孫大林 胡青林 金保方** 蔡 濱 鄧偉民 馬文軍

1. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合男科（江蘇南京 210009）2. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬滁州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院泌尿外科（安徽滁州 239000）

慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）是中青年男性常見的一種生殖系炎癥性疾病，以發(fā)病緩慢、病情頑固、反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈為特點(diǎn)，約50%男性在一生中的某個(gè)階段會(huì)有前列腺炎的癥狀，且復(fù)發(fā)率高達(dá)20%~50%，對(duì)患者的身心健康均會(huì)造成嚴(yán)重影響[1]。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）將CP 分為4 型，其中III 型前列腺炎又稱為慢性前列腺炎/ 慢性盆腔疼痛綜合征（chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndromes, CP/CPPS），約占CP90%以上。CP/CPPS 臨床表現(xiàn)主要有：長期、反復(fù)的盆腔周圍疼痛不適和排尿異常，可伴有心因性性功能障礙和其它精神心理疾病。雖然關(guān)于CP/CPPS 的療法眾多，但由于其具體機(jī)制仍不清楚，缺乏特異性的治療方案，總體療效欠佳。

中醫(yī)學(xué)以前列腺為 “奇恒之腑” 為理論基礎(chǔ)，以 “補(bǔ)腎導(dǎo)濁” 為基礎(chǔ)治法，在治療CP/CPPS 方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和療效[2]。但是，其具體的作用機(jī)制仍不清楚，限制了臨床推廣應(yīng)用。本研究旨在探索補(bǔ)腎導(dǎo)濁顆粒治療CP/CPPS 的機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、病例選擇

2018 年5 月~2020 年12 月，根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)，共收集確診CP/CPPS 患者160 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和中藥組各80 例。兩組的一般資料和初始資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]

1. 主要臨床表現(xiàn)：尿頻、尿急、尿不盡、排尿無力，反復(fù)盆腔區(qū)域疼痛或不適，持續(xù)時(shí)間在3 個(gè)月以上；2. 前列腺液常規(guī)顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（WBC＞10 個(gè)/HP）或在正常范圍，卵磷脂小體減少或消失；3. EPS 細(xì)菌培養(yǎng)陰性。

三、入選標(biāo)準(zhǔn)

1. 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；2. 近2 周內(nèi)未服用治療前列腺炎或其他影響排尿的藥物；3. 簽署知情同意書。

四、排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 泌尿道器質(zhì)性病變?nèi)缟窠?jīng)源性膀胱、尿道狹窄、前列腺癌、泌尿系感染、結(jié)核、結(jié)石等疾??；2. 附睪炎、精索靜脈曲張、腰椎間盤突出等疾病；3. 嚴(yán)重的精神心理疾病、過敏性疾病以及肝腎功不全疾病。

五、脫落標(biāo)準(zhǔn)

1. 治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)者；2. 依從性差，未按照規(guī)定用藥，無法判斷療效者；3. 研究中自行退出，或中途失訪者。

六、治療方案

對(duì)照組采用鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊（安斯泰來制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000681），0.2 mg/ 次，每天1次，口服。

中藥組采用補(bǔ)腎導(dǎo)濁顆粒（顆粒劑，江陰天江藥業(yè)有限公司）：菟絲子10 g，萆薢10 g，五味子10 g，車前子10 g，益智仁10 g，烏藥10 g，石菖蒲3 g，煅牡蠣20 g，馬鞭草20 g，制水蛭10 g，王不留行20 g，水沖服，每次200 ml，每日2 次，口服。治療療程為4 周。

七、觀察指標(biāo)

1. 慢性前列腺炎癥狀評(píng)分（CPSI），并計(jì)算疾病療效；2. 前列腺液中細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-10）：采用雙抗體夾心ELISA 法檢測(cè)，試劑盒源自江蘇凱基生物技術(shù)股份有限公司；3. 血液流變學(xué)[全血高切黏度（HBV）、全血中切黏度（MBV）、全血低切黏度（LBV）]：采用自動(dòng)血液流變快測(cè)儀檢測(cè)；4. 血清性激素（T、E2、LH、FSH）： 采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒采用其配套試劑盒。

八、療效標(biāo)準(zhǔn)

1. 臨床治愈：CPSI 降低95%以上，EPS-WBC 計(jì)數(shù)正常；2. 顯效：CPSI 降低60%~95%，EPS-WBC 計(jì)數(shù)正常；3. 有效：CPSI 降低30%~60%，EPS-WBC 計(jì)數(shù)正常；4. 無效：CPSI 降低不足30%，EPS-WBC 異常。

九、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)使用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）的格式表示。組內(nèi)治療前后的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。

結(jié) 果

一、兩組一般情況

160 例入選患者資料完整。對(duì)照組中有2 例因體位性低血壓，自愿退出試驗(yàn)，3 例不規(guī)范用藥被剔除；中藥組中2 例不規(guī)律用藥被剔除，1 例出現(xiàn)腹瀉退出試驗(yàn)。對(duì)照組75 例合格病例，平均年齡（35.67±4.52）歲，平均病程（20.53±6.86）月；中藥組合格病例77 例，平均年齡（34.97±4.47）歲，平均病程（21.32±7.19）月。兩組的基礎(chǔ)資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療前兩組的CPSI 評(píng)分，包括排尿、疼痛、生活質(zhì)量3 個(gè)子項(xiàng)目評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

二、兩組的CPSI 評(píng)分與療效比較

治療4 周后，對(duì)照組的排尿評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分較治療前顯著改善（P＜0.05），中藥組在排尿評(píng)分、疼痛評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分較治療前均有顯著改善（P＜0.05），且改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，見表1。兩組患者在治療4周后，中藥組的治愈率、顯效率及總有效率方面均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表1 兩組治療前后CPSI 評(píng)分比較（x±s）

表2 兩組治療前后臨床療效比較n（%）

三、兩組的細(xì)胞因子比較

治療4 周后，兩組患者前列腺液中的細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β 與治療前比較顯著下降（P＜0.05），IL-10與治療前比較顯著增高（P＜0.05）； 且中藥組治療后的TNF-α、IL-1β、IL-10 改善程度均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后細(xì)胞因子比較（x±s）

四、兩組的血液流變學(xué)比較

治療4 周后，中藥組患者治療后的血液流變學(xué)指標(biāo)HBV、MBV 和LBV 與治療前比較顯著降低（P＜0.05）；且與對(duì)照組治療后比較也有顯著差異（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后血液流變學(xué)比較（x±s）

五、兩組的性激素水平比較

治療4 周后，中藥組患者血液性激素T、LH 顯著提高（P＜0.05），E2顯著降低（P＜0.05）；且與對(duì)照組治療后比較也有顯著差異（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前后性激素比較（x±s）

討 論

目前關(guān)于CP/CPPS 的病因方面研究，多集中在免疫異常、神經(jīng)內(nèi)分泌異常、微循環(huán)障礙、尿液返流、盆底神經(jīng)肌肉緊張以及下尿路上皮功能障礙等方面[4]。但由于無法確定就診個(gè)體的病因及發(fā)病機(jī)制，臨床上多以綜合治療手段最為常見，導(dǎo)致其方案難以統(tǒng)一，效果層次不齊[5]。

慢性前列腺炎屬于中醫(yī) “精濁” 的范疇，總的病機(jī)為腎氣虧虛，濕熱下注，精室被擾，腎失封藏。腎虛是本，濕熱為標(biāo)，久病入絡(luò)，絡(luò)脈瘀滯，是慢性過程的病理狀態(tài)[6]。大樣本的流行病學(xué)調(diào)查表明[7]，腎虛濕熱夾瘀復(fù)合證型在慢性前列腺炎患者中出現(xiàn)頻率較高。因此，補(bǔ)腎導(dǎo)濁是其最主要的治療方案，臨床應(yīng)用較為廣泛。

補(bǔ)腎導(dǎo)濁顆粒是根據(jù)著名中醫(yī)男科學(xué)家徐福松教授的驗(yàn)方- 萆菟湯加味而成。萆菟湯由菟絲子、萆薢；五味子、車前子；益智仁，烏藥；煅牡蠣、石菖蒲等藥對(duì)組成。其中菟絲子補(bǔ)腎益精，配萆薢利濕去濁；五味子收斂固澀，補(bǔ)腎寧心，合車前子利尿通淋，滲濕止瀉；益智仁溫補(bǔ)脾腎，固精縮尿，同烏藥行氣止痛，溫腎散寒；煅牡蠣重鎮(zhèn)收澀，石菖蒲開竅化濕。一補(bǔ)一瀉，一收一利，正契合前列腺的即臟亦腑，宜補(bǔ)瀉同施的屬性[8]。臨床使用萆菟湯治療CP，療效顯著[9,10]。金保方教授根據(jù)CP/CPPS 患者前列腺組織內(nèi)炎性反應(yīng)和腺管阻塞的病理特點(diǎn)，在萆菟湯中加入清熱利濕、活血化瘀的馬鞭草、制水蛭和王不留行組合，進(jìn)而組成補(bǔ)腎導(dǎo)濁顆粒。藥理學(xué)研究表明[11]，活血化瘀中藥能改善血液流變性，降低血漿黏度，增加血液循環(huán)，改善CP 患者血液高黏狀態(tài)。前期臨床研究證實(shí)[12,13]，補(bǔ)腎導(dǎo)濁顆粒可以顯著改善CP/CPPS 患者的排尿不適、疼痛癥狀和生活質(zhì)量，且在停藥4 周后的療效依然顯著，體現(xiàn)除了中藥整體調(diào)整，療效穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。但其具體作用機(jī)制仍不明確。

根據(jù)補(bǔ)腎導(dǎo)濁顆粒的藥物組成，主要分為三類，包括補(bǔ)腎類：菟絲子、五味子、益智仁，煅牡蠣助腎封藏；清熱利濕類：萆薢、車前子、石菖蒲、馬鞭草；活血行氣類：制水蛭、王不留行、烏藥。大量的藥理學(xué)研究表明[14]，補(bǔ)腎中藥可以通過多條途徑影響性腺軸，調(diào)控機(jī)體內(nèi)分泌。通過分析國家級(jí)名醫(yī)群體辨治慢性前列腺炎的方藥規(guī)律，清熱利濕類藥物使用比例最高[15]，而細(xì)胞炎癥因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)是其主要內(nèi)在病機(jī)[16]。而近年來，活血化瘀行氣類藥物的藥理學(xué)研究較為充分，具有改善血液流變學(xué)和微循環(huán)，抗血栓和抗血小板的作用已基本達(dá)成共識(shí)[17,18]。因此，基于中藥復(fù)方的多途徑和多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，初步推斷補(bǔ)腎導(dǎo)濁顆?？赡苁峭ㄟ^調(diào)控細(xì)胞因子、血液流變學(xué)和性激素來發(fā)揮作用。

雖然目前關(guān)于CP/CPPS 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，是疾病發(fā)生發(fā)展最基本的病理表現(xiàn)[19]。根據(jù)細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)的作用，分為促炎性和抗炎性細(xì)胞因子。促炎性細(xì)胞因子是啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，主要包括TNF-α、INF-γ、IL-1β 等；抗炎性細(xì)胞因子能夠抑制促炎性細(xì)胞因子的活性，主要包括IL-10、IL-6、1L-11 等。前列腺在受到病原體或者其它抗原的刺激時(shí)，局部或全身巨噬細(xì)胞被激活，吞噬抗原后分泌大量的巨噬細(xì)胞源性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β 等，使免疫反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大，發(fā)展為前列腺炎。作為機(jī)體免疫網(wǎng)絡(luò)的反饋調(diào)節(jié)因子，IL-10 可以抑制T 細(xì)胞的增殖和單核巨噬細(xì)胞分泌多種炎癥因子和介質(zhì)，包括TNF-α、IL-1β 等，進(jìn)而限制炎癥的進(jìn)一步發(fā)展。本研究結(jié)果表明，中藥組使用補(bǔ)腎導(dǎo)濁顆粒治療后，前列腺液中TNF-α、IL-1β 顯著下降，IL-10 顯著升高，說明其能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，來治療CP/CPPS。

CP/CPPS 患者在局部疼痛不適感覺的反復(fù)刺激下，會(huì)導(dǎo)致全身和局部?jī)翰璺影泛铣稍黾?，腎上腺素能纖維活性增強(qiáng)，刺激血小板粘附聚集，導(dǎo)致全血壓積顯著增加，紅細(xì)胞變形能力降低，血液粘稠度增加，引發(fā)血液流速降低[20]。HBV、MBV 和LBV 是反映血液流變學(xué)的重要指標(biāo)，其中，HBV、MBV 主要反映紅細(xì)胞變形程度，與紅細(xì)胞的變形性呈負(fù)相關(guān)；LBV 反映紅細(xì)胞聚集程度，與紅細(xì)胞的聚集程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎導(dǎo)濁顆粒治療后HBV、MBV 和LBV 均有顯著改善，說明中藥可以通過調(diào)整全身的血液循環(huán)狀態(tài)來改善CP/CPPS 局部病變。

前列腺不僅是雄激素依賴性器官，還受多種激素調(diào)控。有多項(xiàng)研究報(bào)道CP/CPPS 患者體內(nèi)睪酮下降，E2升高，這可能是由于性激素分泌失衡，減弱雄激素的生物效應(yīng)，繼而影響前列腺腺體的分泌活動(dòng)，造成前列腺組織淤血、炎癥，最終導(dǎo)致CP/CPPS[21]。本研究表明，補(bǔ)腎導(dǎo)濁顆?？梢酝ㄟ^調(diào)控性腺軸，促進(jìn)LH 和T 的生成，同時(shí)抑制E2的水平，進(jìn)而糾正CP/CPPS 的內(nèi)分泌失衡狀態(tài)，改善疼痛和排尿癥狀。

綜上所述，中藥復(fù)方補(bǔ)腎導(dǎo)濁顆粒治療CP/CPPS療效確切，其機(jī)制可能是通過調(diào)控全身性激素和血液流變學(xué)，改善局部前列腺的免疫炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮治療作用。由于臨床研究所限，其更深入的作用機(jī)制還有待于動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)來探索。