李道生，曾祥勝，王逸飛，陳敏杰

江西省九江市第一人民醫(yī)院 江西九江 332000

結(jié)直腸癌是全球常見惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)2018年結(jié)直腸癌的新發(fā)病例數(shù)為1，849，518例，已成為全球第二大致死性惡性腫瘤。腫瘤相關(guān)疲乏（cancer related fatigue，CRF）則是一種與腫瘤或者腫瘤治療相關(guān)，可擾亂機(jī)體正常生理功能的非同尋常的、持久的、主觀勞累感，可嚴(yán)重影響患者的心理狀態(tài)和生活質(zhì)量。已有很多研究證實(shí)復(fù)方斑蝥膠囊與放化療聯(lián)合具有明顯協(xié)同抗腫瘤作用，但是其在改善腫瘤相關(guān)疲乏中的研究報(bào)道較少。本研究旨在于既往復(fù)方斑蝥膠囊研究基礎(chǔ)上，通過隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來探討復(fù)方斑蝥膠囊對(duì)晚期結(jié)直腸癌化療后疲乏的影響。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：采用2016年頒布的第8版WHO消化系統(tǒng)腫瘤病理診斷分類標(biāo)準(zhǔn)；②結(jié)直腸癌的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[2]：采用2017年頒布的第8版UICC/AJCC分期系統(tǒng)。③腫瘤疲勞相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：ICD-10（1998修訂版）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合第十次國(guó)際疾病分類（修訂）會(huì)議ICD-10關(guān)于癌因性疲乏（Cancer-related Fatigue，CRF）的常規(guī)性診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；經(jīng)病理學(xué)診斷TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期的結(jié)直腸癌患者，并完成相關(guān)方案化療； KPS評(píng)分＞70 分，無語(yǔ)言溝通障礙；患者年齡20-80周歲；自愿加入研究對(duì)象；患者同意簽署知情同意書；預(yù)計(jì)生存周期≥6個(gè)月。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不按醫(yī)囑服藥者；不符合納入標(biāo)準(zhǔn)任意一項(xiàng)者；治療過程中由于各種外在內(nèi)在原因而被迫中斷不能繼續(xù)接受治療者；不愿加入合作者。

2 一般資料

選擇2020年9月-2021年9月九江市第一人民醫(yī)院確診為晚期直腸癌患者116例，依照數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，治療組和對(duì)照組，每組各58例患者。其中治療組男40例，女18例；平均年齡（60.2±8.13）歲；平均病程（2.6±1.2）年。對(duì)照組男41例，女17例；平均年齡（61.8±8.21）歲；平均病程（2.3±1.6）年。2組患者的一般情況在統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)后，顯示無顯著性差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比價(jià)值。

4 治療方法

4.1 對(duì)照組 根據(jù)2020 CSCO指南推薦的晚期直腸癌治療方案[4]，選取標(biāo)準(zhǔn)化療±靶向治療，具體根據(jù)患者基因型狀態(tài)[5]、自身狀況及意愿選取FOLFIRI（氟尿嘧啶＋伊立替康）±靶向藥，F(xiàn)OLFOX（氟尿嘧啶＋奧沙利鉑）±靶向藥，CapeOx（卡培他濱＋奧沙利鉑）±靶向藥等方案。同時(shí)給予護(hù)肝、護(hù)胃、止吐、補(bǔ)液等系統(tǒng)治療。

4.2 治療組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用復(fù)方斑蝥膠囊（貴州益佰制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)Z52020238，0.25g），每日2次，每次0.75g，連續(xù)使用3個(gè)化療周期。

5 觀察指標(biāo)

5.1 臨床療效 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中氣虛證及血虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)來制定本病的中醫(yī)癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，以完善相關(guān)臨床癥狀標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)分體系。以出現(xiàn)明顯緩解的主證為顯效；未見明顯緩解的主證，而緩解出現(xiàn)明顯的為兼證時(shí)則視為有效；均未發(fā)生明顯緩解的主證及兼證時(shí)則為無效。

5.2 疲乏狀態(tài) 本研究采用piper疲乏量表[6]對(duì)組內(nèi)治療前后的患者的化療后疲乏狀態(tài)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。主要從感覺、認(rèn)知、情緒、行為等4方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要觀測(cè)患者的主觀疲勞感。該量表總共含有22項(xiàng)參考條目，每項(xiàng)在0分（無疲乏）至10分（最嚴(yán)重）間。最終的疲勞分值等于總分除以22所得的結(jié)果。分值越高代表患者疲乏狀態(tài)越為嚴(yán)重。根據(jù)得分可將疲乏程度相應(yīng)的分成3個(gè)等級(jí)，無疲乏狀態(tài)或輕度疲乏：0-3 分；中度疲乏：4-6 分；重度疲乏≥7分。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；其中計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)表示，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 2組干預(yù)前后疲乏評(píng)分比較

2組治療前的疲乏程度比較統(tǒng)計(jì)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組治療后治療組疲乏評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 2組干預(yù)后中醫(yī)癥狀療效比較

表1 2組干預(yù)前后疲乏評(píng)分比較（±s）

表1 2組干預(yù)前后疲乏評(píng)分比較（±s）

注：與對(duì)照組干預(yù)后比較， *P＜0.05。

組別 例數(shù) 干預(yù)前 干預(yù)后對(duì)照組 58152.3±12.1121.2±14.2治療組 58153.7±11.268.5±22.6*

2 2組干預(yù)后中醫(yī)癥狀療效比較

治療組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

討論

近年隨著常規(guī)院內(nèi)化療在結(jié)直腸癌治療[9]中的廣泛應(yīng)用，化療后疲乏已經(jīng)成為臨床中阻礙腫瘤患者正常生活的首要癥狀。2012年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）曾將癌因性疲乏（CRF）定義為[8]：患者可連續(xù)性痛苦地主觀感覺身體、情感和自我認(rèn)知狀態(tài)的明顯疲勞，與腫瘤或腫瘤治療相關(guān)度密切，而關(guān)于近期活動(dòng)度多少則與之不成直觀比例。有20%～30%的結(jié)直腸癌患者的確診發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，已失去了手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，化療作為晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段之一，可以有效明顯延長(zhǎng)患者的生存期和生活質(zhì)量。

相關(guān)研究證實(shí)腫瘤患者在接受化療、放療或者免疫治療[10]后，約90%左右的人會(huì)出現(xiàn)CRF。關(guān)于CRF機(jī)制目前仍不是十分明確，目前的廣泛解釋有：病毒微生物感染、免疫異常、乙酰肉毒堿代謝異常和內(nèi)分泌神經(jīng)遞質(zhì)[11]異常等原因。對(duì)CRF的治療也逐漸提上日程，但關(guān)于CRF的治療仍缺乏相關(guān)特效藥，這是臨床上亟需解決的典型問題。

我國(guó)著名漢代醫(yī)家張仲景曾在《金匱要略》虛勞篇中明確提出五臟氣血的虛損成勞的說法，并提出治療上要十分重視補(bǔ)益脾腎。明·汪綺石亦在《理虛元鑒》[12]中曰：“治虛有三，肺、脾、腎是其本也。肺乃五臟之本，脾乃百骸之母，腎乃性命之根，治肺、治脾、治腎，乃治虛之道畢矣?！爆F(xiàn)代中醫(yī)大家也多認(rèn)為化療后患者以氣血兩虛、氣陰兩虛為多見?！皻庋庩?yáng)失衡，臟腑功能紊亂”[13]是其主要病機(jī)，虛證多，實(shí)證少，亦可兼夾痰、瘀、濕。

近年來中醫(yī)藥治療CRF的證據(jù)逐漸增多。[14]本研究結(jié)果表明，采用復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療方案治療晚期結(jié)直腸癌患者的效果顯著，可使化療不良反應(yīng)明顯減輕，提高生活質(zhì)量。斑蝥素是斑蝥的主要成分，能有效阻礙腫瘤細(xì)胞的大量合成DNA及RNA，對(duì)增加白細(xì)胞、抗炎、抗病毒的效能也有一定積極作用。復(fù)方斑蝥膠囊的主要成分還包含人參、刺五加、半枝蓮、黃芪等。刺五加、人參和黃芪等補(bǔ)益作用[13]明顯，半枝蓮、斑蝥活血化瘀、解毒消腫作用顯著。半枝蓮的解熱、抗癌、護(hù)肝、調(diào)節(jié)免疫力等功效顯著；人參的清熱生津、補(bǔ)氣養(yǎng)陰之功也可明顯增強(qiáng)機(jī)體免疫力對(duì)有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)作用明顯；黃芪的益氣健脾、補(bǔ)氣升陽(yáng)之功效作用明顯；刺五加則可祛風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨，有效抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

綜上，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合各種化療方案的采用對(duì)治療晚期結(jié)直腸癌患者的化療后疲乏效果確切，對(duì)減輕化療不良反應(yīng)作用明顯，可明顯提高患者的生活質(zhì)量，臨床中值得廣泛推廣。