張婷,黃俊霞,高燕,鐘玉萍,馮獻(xiàn)啟,孟繁軍

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科,山東 青島 266003;2 青島市市立醫(yī)院血液內(nèi)科)

單克隆IgM 為漿細(xì)胞或者淋巴樣漿細(xì)胞增殖產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白,單克隆IgM 免疫球蛋白病包括:①意義不明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS);②華氏巨球蛋白血癥(WM);③IgM 相關(guān)疾病(如高黏滯綜合征、輕鏈淀粉樣變性、冷凝集素病、冷球蛋白血癥、IgM 神經(jīng)病變、多發(fā)性神經(jīng)病、器官增大、內(nèi)分泌病、單克隆丙種球蛋白病、皮膚改變綜合征、Castleman病);④分泌IgM 的多發(fā)性骨髓瘤(MM);⑤可能與IgM 相關(guān)的其他淋巴組織增生性疾病(如慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤和B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤)[1]。由于不同疾病的治療方案不同,故對單克隆IgM 免疫球蛋白病進(jìn)行鑒別診斷至關(guān)重要。本文報(bào)告青島大學(xué)附屬醫(yī)院收治的3例少見類型的單克隆IgM 升高的血液系統(tǒng)腫瘤病人,對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析,探討其臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)、診斷及鑒別診斷方法。

1 病例報(bào)告

例1,男,73歲。主訴為乏力1 年余,查體發(fā)現(xiàn)貧血半年。有慢性胃炎病史、多次輸血史。查體:貧血貌,淺表淋巴結(jié)未觸及增大,肝脾肋下未觸及。血常規(guī):血紅蛋白55.00 g/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.30×109/L,血小板計(jì)數(shù)180×109/L。肝功能:清蛋白33.5 g/L,球蛋白32 g/L。β2微球蛋白3.62 mg/L。血免疫球蛋白IgM 12.90 g/L。血免疫球蛋白輕鏈檢測:免疫球蛋白κ輕鏈3.96 g/L,免疫球蛋白λ輕鏈1.43 g/L,Kappa/Lambda 2.81。胸、腹、盆腔CT 平掃未見結(jié)外浸潤及轉(zhuǎn)移。骨髓細(xì)胞形態(tài):增生骨髓象,淋巴細(xì)胞占63%。流式免疫分型:骨髓中見30.6%的異常B 淋巴細(xì)胞,表達(dá)CD5(-)、CD19dim、CD23(-)、CD10(-)、CD103(-)、CD25(-),Kappa單克隆表達(dá),傾向考慮B 淋巴細(xì)胞增殖性疾病或B細(xì)胞淋巴瘤(不除外邊緣區(qū)淋巴瘤)髓內(nèi)浸潤可能。骨髓活檢:骨髓增生極度活躍(＞90%),淋巴細(xì)胞比例增高,粒紅系各階段細(xì)胞可見,少量漿細(xì)胞。免疫組化:骨髓中見30%的異常B 細(xì)胞增生,表達(dá)CD20(+)、PAX5(+)、CD23部分(+)、CD3(-)、CD5(-)、CD10(-)、CyclinD1(-);漿細(xì)胞表達(dá)CD138(+)、Kappa部分(+)、Lambda部分(+);傾向考慮小B 細(xì)胞淋巴瘤。骨髓基因:MYD88突變頻率5.3%,CXCR4陰性。染色體:46,XY,del(20)(q11)[20]。綜上診斷為WM,給予1個(gè)療程的CHOP方案(環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春地辛+潑尼松)及5 個(gè)療程的R-CP 方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+潑尼松)化療,病人第3、6療程化療結(jié)束后病情評估均為部分緩解,繼續(xù)隨訪中。

例2,男,48 歲。主訴為眼瞼水腫伴視物模糊1 月余。外院查肝功能示清蛋白25.8 g/L、球蛋白100.7 g/L,遂轉(zhuǎn)至我院。既往有腰椎間盤突出病史。查體:貧血貌,淺表淋巴結(jié)未觸及增大,肝脾肋下未觸及。血常規(guī):血紅蛋白66.00 g/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.41×109/L,血小板計(jì)數(shù)150×109/L。β2微球蛋白2.43 mg/L。血免疫球蛋白測定:IgM 94.90 g/L。血免疫球蛋白輕鏈檢測:免疫球蛋白κ輕鏈1.58 g/L,免疫球蛋白λ輕鏈11.10 g/L,Kappa/Lambda 0.14。血、尿免疫固定電泳:在γ區(qū)可見一條單克隆IgMλ成分。M 蛋白定量52.8 g/L。幽門螺桿菌(HP)檢測陽性。胸、腹、盆腔CT:多發(fā)團(tuán)塊狀軟組織密度影,惡性腫瘤性病變并多發(fā)侵犯,建議胃鏡檢查除外胃癌可能;多發(fā)增大淋巴結(jié),提示轉(zhuǎn)移可能。胃鏡提示胃底病變考慮黏膜下來源。PET/CT 示:胃底周圍、胃體-脾臟-腹主動(dòng)脈左前方-左腎周圍間隙片團(tuán)樣軟組織密度影,大網(wǎng)膜、腹腔多發(fā)增大淋巴結(jié),均代謝異常增高,提示惡性腫瘤可能性大,建議PET 高代謝區(qū)活檢獲取病理診斷。骨髓細(xì)胞形態(tài):未見漿細(xì)胞及淋巴樣漿細(xì)胞。骨髓流式免疫分型未見異常。骨髓活檢:骨髓增生較低下(20%),粒紅巨三系造血細(xì)胞均可見,少量漿細(xì)胞。骨髓間質(zhì)內(nèi)可見大量粉染物質(zhì)沉積,剛果紅染色陰性。腹腔包塊穿刺活檢:非霍奇金淋巴瘤,符合邊緣區(qū)B 細(xì)胞淋巴瘤伴漿細(xì)胞樣分化。腹腔包塊免疫組化:CD20 彌漫(+),CD3(-),CD38 部分(+),CD138 部分(+),CD56(-),EMA(-),Bcl-2(-),Bcl-6(-),MUM1(+),CD10(-),CD5(-),CyclinD1(-),CD21示濾泡樹突細(xì)胞網(wǎng),p53(-),Ki-67 陽性率約20%。腹腔包塊組織原位雜交(EBER)檢測陰性。骨髓以及外周血均未檢測到MYD88L265P、CXCR4突變。染色體:46,XY[6]。綜上診斷為邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤伴漿細(xì)胞樣分化。因病人腫瘤負(fù)荷高,給予地塞米松預(yù)處理等預(yù)防腫瘤溶解綜合征;病人IgM 明顯升高,給予血漿置換3 次降低球蛋白水平,后復(fù)查IgM 為28 g/L;另病人HP陽性,給予泮托拉唑、克拉霉素、枸櫞酸鉍鉀、阿莫西林四聯(lián)清除HP。給予1 個(gè)療程的R-CHOP 方案(潑尼松+利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春地辛)及5個(gè)療程的RCOP方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長春地辛+潑尼松)化療。病人第2療程化療結(jié)束后病情評估為部分緩解,第6 療程化療結(jié)束后行PET/CT 檢查示上述病灶均明顯減小,均未見異常代謝?，F(xiàn)繼續(xù)隨訪中。

例3,男,73歲。主訴為厭食3月余,咳嗽、咳血痰1周余,鼻出血1 d余。既往有雙側(cè)股骨頭壞死、腦萎縮病史。查體:淺表淋巴結(jié)未觸及增大,貧血貌,肝脾肋下未觸及。血常規(guī):血紅蛋白84.00 g/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.89×109/L,血小板計(jì)數(shù)150×109/L。肝功能:清蛋白40.6 g/L,球蛋白42.1 g/L。腎功能:尿素氮65.60 mmol/L,肌酐1 893.2μmol/L。β2微球蛋白＞14.73 mg/L。血免疫球蛋白測定:IgM 21.60 g/L,IgG 5.12 g/L,Ig A＜0.26 g/L。血免疫球蛋白輕鏈檢測:免疫球蛋白κ輕鏈6.52 mg/L,免疫球蛋白λ輕鏈0.54 mg/L,Kappa/Lambda 12.07。胸、腹、盆腔CT 檢查未見結(jié)外浸潤及溶骨性破壞。骨髓細(xì)胞形態(tài):增生骨髓象,淋巴細(xì)胞占17%,骨髓瘤細(xì)胞占49.5%,傾向考慮MM。骨髓流式免疫分型:檢出8.84%的異常漿細(xì)胞,ckappa陽性。骨髓活檢病理:漿細(xì)胞骨髓瘤。MYD88L265P 突變檢測陰性。染色體:46,XY[20]。綜上診斷為IgM 型MM。病人因經(jīng)濟(jì)原因未行進(jìn)一步治療。

2 討 論

單克隆IgM 可出現(xiàn)在廣泛的疾病譜中,臨床上對單克隆IgM 免疫球蛋白病的鑒別診斷具有重要意義。然而,由于單克隆IgM 免疫球蛋白病的臨床發(fā)病率較低,故目前對其研究還很少。據(jù)統(tǒng)計(jì),在50 歲以上的人群中有3.2%～3.5%患有單克隆免疫球蛋白病,10%～20%的單克隆免疫球蛋白病為IgM 亞型。有文獻(xiàn)報(bào)道,在協(xié)和醫(yī)院377 例血清單克隆IgM 陽性的病人中,最常見的診斷為IgM-MGUS(42%),其次為WM(25%)、其他B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(18%)、原發(fā)性冷凝集素病(4%)、冷球蛋白血癥(4%)、IgM型MM(1%)和IgM 相關(guān)性周圍神經(jīng)病(1%)等[2]。

WM 為單克隆IgM 升高的主要疾病,是指由小B 淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞構(gòu)成的淋巴瘤,侵犯骨髓,不符合其他可能伴漿細(xì)胞分化的小B 細(xì)胞淋巴瘤且伴有單克隆IgM 升高的疾病。WM 占所有血液系統(tǒng)腫瘤的1%～2%,占淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤的90%～95%,在美國的年發(fā)病率為3.8/106,并隨年齡增長而增加,男性發(fā)病率為女性的2倍(分別為5.4%和2.7%),其中位生存期為7～10年。病人常見癥狀為貧血、乏力,但25%的病人無癥狀,最常見的侵襲部位是骨髓,常見的受累部位還包括脾臟、肝臟和淋巴結(jié)。WM 病人典型臨床表現(xiàn)主要與骨髓浸潤及單克隆IgM 升高相關(guān),后者可能引起高黏滯血癥。有文獻(xiàn)報(bào)道,約34%的WM 病人存在眼底異常[3]。即使在無癥狀病人和沒有明確高黏滯血癥的病人中,也應(yīng)常規(guī)建議病人行眼底檢查。

由于形態(tài)學(xué)和臨床特征重疊,故將WM 與其他B 細(xì)胞來源的血液系統(tǒng)腫瘤(尤其是邊緣區(qū)淋巴瘤與IgM 型MM)區(qū)分開來尤為重要。邊緣區(qū)淋巴瘤是一種異質(zhì)性的惰性淋巴增生性疾病,約占成人非霍奇金淋巴瘤的5%。QUINN等[4]推測,慢性感染(如HP 感染、丙型肝炎)可能與邊緣區(qū)淋巴瘤發(fā)病有關(guān)。邊緣區(qū)淋巴瘤包括脾邊緣區(qū)淋巴瘤、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤和淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤(NMZL)等3種亞型。其中NMZL是原發(fā)于淋巴結(jié)濾泡邊緣區(qū)的小B細(xì)胞淋巴瘤,不伴結(jié)外邊緣區(qū)或脾邊緣區(qū)浸潤,該腫瘤少見,約占所有淋巴瘤的1.8%,好發(fā)于成年人,發(fā)病高峰年齡約在60歲,兒童罕見。約30%的NMZL 累及骨髓,偶可累及外周血。20%～40%的NMZL病人骨髓涂片可出現(xiàn)顯著的漿細(xì)胞分化,有時(shí)很難與淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤鑒別。

IgM 型MM 較罕見,約占所有MM 的0.5%,病人中位年齡為65歲左右。臨床上易將WM 誤診為IgM 型MM。由于IgM 型MM 的發(fā)病率很低,目前其大多數(shù)證據(jù)都依賴于病例報(bào)告和小樣本分析。一項(xiàng)對20個(gè)中心的診斷為IgM型MM 病人的多中心回顧性研究顯示,其發(fā)病中位年齡為65.5歲,男性占多數(shù)(68%);貧血、腎功能不全、高鈣血癥和骨骼溶解性病變分別占37%、43%、19%和70%;血清IgM中位水平為28.95 g/L,其中19%的病人＞60 g/L;國際分期系統(tǒng)(ISS)分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期病人分別有40 例(33%)、54 例(44%)、29例(24%);骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)CD20(58%)、Cyclin D1(67%),t(11;14)是最常見的細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)(39%);病人平均總生存期為61個(gè)月[5]。提示較高的ISS評分與較低的生存率相關(guān),并且IgM 型MM 病人與其他骨髓瘤亞型病人具有相似的特點(diǎn)和預(yù)后。

本文報(bào)告了3例單克隆IgM 升高的血液系統(tǒng)腫瘤,分別診斷為WM、NMZL和IgM 型MM,由于三者的治療原則和預(yù)后不同,所以鑒別診斷有重要意義。3例病人均存在貧血、肝脾大、高黏滯血癥以及血清中IgM 升高等,骨髓活檢病理均可見漿細(xì)胞,免疫組化均表達(dá)CD138,但3例病人的骨髓細(xì)胞形態(tài)、骨髓病理、免疫組化、基因及染色體等亦存在不同。例1病人骨髓病理及免疫組化傾向考慮小B 細(xì)胞淋巴瘤,結(jié)合MYD88L265P 突變陽性可進(jìn)一步明確診斷為WM;例2病人淋巴結(jié)病變病理符合邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤伴漿細(xì)胞樣分化,免疫組化提示濾泡樹突細(xì)胞網(wǎng),結(jié)合MYD88L265P突變陰性進(jìn)一步明確診斷為NMZL;例3病人綜合其腎臟損害、骨髓檢查、活檢提示漿細(xì)胞骨髓瘤及MYD88L265P突變陰性明確診斷為IgM 型MM。其中WM 的典型病理組織學(xué)改變是小B淋巴細(xì)胞增生伴有漿細(xì)胞分化,呈小梁間隙侵犯。骨髓活檢多見不同分化階段的B細(xì)胞(包括小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞)呈彌漫型、間質(zhì)型或結(jié)節(jié)型侵犯,肥大細(xì)胞增多,部分病人還可觀察到russell小體及桑葚細(xì)胞。骨髓中的克隆性淋巴漿細(xì)胞群典型的免疫表型為sIgM、CD19、CD20、CD22 陽性,尚有10%～20%的病人表達(dá)CD5、CD10 或CD23,而CD3、CD103 為陰性。CD13在WM 中的表達(dá)比在其他B 細(xì)胞淋巴瘤中更為常見[6]。2016年修訂的WHO 分類建議對新診斷的WM 病人進(jìn)行MYD88L265P 突變分析。有文獻(xiàn)報(bào)道,90%以上的WM 病例具有MYD88L265P突變,且其突變DNA 的數(shù)量與骨髓中的腫瘤負(fù)荷相關(guān),但突變陰性不能排除WM[7]。MYD88L265P突變在伴有漿細(xì)胞分化的邊緣區(qū)淋巴瘤或慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)中很少被發(fā)現(xiàn),因此可以利用此突變鑒別WM 和邊緣區(qū)淋巴瘤,其診斷的特異度和靈敏度分別為98%和87%。MYD88L265P突變評估也可能有助于區(qū)分WM 與罕見的IgM 型MM[1],因?yàn)樵贛M 中未見MYD88L265P突變的報(bào)道。WM 中第2 個(gè)常見的基因突變是CXCR4WHIM,約有30%的WM 病人存在CXCR4WHIM 突變。邊緣區(qū)淋巴瘤可分泌IgM 并存在MYD88L265P突變[8],因此,如果病人存在顯著的淋巴結(jié)病變和(或)脾大等臨床特征時(shí)需要排除邊緣區(qū)淋巴瘤。骨髓活檢發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞有助于排除邊緣區(qū)淋巴瘤[9]。NMZL 原發(fā)于淋巴結(jié),病變早期瘤細(xì)胞僅在濾泡周圍增生;病變晚期瘤細(xì)胞呈彌漫性分布,淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞,可見單核樣B細(xì)胞,其在淋巴竇邊緣增生,形成灶狀和片狀結(jié)構(gòu),在低倍鏡下呈淺色透明區(qū),細(xì)胞數(shù)可達(dá)到30%左右[10]。其單核樣B細(xì)胞增生及分布的形態(tài)特點(diǎn)(低倍鏡下)有較重要的診斷參考價(jià)值。同時(shí)若免疫組化提示濾泡樹突細(xì)胞網(wǎng),這也支持NMZL 的診斷[11]。近年來的研究發(fā)現(xiàn),免疫球蛋白超家族受體易位相關(guān)蛋白1[12]和胸腺T1細(xì)胞特異性T 盒轉(zhuǎn)錄因子[13]是邊緣區(qū)淋巴細(xì)胞尤其是單核樣B 細(xì)胞的標(biāo)志物,可以用于NMZL的診斷及鑒別診斷。文獻(xiàn)報(bào)道,bcl-2在NMZL 中的陽性率為76%～93%[14]。IgM 型MM 具有MM 自身的特征,如存在溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害中的一項(xiàng)或者多項(xiàng)靶器官損害,這也是其與WM 及NMZL 的主要鑒別點(diǎn)之一。IgM 型MM 免疫表型以漿細(xì)胞表型為主(如CD38、CD138 等),不表達(dá)淋巴細(xì)胞表型(如CD20、CD19、CD45等)。IgM 型MM 病人多存在遺傳學(xué)異常,典型的IgM 型MM 細(xì)胞上有Cyclin D1和t(11;14)表達(dá)[5],后者具有高度特異性,在WM 及邊緣區(qū)淋巴瘤中均未見報(bào)道[15]。而WM 很少存在染色體異常,有30%～50%的病人存在染色體6q缺失。IgM 型MM 細(xì)胞遺傳學(xué)異常中最常見的是免疫球蛋白重鏈易位。約1%的IgM 型MM 病人在形態(tài)學(xué)上可表現(xiàn)為淋巴樣細(xì)胞,并可表達(dá)CD20,但這部分病人常伴有t(11;14)(q13;q32),而WM 很少伴有14q32 易位,這可作為兩者的鑒別點(diǎn)。

在治療方面,免疫化學(xué)療法[1]被認(rèn)為是WM 病人的標(biāo)準(zhǔn)治療,其中利妥昔單抗可以作為針對CD20(+)WM 病人的治療用藥,它存在“燃瘤”反應(yīng)和遲發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥兩個(gè)重要的副作用。根據(jù)現(xiàn)行指南[6],對于高黏滯血癥和IgM＞50 g/L的WM 病人,建議在前1～2個(gè)周期內(nèi)優(yōu)先選擇血漿置換及避免使用利妥昔單抗。其他治療藥物尚有苯達(dá)莫司汀、氟達(dá)拉濱、布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑伊布替尼等。而MYD88L265P突變的WM 病人對伊布替尼有更好的臨床反應(yīng)。目前WM 治愈較困難,可根據(jù)病人情況選擇allo-HSCT[16]。邊緣區(qū)淋巴瘤目前無成熟治療方案,由于NMZL 系惰性腫瘤,臨床治療可參照濾泡淋巴瘤治療原則[17]。對于復(fù)發(fā)或難治邊緣區(qū)淋巴瘤病人可以考慮惰性淋巴瘤的二線治療方案。由于IgM 型MM 的發(fā)病率低,因此目前國際上并未見到大樣本的病例報(bào)道及指南推薦,已有文獻(xiàn)報(bào)道,IgM 型MM 用MP(馬法蘭+潑尼松)、VAD(長春新堿+阿霉素+地塞米松)、CTD(環(huán)磷酰胺+沙利度胺+地塞米松)等方案治療療效欠佳[15]。DIERLAMM 等[18]曾報(bào)道1例IgM 型MM 病人經(jīng)誘導(dǎo)化療及自體造血干細(xì)胞移植后達(dá)到完全緩解。IgM 型MM 的預(yù)后與非IgM 型MM 相似,高劑量治療可能導(dǎo)致更差的臨床結(jié)果[19]。早期行自體造血干細(xì)胞移植可能可以改善IgM 型MM 病人預(yù)后。

綜上所述,單克隆IgM 免疫球蛋白病包含多種疾病,綜合病人的臨床表現(xiàn)、骨髓病理檢查、免疫組化、染色體及基因檢測等結(jié)果有助于各種疾病的鑒別診斷,而這對治療方案及預(yù)后有重要的影響。