黃思丹，彭克俗，汪 妍，萬宇雯，毛新幫

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科，南昌 330006)

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是全世界失明的主要原因，預(yù)計到2040年將影響1.7億人，僅亞洲就有1.1億人[1]，而息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是AMD的一種常見亞型，它是一種以異常分支狀脈絡(luò)膜血管網(wǎng)(branching vascular network，BVN)及其末端的息肉樣病灶為特征的血管性病變[2]。到目前為止，PCV的發(fā)病機(jī)制仍不太清楚，部分研究[3]認(rèn)為其與VEGF水平相關(guān)。ZHOU等[3]對49名PCV患者研究發(fā)現(xiàn)其房水中的IL-31、LIF、SDF1-α、VEGF-A和VEGF-D濃度明顯更高。吲哚青綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)已經(jīng)成為確診PCV的金標(biāo)準(zhǔn)[4]，光學(xué)相關(guān)斷層掃描血管造影(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一種新的無創(chuàng)性檢查方法，但OCTA息肉的檢出率比ICGA低得多[5]；近年來，隨著玻璃體手術(shù)微創(chuàng)化及玻璃體腔注藥技術(shù)廣泛開展，PCV繼發(fā)玻璃體積血手術(shù)預(yù)后得到了很大改善。本文就PCV繼發(fā)玻璃體積血的原因及手術(shù)治療PCV的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PCV繼發(fā)玻璃體積血的原因

1.1 視網(wǎng)膜下出血引起玻璃體積血

伴大量視網(wǎng)膜下出血(subretinal hemorrhage，SRH)的PCV易發(fā)生玻璃體積血。有研究[6]發(fā)現(xiàn)，SRH引起玻璃體積血的原因是紅細(xì)胞碎片穿過完整的內(nèi)界膜進(jìn)入玻璃體腔。動物研究[7]表明，SRH在24 h內(nèi)導(dǎo)致光感受器和外核層的嚴(yán)重?fù)p傷，在7 d 內(nèi)導(dǎo)致光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium,RPE)進(jìn)一步退化。伴大量SRH是發(fā)生進(jìn)展性玻璃體積血的危險因素，治療SRH能夠有效預(yù)防玻璃體積血發(fā)生，另一方面SRH也是造成視力喪失的原因，是手術(shù)治療過程中需要解決的問題。

1.2 維替泊芬光動力療法后導(dǎo)致玻璃體積血

維替泊芬光動力療法(photodynamic therapy,PDT)是通過靜脈注射造影劑后利用非熱紅光激活原理，針對脈絡(luò)膜異常血管并誘導(dǎo)選擇性閉塞血管，廣泛用于誘導(dǎo)細(xì)胞和組織死亡[8]。PDT可選擇性損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[9]，導(dǎo)致血管滲透脆性增加，繼而引起大量玻璃體積血。相對于AMD患者，PCV患者PDT后發(fā)生玻璃體積血的概率更高[10]?？赡苁怯捎贏MD多發(fā)生在中心凹的位置，而PCV可發(fā)生在視網(wǎng)膜的任何區(qū)域，并且脈絡(luò)膜息肉樣病灶易發(fā)生破裂。病變較大和血管網(wǎng)滲漏是PDT后出血的危險因素[11]。

1.3 玻璃體腔注藥術(shù)和氣體填充頂壓操作

玻璃體腔注藥術(shù)和氣體填充頂壓操作是觸發(fā)玻璃體積血的危險因素，可能是由于脈絡(luò)膜血流的改變引起SRH，也可能是由于抗VEGF效應(yīng)引起的脈絡(luò)膜血管收縮所致，在RPE附著于Bruch膜的部位產(chǎn)生剪切力，引起RPE撕裂[12]，但其發(fā)生的概率較低。

2 PCV的手術(shù)治療

2.1 微創(chuàng)玻璃體切割術(shù)

微創(chuàng)玻璃體切割較傳統(tǒng)20 G玻璃體切割具有手術(shù)創(chuàng)傷小、手術(shù)耗時短、術(shù)后恢復(fù)時間短、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，目前，臨床上多采用25、23、27 G玻璃體切割術(shù)。玻璃體切割術(shù)是治療PCV并發(fā)玻璃體積血的有效方法，玻璃體切割會增加視網(wǎng)膜氧供，抑制VEGF產(chǎn)生，以及其解除玻璃體視網(wǎng)膜牽引的同時增加了VEGF和炎癥細(xì)胞因子在視網(wǎng)膜中的清除，從而從發(fā)病機(jī)制上抑制PCV進(jìn)展[13]。成功的玻璃體切割可以恢復(fù)由于突破性出血造成的大部分視力喪失[14],PCV并發(fā)玻璃體積血的玻璃體切割術(shù)后視力恢復(fù)不盡相同，主要取決于年齡、病變位置及大小、有無黃斑下出血及其程度、手術(shù)時機(jī)、黃斑區(qū)瘢痕形成等[14-16]。

KIM等[14]對28例PCV并發(fā)玻璃體積血患者進(jìn)行23 G或25 G玻璃體切割，平均隨訪時間為29.3個月，平均BCVA由術(shù)前20/7430提高到最終的20/437，其中14只眼BCVA大于20/200，4只眼甚至大于20/40，1眼發(fā)生復(fù)發(fā)玻璃體積血。LI等[16]的一項回顧性臨床研究對PCV并發(fā)玻璃體積血時間大于14 d的86例患者進(jìn)行微創(chuàng)玻璃體切割，平均隨訪時間為25.5個月，平均BCVA由術(shù)前2.16 logMAR提高到術(shù)后1.23 logMAR，86只眼中54只眼BCVA明顯提高，4只眼出現(xiàn)睫狀體脫離，4只眼發(fā)生復(fù)發(fā)玻璃體積血，但該研究未比較不同的出血持續(xù)時間進(jìn)行玻璃體切割術(shù)對患者預(yù)后的影響。玻璃體切割術(shù)是一種有效的手術(shù)方案，但單純玻璃體切割未處理SRH，后期SRH易導(dǎo)致視網(wǎng)膜撕裂及復(fù)發(fā)玻璃體積血,甚至廣泛瘢痕形成，影響術(shù)后視力恢復(fù)，因此，玻璃體切割術(shù)適用于PCV繼發(fā)的突破性玻璃體積血，伴或不伴有少量SRH。

2.2 玻璃體腔注藥術(shù)

玻璃體腔注射抗VEGF藥物主要作用機(jī)制是對抗新生血管形成，抑制PCV患者房水、血管內(nèi)皮細(xì)胞及RPE細(xì)胞VEGF的高表達(dá)，從而減少血管滲漏及出血。目前較為常用的是雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普。玻璃體腔注藥術(shù)或聯(lián)合PDT對PCV治療是有效的[17]，但其在息肉消退率方面的作用是有限的，不能防止息肉病灶及BVN的再生，并且所需重復(fù)注射次數(shù)較多，個體差異較大，費用也較昂貴。

2.3 微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合手術(shù)治療

2.3.1 微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物

LIN等[11]對17例PCV繼發(fā)玻璃體積血的患者行微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合玻璃體腔注藥術(shù)，平均BCVA由術(shù)前2.63 logMAR提高到術(shù)后1.62 logMAR，16只眼視力明顯提高，1只眼因黃斑區(qū)瘢痕形成視力下降，該研究表明，微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物可快速減輕網(wǎng)膜水腫，促使部分息肉病灶消退；微創(chuàng)玻璃體切割不僅提高了視力，此后患者對抗VEGF治療的需求明顯減少。但目前研究對其長期療效、安全性、最佳給藥劑量、給藥間隔時間及給藥次數(shù)沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)。

2.3.2 微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜下注射t-PA

組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogen activator，t-PA)是一種重組形式的血液因子，它催化纖溶酶原分解為纖溶酶，幫助內(nèi)源性纖溶過程溶解血液凝塊，通過視網(wǎng)膜下注射t-PA直接對凝塊進(jìn)行藥理溶解，而不會引起視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮機(jī)械損傷。SAITO UCHIDA等[18]對11例PCV合并大量SRH患者進(jìn)行微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜下注射t-PA,平均BCVA由術(shù)前2.1 logMAR提高到術(shù)后3個月的1.32 logMAR，其中2眼BCVA恢復(fù)到0.4 logMAR，且所有患者視網(wǎng)膜脫離均得到解剖復(fù)位，但11只眼中有8只術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)，需要再次行玻璃體切割術(shù)；1只眼術(shù)后發(fā)生出血性視網(wǎng)膜脫離。因此，PCV并發(fā)大量SRH時，微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜下注射t-PA有益于術(shù)后視力恢復(fù)，是一類較有效的手術(shù)方式。但手術(shù)損傷較大，易復(fù)發(fā)，所需費用較高。KIMURA等[13]學(xué)者認(rèn)為視網(wǎng)膜下注射t-PA引起溶血可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜毒性，視網(wǎng)膜色素上皮層和脈絡(luò)膜因視網(wǎng)膜下注射操作可能受到機(jī)械損傷，因此他們采用14%～28%(4000 U)的t-PA以及t-PA注入壓力限制在最小水平來盡量減少這類損傷。

2.3.3 微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜下注射t-PA及惰性氣體

SHARMA等[7]在玻璃體切割后利用23 G套管在黃斑下出血處注入0.4 mL t-PA和0.2 mL氣體，術(shù)后采取俯臥位。術(shù)后3個月，24只眼100%黃斑下出血移位，平均BCVA由術(shù)前1.95 logMAR提高到術(shù)后0.85 logMAR；23只眼BCVA明顯提高；1只眼BCVA不變。CRT從術(shù)前463.7 μm降低到術(shù)后311.3 μm。WILKINS等[19]也同樣證明了微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜下注射t-PA及惰性氣體的有效性。這種手術(shù)方案利用氣體的機(jī)械頂壓減少出血，視網(wǎng)膜下的氣體還可以防止回流的t-PA回到玻璃體腔及為光感受器提供氧合，有研究[20]發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜下注入空氣，加上手術(shù)后的俯臥位，有助于SRH的成功移位。微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜下注射t-PA及惰性氣體適用于累及黃斑區(qū)的SRH，但需準(zhǔn)確把握t-PA和氣體的劑量及手術(shù)時機(jī)，手術(shù)難度較大。

2.3.4 微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜下注射t-PA、玻璃體腔注射抗VEGF藥物及氣體填充術(shù)

KIMURA等[13]采用標(biāo)準(zhǔn)25 G三通道玻璃體切割術(shù)，38 G視網(wǎng)膜下輸液針以非常低的壓力注射4000 U t-PA，完成手術(shù)后氣-液交換使黃斑下出血發(fā)生位移，術(shù)后根據(jù)需要給予玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，33個月后，幾乎所有患者黃斑下出血移位，平均BCVA由術(shù)前0.98 logMAR提高到0.59 logMAR，術(shù)后玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物有助于在33個月的隨訪期內(nèi)維持良好的視力。

2.3.5 微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合顳側(cè)120°周邊視網(wǎng)膜切開術(shù)

ISIZAKI等[21]的一組12眼的病例研究報道中，采用了微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合顳側(cè)120°周邊視網(wǎng)膜切開的手術(shù)方式，除1只眼出現(xiàn)廣泛的RPE損傷外，所有患者的眼底表現(xiàn)均好轉(zhuǎn)，BCVA均有所提高；另外，保留黃斑部視網(wǎng)膜色素上皮的3只眼術(shù)后視力提高到0.4以上。WEI等[22]也得出了類似的結(jié)論：當(dāng)大量SRH并發(fā)玻璃體積血時，微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合顳側(cè)120°周邊視網(wǎng)膜切開及硅油填充不僅能獲得解剖和功能上的益處，而且能明顯降低并發(fā)癥的發(fā)生率。微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合顳側(cè)120°周邊視網(wǎng)膜切開術(shù)適用于PCV并發(fā)廣泛SRH，伴或不伴有增殖膜形成。當(dāng)SRH時間小于1周，可以用氣體填充，當(dāng)SRH時間超過1周,大量的血液凝固成血凝塊，血塊較小時可以通過視網(wǎng)膜下注射t-PA后將血液沖洗出來，血塊較大時進(jìn)行顳側(cè)120°周邊視網(wǎng)膜切開取出血凝塊。但手術(shù)過程中極易損傷視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，手術(shù)難度大，手術(shù)時間長。

2.3.6 微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合鞏膜外引流術(shù)

2016年LIU等[23]首次提出23 G玻璃體切割聯(lián)合鞏膜外引流術(shù)治療PCV并發(fā)大量SRH，使用23 G玻璃體切割后在視網(wǎng)膜后部注入3～4 mL 全氟化碳液，形成單個氣泡，膨脹的全氟化碳?xì)馀輰⑽茨痰囊暰W(wǎng)膜下血液從后極轉(zhuǎn)移到周圍，然后利用30 G超薄針頭在對應(yīng)位置做鞏膜隧道，氣-液交換后注入硅油，術(shù)后14周俯臥位；隨訪6個月，術(shù)后視力逐漸提高，平均BCVA由術(shù)前2.10 logMAR提高到1.06 logMAR，CRT從術(shù)前518.82 μm 降低到301.3 μm。微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合鞏膜外引流術(shù)適用于持續(xù)時間短的大量周邊SRH。但該手術(shù)方式不能成功處理持續(xù)時間長的SRH和黃斑下出血。

2.4 RPE移植

視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞移植需要整合到宿主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中才能正常工作，RPE細(xì)胞在移植后存活便可以發(fā)揮作用。已有研究[24]報道手術(shù)將AMD患者外周RPE-脈絡(luò)膜復(fù)合體易位到黃斑受損區(qū)是長期有效的。RPE移植是一種很有前景的治療PCV的有效手術(shù)方式[25]，實施RPE移植的目的是通過挽救感光功能來延緩或恢復(fù)視力喪失。LU等[26]試驗證明僅切除CNV術(shù)后RPE常損傷，視力恢復(fù)差。因此YE等[25]發(fā)現(xiàn)了一種利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)生成RPE的方法。TAKAGI等[24]報道了1例iPSC衍生的RPE自體移植4年隨訪的結(jié)果，表明iPSC衍生的RPE在視網(wǎng)膜下存活,并且4年后視力穩(wěn)定且不需要額外注射抗VEGF治療。iPSC衍生的RPE含有光感受器和脈絡(luò)膜血管，移植后可恢復(fù)正常RPE形態(tài)。該手術(shù)成功率較大，但手術(shù)最佳時機(jī)難以把握，并且手術(shù)費用昂貴，預(yù)后情況還有待進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，伴大量SRH是發(fā)生進(jìn)展性玻璃體積血的危險因素，一旦發(fā)生玻璃體積血應(yīng)盡早行手術(shù)治療清除積血，能夠使患者最大地獲益。目前，PCV的手術(shù)治療方案多樣，各種手術(shù)方案的預(yù)后不盡相同，針對不同病情，選擇合適的手術(shù)方案至關(guān)重要，希望在未來的研究中能明確各類手術(shù)方案的指征，以期為患者帶來更大的收益。