鄺啟杰,周素妙,鄭詠俊,李璇子
患者,男,31歲,因“反復(fù)心情差2年,伴自殺未遂1 d”于2019年7月30日入院?;颊?017年初表現(xiàn)心情差,持續(xù)至2018年初于當(dāng)?shù)卦\斷“抑郁癥”,予抗抑郁藥治療后好轉(zhuǎn)(具體欠詳),服藥至2019年3月自行停藥。2019年7月20日病情復(fù)發(fā),再次出現(xiàn)心情差,伴失眠、胃納差等,入院前1 d自殺未遂。入院查體無異常。精神檢查可引獲心境低落、興趣減退、快感缺失等抑郁綜合征。甲狀腺功能、血生化、頭顱CT及腦電圖等檢查未見異常。漢密爾頓抑郁量表-17項(xiàng)(HAMD-17) 26分。診斷為“復(fù)發(fā)性抑郁障礙”,予“氟西汀20 mg/d”治療。入院3 d后,患者出現(xiàn)心境高漲、興奮話多、夸大妄想等躁狂綜合征表現(xiàn),抑郁癥狀與躁狂癥狀在同一天內(nèi)快速轉(zhuǎn)換。考慮患者存雙相障礙可能,停用氟西汀,改用丙戊酸(VPA)鈉緩釋片0.5 g/d、奧氮平5 mg/d治療;入院6 d分別加至1 g/d及10 mg/d;入院9 d,奧氮平加至15 mg/d;入院12 d,患者出現(xiàn)手抖;入院13 d,手抖加重,伴反應(yīng)遲鈍及言語減慢,意識(shí)狹窄,僅能簡單對(duì)答,指鼻試驗(yàn)、閉目難立征完成欠佳,腱反射活躍,考慮為藥源性過度鎮(zhèn)靜,予補(bǔ)液促排后好轉(zhuǎn);隔日清晨患者再次反應(yīng)遲鈍,嘔吐胃內(nèi)容物一次,意識(shí)狹窄,定向錯(cuò)誤,存持續(xù)言語,難以深入交流。雙瞳孔對(duì)光反射稍遲鈍,腱反射減弱,肌張力降低,格拉斯哥評(píng)分12分,考慮為VPA不良反應(yīng)。查血清VPA濃度103.26 μg/ml,血氨71 μmol/L,腦電圖見全腦彌漫性慢波,頭顱MRI、自身免疫性腦炎譜及其余生化檢查未見異常。診斷為“VPA所致高血氨腦病(VHE)?!绷⒓赐S肰PA緩釋片、補(bǔ)液促排等對(duì)癥處理。停藥2 d后,患者意識(shí)恢復(fù),格拉斯哥評(píng)分15分,HAMD-17評(píng)分9分,查體無異常,復(fù)查血氨濃度 57 μmol/L;腦電圖恢復(fù)正常。出院帶藥:奧氮平10 mg/d、碳酸鋰1.2 g/d。出院1個(gè)月隨訪病情穩(wěn)定。
VPA是一種抗癲癇藥,常用作心境穩(wěn)定劑,耐受性較好,廣泛用于雙相障礙、精神分裂癥等。常規(guī)劑量范圍1.0~1.5 g/d,有效血藥濃度50~100 μg/ml。VHE是使用VPA治療中一種罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng),臨床表現(xiàn)為急性或亞急性意識(shí)障礙、思維遲緩、共濟(jì)失調(diào)及撲翼樣震顫等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征,伴惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng),嚴(yán)重者可癲癇發(fā)作,甚至昏迷、死亡。VHE雖兇險(xiǎn),但具可逆性,及時(shí)停藥預(yù)后良好,大部分停藥可痊愈,僅少數(shù)需補(bǔ)充肉堿治療。VHE暫無特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),但幾乎所有的報(bào)道均提示患者血氨升高。目前VPA導(dǎo)致血氨升高主要有兩種假設(shè):①VPA抑制尿素循環(huán)中的氨基磷酸合成酶I使尿素循環(huán)受阻;②VPA刺激腎小管谷氨酰胺酶導(dǎo)致腎皮質(zhì)細(xì)胞線粒體對(duì)谷氨酰胺再攝取增強(qiáng)。而血氨升高引起VHE可能原因:①血氨升高導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸積累和三羧酸循環(huán)阻滯使神經(jīng)細(xì)胞損傷甚至凋亡;②氨濃度變化可改變谷氨酰胺酶、谷氨酰胺合成酶等重要腦細(xì)胞代謝酶的活性,導(dǎo)致大腦代謝紊亂。但有研究發(fā)現(xiàn)VPA使用中血氨升高的發(fā)生率高達(dá)51%,在VPA治療中血氨升高的患者中僅2.5%診斷為VHE[1]。可見,血氨升高可能只是VHE的原因之一,其具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚。本例VHE患者服用VPA后,血清VPA濃度基本正常、血氨濃度較低,但臨床癥狀仍顯著,表現(xiàn)為意識(shí)障礙、共濟(jì)失調(diào)及血氨升高等,提示VHE臨床表現(xiàn)與血氨濃度無平行關(guān)系,與既往發(fā)現(xiàn)相近[2]。治療方面,停用VPA后患者癥狀迅速恢復(fù),預(yù)后良好,無后遺癥。目前尚無關(guān)于VHE導(dǎo)致死亡的報(bào)道。綜上所述,當(dāng)使用VPA治療,患者出現(xiàn)意識(shí)障礙,應(yīng)考慮到VHE的可能,同時(shí)及時(shí)完善VPA血藥濃度、血氨濃度及腦電圖等檢查,在化驗(yàn)結(jié)果支持VHE下盡早停用VPA。