唐雅文， 張琳， 楊雪， 鄒靜， 王艷

1.口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院，四川 成都（610041）；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科，四川 成都（610041）； 3.口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院兒童口腔科，四川 成都（610041）

兒童急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）發(fā)生率較高，是兒童白血病的主要類型，其治療方式主要為聯(lián)合化療，為預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)受癌細胞侵犯（中樞神經(jīng)白血病），還會進行頭顱放療［1］。疾病本身和治療常導(dǎo)致多種口腔并發(fā)癥，造成口腔疼痛，功能障礙，影響患兒生活質(zhì)量和抗癌治療效果。ALL 患兒治療過程中，應(yīng)重視口腔健康管理，根據(jù)各口腔并發(fā)癥病因進行有針對性地預(yù)防，維持口腔健康狀態(tài)，盡可能減少口腔并發(fā)癥的發(fā)生。

1 ALL 患兒口腔健康狀況

1.1 黏膜狀態(tài)

口腔黏膜炎是ALL 患兒的常見口腔并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，ALL 患兒口腔黏膜炎發(fā)生率高達80%［2］?？谇火つぱ着R床表現(xiàn)為黏膜萎縮、腫脹、紅斑，甚至口腔黏膜潰瘍［3］?？谇火つぱ淄ǔＴ诳鼓[瘤治療開始后5～7 d 出現(xiàn)，并持續(xù)整個治療周期。其主要原因是化療細胞毒性藥物的使用［2］，化療藥物對處于有絲分裂的細胞具有非特異性干擾作用，降低口腔黏膜上皮基地層細胞更新率，導(dǎo)致黏膜萎縮、糜爛和潰瘍。此外，細菌病毒真菌感染也是ALL 患兒常見并發(fā)癥。其中，真菌感染以念珠菌最為常見，研究者對接受化療的口腔潰瘍患兒進行研究，發(fā)現(xiàn)有30%的患兒黏膜損傷是由白色念珠菌引起的，ALL 患兒口腔真菌感染發(fā)病率在27%～50%［4-5］。Figliolia 等［6］分析了169 例ALL 患兒口腔狀況，在23 位患兒口腔中檢出單純皰疹病毒，其中13 名患兒同時患有口腔黏膜炎。目前認為是由于化療藥物的作用導(dǎo)致口腔黏膜屏障破壞和骨髓抑制，患者免疫力受損，更易受到真菌病毒感染，也更易發(fā)展為敗血癥、膿毒血癥等［7］。

1.2 牙周狀態(tài)

癌細胞浸潤牙齦、牙周膜和牙槽骨導(dǎo)致的牙周異常、牙齦腫大為兒童ALL 的初始表現(xiàn)。Kapoor等［8］對110 名ALL 確診患兒和110 名健康兒童的牙周情況進行評估，結(jié)果顯示，ALL 組兒童的平均簡化口腔衛(wèi)生指數(shù)（OHI-S）為1.158，健康組的平均OHI-S 為1.252；ALL 組平均改良牙齦指數(shù)（modi-fied gingival index，MGI）為0.6779，健 康 組 為0.4783；盡管ALL 組患兒嚴格遵醫(yī)囑進行口腔護理，但平均菌斑指數(shù)（plaque index，PI）評分為0.675，仍高于健康組兒童，后者平均PI 為0.655，推測是由于化療藥物的使用導(dǎo)致免疫抑制，促進細菌定植，菌斑指數(shù)上升。研究發(fā)現(xiàn)，ALL 患兒的牙齦指數(shù)相對健康兒童高［9］，一方面是由于ALL 兒童癌細胞浸潤牙周組織導(dǎo)致牙齦腫脹，另一方面是化療損傷牙周組織且使牙齦變脆弱，致使牙齦指數(shù)增高。

1.3 牙齒形態(tài)

研究發(fā)現(xiàn)，ALL 患者常伴有牙齒發(fā)育異常、發(fā)育不全和牙齒畸形［10］。Kaste 等［11］回顧了423 例ALL 患兒的臨床記錄和全景X 線片，發(fā)現(xiàn)ALL 患兒牙齒畸形主要包括牙根發(fā)育不良，小牙畸形、牙齒缺失、牛牙樣牙和乳牙滯留，其中牙根發(fā)育不全人數(shù)占牙齒畸形人數(shù)的24.4%，為ALL 患兒最常見的牙齒畸形。研究表明，在牙齒發(fā)育的早期階段進行放化療可導(dǎo)致牙齒發(fā)育不全或小牙畸形，而在后期階段可能干擾牙根發(fā)育［12］。化療藥物如環(huán)磷酰胺、長春堿和長春新堿等被證明可干擾細胞周期和細胞內(nèi)代謝，阻礙膠原原纖維的形成和牙本質(zhì)基質(zhì)的分泌，導(dǎo)致牙根短、薄，或者錐形根。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在5 歲之前確診并接受累積劑量＞120 mg/m2蒽環(huán)類藥物（阿霉素）的治療可能導(dǎo)致ALL 患兒患有更嚴重的牙齒缺陷，而確診時年齡大于5 歲的患兒牙齒畸形的比例相對較低。

1.4 患齲情況

關(guān)于ALL 患兒患齲狀況是否高于健康兒童的結(jié)論不一。Kapoor 等［8］研究表明，ALL 患兒的恒牙dmft 指數(shù)（齲失補指數(shù)）和乳牙dmft 指數(shù)得分均數(shù)低于健康兒童，ALL 組患兒患齲率低于健康組兒童，注意口腔護理的ALL 患兒患齲率低于不注意口腔護理的ALL 患兒。Mazaher 等［13］研究顯示，不額外進行口腔護理的情況下，ALL 患兒患齲率高。提示口腔護理可顯著降低ALL 患兒患齲風(fēng)險。

1.5 顳下頜關(guān)節(jié)狀態(tài)

顳下頜關(guān)節(jié)紊亂（temporomandibular disorder，TMD）是包括顳下頜關(guān)節(jié)（temporomandibular joint，TMJ）和咀嚼肌及其相關(guān)結(jié)構(gòu)異常的疾病。常表現(xiàn)為TMJ 疼痛，咬合不正，下頜活動范圍受限，關(guān)節(jié)彈響和鎖定，是頜面部最常見的疾病之一［14］。Dahll?f 等［15］對19 名經(jīng)過放射治療的骨髓移植患兒顳下頜關(guān)節(jié)狀態(tài)進行研究，發(fā)現(xiàn)與健康兒童相比，接受放療的兒童張口能力明顯下降，53%的兒童髁突平移運動減少，而對照組僅為5%。這是由于長期放療和化療會引起結(jié)締組織和肌肉組織的變化，從而導(dǎo)致炎癥并最終造成纖維化，造成顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙［16］。

2 ALL 患兒的口腔健康管理

2.1 口腔表征對ALL 患兒的預(yù)警作用

有報告稱，在353 名白血病患者中僅7%的患者是以白血病為原發(fā)病入院，更多的是由于其他癥狀就醫(yī)，檢查后診斷為白血病。如前所述，ALL患兒發(fā)病初始表現(xiàn)可能為牙齦腫脹、牙齦出血，嚴重者甚至出現(xiàn)牙齒松動。因此，作為兒童口腔醫(yī)生在臨床接診到存在牙周狀況異常的患兒，應(yīng)詳細詢問全身狀況，高度懷疑血液性疾病的患兒，應(yīng)推薦其進行血常規(guī)檢查，避免漏診。

2.2 ALL 患兒治療前口腔健康管理

對于確診的ALL 患兒，全程有效的口腔健康教育對患兒口腔疾病的預(yù)防十分重要，有研究證實口腔健康教育可顯著降低兒童口內(nèi)牙菌斑［17］。在患兒開始進行抗腫瘤治療前，應(yīng)對口腔疾病進行處理，建議在治療前至少10～14 d 對ALL 患兒進行全面口腔檢查，可以配合的患兒應(yīng)嘗試進行全景X 線檢查，對于任何可疑的牙齒感染，必須進行牙科X 線檢查，及時發(fā)現(xiàn)口腔問題并處理。在全身狀況允許的情況下，可對患兒所有牙體和牙周疾病進行根治，可進行牙周潔治和刮治，治療應(yīng)在化療前1 個月內(nèi)完成，對于可能引起感染的牙齒，特別是感染灶已擴散至牙髓甚至更深處的牙齒，建議在治療前3 周拔除，以最大程度地減少抗腫瘤期間發(fā)生口腔和全身并發(fā)癥的風(fēng)險，同時保證拔牙部位充分愈合［18］。與此同時，檢查包括患兒頭部、面部、頸部、口腔內(nèi)軟硬組織，發(fā)現(xiàn)齲齒、牙齦出血、牙周炎、軟硬組織損傷和外傷等，在評估全身健康狀況后做出相應(yīng)治療處理。需要強調(diào)的是，在進行任何侵入性操作或有創(chuàng)檢查前，都應(yīng)對患兒進行血液檢查并評估風(fēng)險。對于齲洞和非急性牙科治療，在處理時間有限時，可先放置臨時修復(fù)材料，進行初步治療，待患者病情穩(wěn)定后再進行徹底治療。同時，應(yīng)優(yōu)先處理牙齒感染、拔牙、牙周治療，消除黏膜刺激性來源［19］。若患兒需要進行較廣泛的牙科治療，可考慮全身麻醉下一次性解決。此外，ALL 患兒在治療前應(yīng)接受潔牙和預(yù)防性治療，如涂氟治療，窩溝封閉等，告知患兒父母監(jiān)督患兒按時規(guī)范清潔口腔，建議患者每天使用軟毛牙刷刷牙兩次，使用牙線、漱口水等清潔口腔，以降低嚴重出血的風(fēng)險［20］。同時，應(yīng)告知患者避免食用黏性以及高糖或刺激性強的食物。

2.3 ALL 患兒治療期間口腔健康管理

患兒治療期間用0.12%葡萄糖酸氯己定和精油配方的口腔沖洗液沖洗口腔是目前較受認可的放化療期間口腔殺菌抗感染的方法［21］；此外，聚維酮碘也是有效的口腔殺菌藥物［22］。還可使用碳酸氫鈉或鹽水漱口，減少口腔微生物的定植，預(yù)防黏膜炎及齲病。口服冷凍療法（吸吮冰片）、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（如角質(zhì)形成細胞生長因子1，角質(zhì)形成細胞生長因子2，白細胞介素11 和轉(zhuǎn)化生長因子Beta-3）已被證明可有效防治口腔黏膜炎［23-25］。有研究表明，在進行化療前給ALL 患兒預(yù)防性服用帕利夫明可降低患兒黏膜炎的發(fā)生率，預(yù)防嚴重黏膜炎的復(fù)發(fā)［26］。還有研究者發(fā)現(xiàn)，低劑量紅外線照射治療可縮短成人化療誘導(dǎo)的口腔黏膜炎持續(xù)的時間［27］，但該治療方法對ALL患者療效相關(guān)研究尚少。

若檢查出患兒已出現(xiàn)口腔黏膜問題，可使用局麻藥物如利多卡因或阿片類藥物進行止痛。頭頸部的高劑量放療已被證明會引起唾液化學(xué)成分的變化以及成人唾液流量的速度和流量的減少［28］。輻射引起的口干癥也會導(dǎo)致口腔菌群向高致酸性和致齲性種群轉(zhuǎn)變［29］。故按時進行口腔護理和檢查，保持良好的口腔衛(wèi)生在治療期間同樣非常必要。依據(jù)Kapoor 等［8］的研究結(jié)果，在治療期間遵從醫(yī)囑、注意口腔護理可顯著降低ALL 患兒患齲齒的風(fēng)險。另外，有學(xué)者推薦每天給患兒使用洗必泰漱口，可有效降低白血病患兒患齲風(fēng)險，雖然已有研究證實洗必泰可較少牙菌斑形成［30］，但是否適用于ALL 患兒仍存有爭議。

對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，需要接受頭顱放射治療的患兒，局部使用0.4%的氟化錫凝膠可有效預(yù)防輻射齲，但患兒常因其金屬味以及黏膜刺激性而依從性較差，可使用1%氟化鈉凝膠，該凝膠對口腔黏膜刺激性相對較小。建議每日對患兒口腔評估兩次，每隔2～4 h 用水浸潤紗布或海綿擦拭口腔一次。對于血小板計數(shù)在200 000～50 000/mm3的ALL 患兒，應(yīng)使用超軟刷毛牙刷進行口腔護理，而對于血小板計數(shù)小于20 000/mm3的ALL 患兒，建議使用海綿軟簽或濕紗布護理牙齒和牙齦［31］。對于處于換牙期的患兒，允許乳牙自然脫落，但在乳牙松動還未脫落時應(yīng)加強監(jiān)督，及時制止患兒用手撥動玩弄乳牙，以免發(fā)生感染甚至菌血癥。對于正在進行活動或固定正畸治療的患兒，如果無法保證口腔清潔狀態(tài)，建議在癌癥治療前移除矯正器械。治療期間，患兒可能因口腔疼痛而無法刷牙，可用沾有碳酸鈉或氯已定溶液的濕巾擦拭口腔。此外，嘔吐是ALL 患兒治療過程中的常見的癥狀，建議患兒嘔吐后用清水沖洗口腔，盡可能洗去殘留在口腔中的消化液，避免消化液腐蝕牙釉質(zhì)導(dǎo)致脫礦，減少口腔黏膜刺激［32］。

對于治療期間以念珠菌為主的口腔真菌感染，建議局部應(yīng)用唑類或制霉菌素，每天四次，持續(xù)7～14 d。若出現(xiàn)嚴重的暴發(fā)性感染，尤其是對于反復(fù)發(fā)病者，應(yīng)考慮使用兩性霉素b、氟康唑、伊曲康唑或酮康唑等［33］進行全身治療7～14 d 或更長時間，其中兩性霉素b 被視為口腔抗真菌治療首選藥物［34］。若需進行緊急口腔治療，建議在血液科醫(yī)師指導(dǎo)下進行。

2.4 ALL 患兒治療后口腔健康管理

治療結(jié)束后建議每3～6 個月進行至少一次口腔科隨訪。使用含氟牙膏、牙線、牙刷清潔牙齒，用0.05%氟化鈉漱口水漱口。由于ALL 患兒經(jīng)過治療后牙齒畸形的幾率增加，顳下頜關(guān)節(jié)可能存在功能異常，對患兒面部美學(xué)以及咬合功能造成影響，可進行正畸治療、美學(xué)修復(fù)以及顳下頜關(guān)節(jié)治療。需要注意的是，由于放療輻射和多藥物化療會導(dǎo)致患兒易患第二原發(fā)癌，其中鱗狀細胞癌和黏液表皮樣癌是同種異體造血干細胞移植術(shù)后的第二原發(fā)性口腔實體惡性腫瘤。因此，治療后對ALL 患兒進行口腔檢查十分關(guān)鍵。

3 小 結(jié)

口腔并發(fā)癥是ALL 患兒常見并發(fā)癥，主要包括口腔黏膜炎、牙齒畸形、牙齦出血腫脹、齲齒、下頜骨病變等，給患兒生活和治療帶來嚴重影響，嚴重者甚至威脅生命。對于患兒口腔健康管理應(yīng)貫穿治療前、治療期間以及治療后全過程。定期進行口腔檢查及護理，注重治療前全面檢查，及時處理口腔疾病和潛在感染源；治療期間常規(guī)預(yù)防與檢查；治療后進一步完善口腔健康。

【Author contributions】 Tang YW wrote the article. Zhang L，Yang X，Zou J，Wang Y revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.