楊志義 海冰

靜脈血栓栓塞(Venous thromboembolism，VTE)包括肺栓塞(Pulmonary embolism，PE)和深靜脈血栓形成(Deep vein thrombosis，DVT)，PE是全球第三大心血管死亡原因，僅次于中風(fēng)和心臟病[1]。在流行病學(xué)研究中，PE的年發(fā)病率為39～115/10萬人口。在美國，PE每年可能導(dǎo)致30萬人死亡，居心血管死亡原因的首位。急性PE的臨床癥狀和體征無特異性，在大多數(shù)情況下，合并呼吸困難、胸痛、暈厥或咯血的患者可懷疑為PE[2]。PE容易復(fù)發(fā)，但是目前的研究還沒有得到統(tǒng)一的復(fù)發(fā)率，既往研究表明復(fù)發(fā)性PE比首次發(fā)作死亡風(fēng)險高。因此明確PE復(fù)發(fā)的影響因素顯得極為重要。

PE復(fù)發(fā)的主要影響因素

根據(jù)這幾年人們對PE復(fù)發(fā)危險因素的研究，PE復(fù)發(fā)影響因素分為遺傳性因素和獲得性因素兩類。

一、獲得性因素

1 抗凝治療 停止抗凝治療是PE復(fù)發(fā)的主要危險因素。一項納入528名PE患者進行了前瞻性研究[3]，477名患者完成了為期3個月的抗凝治療后，217名患者接受了永久性抗凝治療，260名患者停止治療,結(jié)果有79名患者復(fù)發(fā)PE，提示PE復(fù)發(fā)與停止抗凝治療顯著相關(guān)(維持治療和停止治療的患者復(fù)發(fā)率分別為4%和27%)。一項Meta分析評估了復(fù)發(fā)性PE的危險因素，結(jié)果同樣得出短抗凝持續(xù)時間與PE復(fù)發(fā)相關(guān)[4]。一項前瞻性研究，納入了471名PE患者，其中361例繼續(xù)長期抗凝治療，在5年的長期抗凝治療治療中，30%的患者死亡，10%的患者復(fù)發(fā)，5%的患者有致命的復(fù)發(fā)，出血的病死率低于復(fù)發(fā)的病死率[5]?？赡艿脑蚴强鼓委熆梢苑乐寡ǖ臄U大，并確保血栓已經(jīng)再通或重組，使激活的炎癥或者天然免疫恢復(fù)到基線水平。

2 溶栓治療 相比外科取栓術(shù)相比，溶栓治療會增加PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險。一項研究納入了174 322例PE患者，對2 111例接受溶栓(n=1854)和外科栓塞切除術(shù)(n=257)的急性PE成人進行了回顧性比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溶栓治療與需再次入院治療的復(fù)發(fā)性PE的風(fēng)險增加相關(guān)[6]。其他研究也發(fā)現(xiàn)在初始治療中使用溶栓劑與VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險增加有關(guān)[7]?？赡艿臋C制是溶栓治療的血栓負擔(dān)比外科取栓術(shù)重，且溶栓治療不能完全減輕血栓負擔(dān)，尤其是右心血栓患者，較高的血栓負荷會導(dǎo)致更多的內(nèi)皮損傷，同時上調(diào)炎癥反應(yīng)，并在內(nèi)皮中產(chǎn)生血栓前狀態(tài)，增加PE復(fù)發(fā)風(fēng)險。

3 代謝綜合征 代謝綜合征增加了PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險。代謝綜合征(Metabolic syndrome，METS)是高血壓、血脂異常、胰島素抵抗和腹型肥胖的臨床聚集性，隨著其流行范圍的日益廣泛，它仍然是一個日益重要的公共衛(wèi)生問題[8]。一項回顧性分析納入72936名PE患者進行METS對VTE復(fù)發(fā)影響的研究，在這些患者中，最常見的METS成分是高血壓，患病率為59%，其次是高脂血癥、糖尿病和肥胖癥，研究發(fā)現(xiàn)VTE的總復(fù)發(fā)率為17%，且每增加一個METS組分，VTE的復(fù)發(fā)率也逐步增加[9]。雖然代謝綜合征的潛在機制尚不清楚，但據(jù)推測,脂肪組織的增加可能導(dǎo)致脂肪細胞調(diào)節(jié)失調(diào)，組織肥大，最終導(dǎo)致缺氧，并放大促炎脂肪細胞因子的產(chǎn)生，這可能導(dǎo)致胰島素抵抗增加和慢性低度炎癥狀態(tài)[10]。而通過運動可以增強內(nèi)源性組織型纖溶酶原激活物活性而增加纖溶能力，降低血漿纖維蛋白原，緩和血小板活性和減少循環(huán)炎癥細胞因子，從而有利于減緩PE的復(fù)發(fā)。

4 皮質(zhì)類固醇激素 皮質(zhì)類固醇激素的使用與PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加有關(guān)。一項嵌套病例對照研究納入384例復(fù)發(fā)性PE患者與1 030例無復(fù)發(fā)性PE的患者相匹配，結(jié)果發(fā)現(xiàn)22.7%和20.6%的復(fù)發(fā)性PE患者使用口服或吸入皮質(zhì)類固醇[11]?？诜べ|(zhì)類固醇的使用與復(fù)發(fā)性PE的風(fēng)險之間存在總體相關(guān)性，目前口服皮質(zhì)類固醇的使用增加了復(fù)發(fā)性PE的風(fēng)險，而過去使用降低了風(fēng)險。這種增加的風(fēng)險是由口服皮質(zhì)類固醇本身，還是由潛在疾病或兩者引起的，需要進一步調(diào)查。

5 阻塞性睡眠呼吸暫停 阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea，OSA)是PE復(fù)發(fā)的重要風(fēng)險因素。Seckin等[12]回顧性研究了在5年內(nèi)在明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所醫(yī)院就診的成年患者25038名，評估了PE復(fù)發(fā)風(fēng)險與OSA治療依從性的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSA患者PE復(fù)發(fā)的調(diào)整風(fēng)險高于非OSA患者，且接受OSA治療的患者PE復(fù)發(fā)率較低。另外一項研究發(fā)現(xiàn)OSA患者停止華法林治療6個月后可能出現(xiàn)高凝和較高的PE復(fù)發(fā)風(fēng)險，OSA組的PE復(fù)發(fā)率高于非OSA組[13]。間歇性低氧血癥可能是OSA患者PE復(fù)發(fā)風(fēng)險增加的一個可能機制，血流動力學(xué)改變、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激、全身炎癥、高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能障礙參與了PE的復(fù)發(fā)，接受OSA治療對患者的凝血因子具有有益的影響，從而通過降低高凝狀態(tài)來降低血栓栓塞事件的風(fēng)險。

6 腎臟疾病 慢性腎臟疾病(Chronic kidney disease，CKD)和腎功能下降與復(fù)發(fā)風(fēng)險增加有關(guān)。一項雙視性觀察研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者的VTE復(fù)發(fā)率調(diào)整后為5.32%，腎功能輕度減退的患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險也增加[14]。目前沒有明確的病理生理學(xué)依據(jù)來解釋VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險和腎功能下降之間的密切聯(lián)系，但是許多研究清楚地表明，終末期腎病與全身性促炎狀態(tài)有關(guān)，如氧化應(yīng)激、炎性介質(zhì)循環(huán)水平增加、ADM積聚、鈣磷穩(wěn)態(tài)失調(diào)等，這種狀態(tài)有利于加速內(nèi)皮功能障礙和血管損傷。CKD患者血小板反應(yīng)性也會增強[15]，這些增加血栓形成事件的風(fēng)險，從而影響復(fù)發(fā)。

7 惡性腫瘤 惡性腫瘤也是影響復(fù)發(fā)的危險因素之一。一項基于人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)活動期癌癥患者首次VTE率為5.8%，總復(fù)發(fā)率為9.6%，前6個月復(fù)發(fā)率最高為22.1%，初次PE和初次DVT后復(fù)發(fā)率相似[16]。國內(nèi)也有相關(guān)研究證明，惡性腫瘤是急性肺栓塞患者復(fù)發(fā)的獨立危險因素[17]。與VTE風(fēng)險最高相關(guān)的腫瘤是多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、子宮癌、膀胱癌和腦瘤，可能的原因是腫瘤侵犯血管，造成血管內(nèi)皮損傷而增加血栓形成風(fēng)險，還有就是機體的免疫系統(tǒng)在清除活動期腫瘤細胞產(chǎn)生的一些細胞因子過程中激活了凝血和纖溶系統(tǒng)，使機體處于高凝狀態(tài)。

8 妊娠 在孕婦中，VTE是孕產(chǎn)婦死亡率和發(fā)病率升高的主要原因。一項多中心、前瞻性研究調(diào)查了妊娠期和產(chǎn)褥期既往VTE患者的VTE復(fù)發(fā)率和大出血或死亡的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在46770婦女中607名出現(xiàn)了發(fā)生在懷孕或產(chǎn)褥期的VTE，2年VTE復(fù)發(fā)率為3.3%；結(jié)果還發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)、合并癥、肥胖和住院是公認的VTE的危險因素[7]。Virchow三聯(lián)癥的組成部分(高凝、靜脈淤滯和血管損傷)都發(fā)生在懷孕期間，并持續(xù)到產(chǎn)后。妊娠期凝血因子的增加和凝血抑制劑的減少，會導(dǎo)致高凝狀態(tài)，這是保護婦女免受流產(chǎn)或分娩期間出血挑戰(zhàn)的生理準(zhǔn)備；靜脈淤滯發(fā)生的原因是妊娠子宮對髂靜脈和下腔靜脈的壓力導(dǎo)致靜脈回流減少；陰道分娩過程、剖宮產(chǎn)可能會對靜脈系統(tǒng)造成損傷。所有這些因素都會增加VTE的風(fēng)險。

9 D-二聚體水平升高 升高的D-二聚體是影響PE復(fù)發(fā)的危險因素。Wang[18]等為評估出院時D-二聚體對復(fù)發(fā)VTE的預(yù)測價值，對連續(xù)204例首次急性肺栓塞患者在出院時重復(fù)測定血漿D-二聚體水平，在3、6、12個月和此后每年進行隨訪，其中有66例D-二聚體持續(xù)異常，隨訪31±19個月時，D-二聚體持續(xù)異常者再發(fā)血栓栓塞率明顯高于D-二聚體消退者。在調(diào)整其他相關(guān)因素后，D-二聚體水平持續(xù)異常是所有受試者中復(fù)發(fā)VTE的獨立預(yù)測因子，尤其是無緣性PE者。 一項病例對照和前瞻性隊列研究，研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平升高與較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)[19-20]。袁雅冬等采用Meta分析方法也得出了同樣的結(jié)論[4]?？赡艿臋C制是血漿D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，機體在正常情況下, 血清D-二聚體含量相對較低, 但一旦機體出現(xiàn)纖維溶解或者血栓形成時, 血漿中D-二聚體水平就會較正常情況時顯著升高，是高凝狀態(tài)的替代標(biāo)記物。

10 血栓形成 血栓形成也是影響復(fù)發(fā)的因素之一。一項回顧性隊列研究納入2004-2014年期間診斷為無活動性癌癥且至少隨訪1年的成人VTE患者，共198例患者，其中DVT 111例，PE 63例，兩者均有24例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血栓形成的發(fā)生與復(fù)發(fā)獨立相關(guān)[21]。血栓的存在，特別是下肢靜脈血栓形成，機體活動后血栓脫落更易發(fā)生PE的復(fù)發(fā)。

11 殘余肺血管阻塞和殘余灌注缺損 高達50%的PE患者在6個月的抗凝治療后出現(xiàn)肺灌注缺陷，提示殘余肺血管阻塞(Residual pulmonary vascular obstruction，RPVO)。一項單中心隊列研究納入研究的310例PE患者，其中60例有RPVO，在51.3個月的隨訪期間，66名患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)的VTE，提示RPVO是首次PE后VTE復(fù)發(fā)的獨立危險因素[22]。Alhadad等[23]納入227例PE患者進行研究，其中輕度PE 86例(灌注缺損20%)、中度99例(灌注缺損20%～50%，)、重度42例(灌注缺損>50%)。隨訪47±24個月，37例再次發(fā)生PE，在這37例中，34例在第二次斷層顯像檢查中發(fā)現(xiàn)殘余灌注缺損，提示中度和重度PE患者普遍存在殘余灌注缺陷，持續(xù)性灌注缺陷的PE患者有較高的PE復(fù)發(fā)風(fēng)險。

12 年齡 年齡是肺栓塞復(fù)發(fā)的影響因素。一項雙盲對照試驗，371名首次在6個月內(nèi)接受無緣性肺栓塞治療的患者，他們被隨機再接受18個月的華法林或安慰劑治療，并在研究治療停止后隨訪2年，在中位數(shù)41個月的隨訪期間，有67人出現(xiàn)了復(fù)發(fā)的VTE，在主因素分析中，50～65歲患者復(fù)發(fā)的危險性比為3.65，而65歲患者復(fù)發(fā)的危險性為4.70[24]?？赡艿脑蚴抢夏耆嘶顒恿繙p少，特別是患有嚴重慢性病的老年人，長期臥床，容易形成血栓。

13 性別 性別對肺栓塞復(fù)發(fā)的影響一直存在爭議。有研究結(jié)果提示男性與較高的PE復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)[19]?？赡苁且驗榕曰颊叽萍に厮捷^男性患者高，對血管內(nèi)皮有一定的保護作用，且男性可能有更高的新陳代謝綜合征或其他心血管危險因素的發(fā)病率，增加了反復(fù)發(fā)生VTE的風(fēng)險。而在鄺紅萍等[25]的研究中則發(fā)現(xiàn)性別對復(fù)發(fā)的影響沒有統(tǒng)計學(xué)意義，可能是因為混雜了吸煙等其他因素。

二、遺傳性因素

1 特發(fā)性肺栓塞 特發(fā)性肺栓塞(Idiopathic pulmonary embolism，IPE)是影響復(fù)發(fā)的因素。White等[26]對特發(fā)性肺栓塞患者進行了回顧性研究，在3 456名首次發(fā)生IPE患者中，0～6個月的復(fù)發(fā)率為13.1%，6～60個月的復(fù)發(fā)率為2.9%。在Klok和其他學(xué)者的研究中，同樣發(fā)現(xiàn)與繼發(fā)性PE相比，特發(fā)性PE復(fù)發(fā)率更高。在張鑫等的研究中同樣得出特發(fā)性肺栓塞是APE患者復(fù)發(fā)的獨立危險因素[17]?？赡艿脑蚴窃诓糠諭PE患者存在凝血功能障礙、先天性纖溶系統(tǒng)異常等相關(guān)基因遺傳缺陷。

展 望

肺栓塞復(fù)發(fā)率高，復(fù)發(fā)后增加死亡風(fēng)險，本文綜述了影響復(fù)發(fā)的十余項因素，希望對以后肺栓塞的防治工作有一定的指導(dǎo)意義。然而，生物—心理—社會是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式，除了上述的影響因素外，心理—社會也會影響肺栓塞復(fù)發(fā)，需要以后進一步的研究來明確。