)用方案仍具有經(jīng)濟性，效用值對結論的影響較小。兩種方案治療成人慢性ITP的情境分析結果見表4。

3 討論

患者在ITP發(fā)病前期無明顯癥狀，只能通過檢測血小板計數(shù)來發(fā)現(xiàn);但在疾病后期，隨著血小板計數(shù)的進一步下降，患者容易出現(xiàn)皮膚黏膜出血、嚴重內(nèi)臟出血、致命性顱內(nèi)出血等。目前，ITP患者的治療仍面臨巨大的挑戰(zhàn)，需要引起臨床重視。RTX在我國雖未被獲批用于治療成人ITP，但在ASH有關ITP的診斷與治療指南中，明確了糖皮質(zhì)激素聯(lián)合RTX一線治療成人ITP的療效[9-11]，同時已有臨床試驗證實了DXM+RTX治療成人慢性ITP的有效性和安全性，但尚未見我國學者對上述方案治療成人慢性ITP的經(jīng)濟性進行探討，故本研究從我國醫(yī)療衛(wèi)生體系角度出發(fā)，對DXM+RTX和單用DXM治療成人慢性ITP進行了成本-效用分析。

在基礎分析中，DXM+RTX方案可使患者獲得更多的QALYs，同時也增加了治療成本，但ICER值低于1倍我國人均GDP，因此DXM+RTX方案具有明顯的經(jīng)濟性。不過本研究結果存在一定的不確定性，尤其是藥品費用對結果的影響較大。此外，由于模型中用到的效用數(shù)據(jù)來自國外人群，因此上述經(jīng)濟性結果是否適用于我國人群也存在一定的不確定性。因此，本研究建議因ITP導致日常生活和生命質(zhì)量受到嚴重損害，或出血風險較高的患者可以結合臨床實際考慮使用DXM+RTX方案。

本研究也存在一些不足的地方：（1）在效用值的選取上，本研究未收集到來自我國人群的效用數(shù)據(jù)，并且忽略了治療過程中不良反應對效用值的影響。若今后有研究可得到我國成年ITP患者的EQ-5D效用值，或者根據(jù)其他量表測量值通過映射的方法得到EQ-5D效用值數(shù)據(jù)，則可對上述研究結果進行更新。（2）本研究中所用的效用數(shù)據(jù)來源于已發(fā)表的臨床試驗，但目前的臨床試驗以單中心居多，需要多中心研究或真實世界證據(jù)來進一步驗證本研究結果。（3）研究中治療順序和劑量的選擇都是根據(jù)已有中外指南和臨床試驗而得出的，應用于我國臨床時還需要結合專家咨詢結果。

綜上所述，目前在我國DXM+RTX方案治療成人慢性ITP的經(jīng)濟性主要體現(xiàn)為長期獲益，若是考慮到對于慢性疾病的長期管理，DXM+RTX方案相比單用方案具有經(jīng)濟性。另外，RTX在我國還沒有被批準用于ITP的治療，在將來相關適應證獲批上市并進入醫(yī)保目錄后，費用很有可能會進一步降低，屆時聯(lián)用療法的經(jīng)濟性會更加凸顯。

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（收稿日期：2020-11-25 修回日期：2021-11-15）