高金華

(天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院感染科，天津 301800)

布魯氏菌病(Brucellosis)由革蘭氏陰性球菌布魯氏菌引起，屬于我國乙類法定傳染病，1887年由英國軍醫(yī)Bruce于馬耳他島首次發(fā)現(xiàn)[1]，后隨著人們對其研究的深入，發(fā)現(xiàn)該病已呈全球范圍內(nèi)流行，且以發(fā)展中國家多見[2]。該病可引起牲畜中晚期流產(chǎn)、死產(chǎn)，其后代生育能力弱，對哺乳動物類的生產(chǎn)力造成較大的負(fù)面影響[3]。該病患者可出現(xiàn)反復(fù)高熱、發(fā)冷、肌痛，可合并骨關(guān)節(jié)并發(fā)癥，對于孕婦而言則是毀滅性并發(fā)癥[4]。盡管付出了巨大的努力，布魯氏菌病的流行率多年來一直在波動，尚未有下降的趨勢，目前全世界約170多個國家和地區(qū)先后報道Brucellosis的人畜流行情況，其中以亞洲、非洲、南美洲疫情較為嚴(yán)重，且亞洲國家和地區(qū)主要是重新流行為主[5-6]。因此，分析Brucellosis的流行概況對人群及牲畜發(fā)展十分重要。

1 Brucellosis的發(fā)病機(jī)制探討

Brucellosis的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，在人群中的感染大致分為5個階段[7-9]：(1)淋巴源性遷徙階段，因布魯氏菌可通過皮膚、黏膜接觸，通過呼吸道氣溶膠吸入后侵入人體，感染原發(fā)部位后可隨淋巴液沿著淋巴管轉(zhuǎn)移至相應(yīng)的淋巴結(jié)，最后被巨噬細(xì)胞吞噬。布魯氏菌在巨噬細(xì)胞中可引發(fā)免疫反應(yīng)形成胞內(nèi)感染，繼而該處的淋巴結(jié)形成布魯氏菌的原發(fā)病灶。(2)菌血癥階段，布魯氏菌潛伏在機(jī)體內(nèi)，在人體免疫力減弱時，布魯氏菌可在原發(fā)病灶處大量繁殖，最后大量的病原菌可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞破裂并進(jìn)入淋巴循環(huán)、血液循環(huán)中，誘發(fā)菌血癥。(3)多發(fā)性病灶階段，在遭遇大量病原菌侵入時，人體的吞噬反應(yīng)能力會被激發(fā)，而布魯氏菌的基本特征是無鞭毛、芽孢，有毒性較強(qiáng)的內(nèi)毒素，即脂多糖(細(xì)胞膜外層)，剩余兩層分別為蛋白質(zhì)、磷脂層，根據(jù)脂多糖中的成分可將布魯氏菌分為不同類型，根據(jù)宿主的偏好性不同可分離不同菌種。當(dāng)血液循環(huán)中的布魯氏菌含量激增，超出機(jī)體的吞噬能力時，布魯氏菌可發(fā)生細(xì)胞外繁殖，導(dǎo)致機(jī)體器質(zhì)性病變，可出現(xiàn)肝、脾、淋巴結(jié)腫大等，人體的生殖器官及神經(jīng)系統(tǒng)同樣可受累。(4)慢性病階段，上述受累的臟器中，布魯氏菌可繼續(xù)繁殖生長，分泌毒素，同時又不斷進(jìn)入血流，反反復(fù)復(fù)形成慢性感染。(5)慢性纖維化階段，隨著病情遷延不愈、反復(fù)發(fā)作，部分患者的肉芽組織可發(fā)展為纖維化硬化性病變，如累及骨關(guān)節(jié)時，患者可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)強(qiáng)直。

2 Brucellosis在人間分布的發(fā)展簡史

最早關(guān)于Brucellosis的記錄在公元前4世紀(jì)，希波克拉底二世在他的《流行病》描述一件流行?。簝衫刂泻Ｑ睾５貐^(qū)人連續(xù)發(fā)燒，約120天[10]。從現(xiàn)有的科學(xué)知識及理論出發(fā)，上述兩例地中海發(fā)燒者最有可能與食用生牛奶或感染羊布魯氏菌(B.melitensis)的綿羊食品有關(guān)。隨后在公元79年8月25日，結(jié)合考古研究，通過意大利Vesuvius火山爆發(fā)后，在古老的山羊標(biāo)本中檢測到布魯氏菌病，且在人類學(xué)檢查顯示，部分人群有與布魯氏菌病一致的關(guān)節(jié)炎情況[11]。直到19世紀(jì)下半葉，通過對“馬耳他熱”進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，1859年，英國陸軍外科醫(yī)生Jeffery Marston在“馬耳他熱”康復(fù)后從醫(yī)學(xué)角度仔細(xì)分析了該病，隨著后續(xù)的英國醫(yī)生David Bruce深入研究，最后將其命名為“布魯氏菌”，幾年后，Almroth Edward Wright教授進(jìn)行了血清凝集試驗，再次證明感染患者血液的凝集素與霍亂、瘧疾等患者不同。在動物研究中，通過血清學(xué)檢測方法對山羊進(jìn)行檢測，首次發(fā)現(xiàn)了該疾病在動物中的流行病學(xué)[12]。在對Brucellosis漫長的認(rèn)知途中，數(shù)位醫(yī)學(xué)研究者或研究人員對Brucellosis的發(fā)現(xiàn)、認(rèn)知做出了巨大的貢獻(xiàn)。借助于他們的認(rèn)識，后續(xù)的研究者們能充分認(rèn)識Brucellosis在世界各國中的流行現(xiàn)狀。

3 國內(nèi)外流行現(xiàn)狀

3.1 中國國內(nèi)流行現(xiàn)狀(包括牲畜流行和人間流行)

牛羊Brucellosis的危害對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)影響較大，牲畜主要是流產(chǎn)，繁殖受到影響，根據(jù)《國家中長期動物疫病防治規(guī)劃(2012—2020年)》規(guī)定，我國西北地區(qū)部分省份主要以畜牧業(yè)為主，牛羊Brucellosis發(fā)病率較高，尤其是甘肅省河西地區(qū)。張輝[13]以河西5市所管轄的19個縣7049個場點中1456357只羊采集血清進(jìn)行分析，結(jié)果顯示2013—2017年的陽性率依次為0.17%、0.87%、1.87%、1.25%、0.33%，整體呈先升后降趨勢，分析原因可能是養(yǎng)殖環(huán)節(jié)缺乏科學(xué)飼養(yǎng)管理、牛羊Brucellosis防控經(jīng)費不充足及各部門的協(xié)調(diào)及執(zhí)行力不到位等有關(guān)，但隨著近年來衛(wèi)生部在Brucellosis方面加大防治力度，各級醫(yī)療、疾控機(jī)構(gòu)做好病例發(fā)現(xiàn)及通報工作，并設(shè)立省級監(jiān)測點、加強(qiáng)Brucellosis的流行病學(xué)監(jiān)控，故陽性率檢測情況有所好轉(zhuǎn)。陳永亮等[14]則對北京密云區(qū)2013—2017年的Brucellosis發(fā)病率進(jìn)行調(diào)查，顯示感染動物以羊為主(81.25%)，且導(dǎo)致人間布病感染來源主要是羊，高危職業(yè)人群Brucellosis感染率較高(如屠宰場、飼養(yǎng)員、運輸員等)。

Brucellosis分散于世界各地，我國首次報告在20世紀(jì)早期1905年，相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查報告顯示，1905年重慶有兩例，至1949年，北京有29例，當(dāng)時我國醫(yī)療資源薄弱且分布極不均衡，人民公共衛(wèi)生意識較差，而我國為農(nóng)業(yè)大國，多種復(fù)雜因素下，1960年前后Brucellosis在我國人間流行情況較為嚴(yán)峻，盡管在70年代、80年代逐年下降，但現(xiàn)在隨著病原菌的變異及人群流動范圍明顯擴(kuò)大，90年代有關(guān)Brucellosis的疫情有上升趨勢，就國內(nèi)而言，每年實際新發(fā)病例數(shù)可能達(dá)到10萬人左右，且主要發(fā)病人員包括畜牧人員、飼養(yǎng)人員、屠宰場工作人員等。據(jù)蘭州市疾控中心公布消息，截至2019年12月7日中午12點，蘭州獸醫(yī)研究所317名師生中96人被檢測出布魯氏菌血清學(xué)結(jié)果陽性，但目前這96人均未出現(xiàn)明顯癥狀，為隱性感染，尚未表現(xiàn)出明顯臨床癥狀。該項公共衛(wèi)生事件提醒人們，感染Brucellosis后并不一定會顯示臨床癥狀，可能為隱性感染，感染者還需加強(qiáng)身體鍛煉，提高機(jī)體免疫能力，定期組織相關(guān)人員進(jìn)行體檢，以免病情惡化，同時加強(qiáng)傳播途徑的監(jiān)控，以免形成全國范圍內(nèi)的流行。

3.2 國外發(fā)展中國家的流行現(xiàn)狀(包括牲畜流行和人間流行)

Saeed等[15]國外研究者分析了巴基斯坦Brucellosis的流行現(xiàn)狀，該研究以Punjab地區(qū)的牲畜進(jìn)行研究分析，從動物中隨機(jī)收集了1083個血液樣本(山羊440個，綿羊203個，母牛206個，水牛234個)。通過定量實時聚合酶鏈反應(yīng)測定法檢測Brucellosis的DNA及相關(guān)菌屬，結(jié)果顯示97.1%DNA樣品為肉芽孢桿菌，且墮胎史和自然交配是潛在的危險因素，患病的動物可能成為其他動物的感染源。該研究初步認(rèn)為當(dāng)?shù)嘏Ｈ汗芾聿簧瓶赡苁羌膊鞑サ闹匾蛩?，因此，巴基斯坦等發(fā)展中國家制定了布魯氏菌病控制策略以及有關(guān)控制人畜共患病的教育計劃。Avila-Granados等[16]分析了哥倫比亞地區(qū)的Brucellosis發(fā)病現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn)，Brucellosis于1924年在哥倫比亞首次通過血清學(xué)診斷，并于1927年首次被分離，盡管其他牲畜物種(例如豬和小型反芻動物)的種群數(shù)量有所增加，但尚無豬雙歧桿菌的相關(guān)報道，可能與檢測方式有關(guān)。

Rossetti等[17]對亞洲、美洲等地區(qū)進(jìn)行綜合分析發(fā)現(xiàn)，B. melitensis是人類最強(qiáng)毒的布魯氏菌種，可導(dǎo)致嚴(yán)重衰弱和致殘的疾病，患者不僅伴有上述的間歇性發(fā)燒、發(fā)冷、虛弱等，還可出現(xiàn)心內(nèi)膜炎及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括抑郁、厭食等。在地中海地區(qū)，中東、中亞和東南亞(包括印度和中國)、撒哈拉以南非洲以及某些地區(qū)，Brucellosis對人類健康構(gòu)成沉重負(fù)擔(dān)；在拉丁美洲，約有35億人處于危險環(huán)境或合并危險因素之中。

在亞洲，布魯氏菌病分布廣泛，例如土耳其、以色列、伊拉克、阿富汗、俄羅斯和蒙古等國家等均有所發(fā)現(xiàn)，包括我國周邊國家印度、緬甸等也很流行。但在美洲，Brucellosis的人間流行現(xiàn)狀是可控的，如今，B. melitensis在墨西哥、阿根廷的某些地區(qū)流行，但在玻利維亞、巴拉圭和巴西等尚未有明顯證據(jù)顯示有Brucellosis，而來自美國、加拿大、烏拉圭等山羊群中并未受到相關(guān)病原菌的感染，這些國家的人間病例可能與受感染食品有關(guān)。

4 預(yù)防措施

認(rèn)識到該病的流行狀況，我們應(yīng)該加強(qiáng)和預(yù)防牛、山羊、綿羊、豬和馬匹中的Brucellosis的控制，對大型雌性動物進(jìn)行強(qiáng)制免疫(牛和大羚羊)，另外，加強(qiáng)對可疑動物和陽性動物的管制，及時通報；最后，加強(qiáng)流行病學(xué)監(jiān)測，積極發(fā)展減毒活疫苗。成功的控制措施需要發(fā)展中國家共同參與，以根除布魯氏菌病、提高人們健康生活為目的，要積極參與人類和動物衛(wèi)生工作，以增進(jìn)公共衛(wèi)生和提高牲畜生產(chǎn)力。