毛丹丹，胡文廣，李思秀

Bickerstaff腦干腦炎(BBE)是一種罕見的以眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙為特征的自身免疫性腦炎，1957年由Bickerstaff首次報(bào)道并命名為“腦干腦炎”[1]。因其可能和Guillain-Barré綜合征(GBS)、Miller-Fisher綜合征(MFS)的病理生理過程相互關(guān)聯(lián)，臨床表現(xiàn)類似，臨床上稱之為GBS譜系疾病[2-3]。目前國(guó)際上針對(duì)BBE重疊GBS的大宗流行病學(xué)數(shù)據(jù)較少，2003年日本學(xué)者對(duì)62例成人BBE臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，60%患者有肢體乏力表現(xiàn)[4]。兒童BBE重疊GBS多為個(gè)案報(bào)道，且國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)較少，現(xiàn)將成都市婦女兒童中心醫(yī)院2016年12月收治的1例BBE重疊GBS報(bào)道如下，患兒家長(zhǎng)已簽署知情同意書。

1 病例患兒，女，4歲5個(gè)月，因“進(jìn)行性肢體乏力、頭暈3 d，非噴射狀嘔吐1 d”于2016年12月25日入院。病前2周有咳嗽等上呼吸道感染表現(xiàn)。否認(rèn)頭顱外傷及誤服藥物史。12月27日疾病進(jìn)展至高峰，出現(xiàn)嗜睡、煩躁、下肢疼痛，心率減慢伴不齊，伴自覺發(fā)熱、肢體抖動(dòng)等自主神經(jīng)功能紊亂癥狀，四肢肌力進(jìn)行性下降，表現(xiàn)為雙上肢可上抬，但持物不穩(wěn)，不能獨(dú)坐、翻身困難，當(dāng)天神經(jīng)系統(tǒng)查體：體溫36.2 ℃，心率60次/min，呼吸18次/min，血壓92/55 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。嗜睡狀，伴陣陣煩躁，意識(shí)內(nèi)容正常，語調(diào)、語速正常，呼吸節(jié)律規(guī)則，雙瞳等大等圓，對(duì)光反射靈敏，雙眼外展、內(nèi)收、上視及下視均受限，無眼瞼下垂，無眼震，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱，懸雍垂居中，咽反射存在，聳肩有力；頸強(qiáng)直，Kernig征、Brudzinski征及Babinski征均陰性；雙上肢肌力Ⅲ級(jí)，雙下肢肌力Ⅰ級(jí)，四肢肌張力降低；腹壁反射正常，雙側(cè)橈骨膜反射引出，雙側(cè)跟腱反射引出減弱，雙側(cè)肱二頭肌反射、肱三頭肌反射及雙膝反射未引出；指鼻試驗(yàn)欠準(zhǔn)，其余共濟(jì)運(yùn)動(dòng)如跟-膝-脛試驗(yàn)、Romberg征因患兒肌力降低明顯且患兒配合程度差未查。入院后血生化、血常規(guī)、乙肝標(biāo)志物、抗核抗體譜、清醒EEG均正常。12月25日頭顱MRI及全脊柱MRI未見異常。12月27日行腰椎穿刺檢查，CSF壓力102 mmH2O(正常值40～100 mmH2O，1 mmH2O=0.0098 kPa),有核細(xì)胞數(shù)3×106/L；CSF蛋白800.4 mg/L(150～450 mg/L)； CSF寡克隆區(qū)帶(OB)正常。雙下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查提示脛腓神經(jīng)遠(yuǎn)端復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅降低，腓神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，下肢F波及H反射均未記錄到。12月29日完善神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜：抗GQ1b抗體、抗GT1b抗體、抗GD1b抗體、抗GD1a抗體、抗GM3抗體、抗GM2抗體、抗GM1抗體IgG及IgM均陰性。臨床考慮BBE重疊GBS。入院后給予阿昔洛韋靜脈滴注抗病毒，奧拉西坦靜脈滴注及復(fù)合維生素B、維生素B1、甲鈷胺口服營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，維生素B6靜脈滴注止吐等治療。于12月27日給予丙種球蛋白1 g/(kg·d)，連用2 d靜脈滴注抗炎，并給予甘露醇靜脈滴注降低顱內(nèi)壓，大劑量維生素C及環(huán)磷腺苷葡胺靜滴保心治療。第5 d患兒心率恢復(fù)正常，肌力逐漸好轉(zhuǎn)，第12 d患兒煩躁、頭暈、頭痛及肢體疼痛癥狀消失，第16 d眼球活動(dòng)恢復(fù)正常，第22 d病情穩(wěn)定出院，出院時(shí)患兒可獨(dú)站、獨(dú)走，但步態(tài)不穩(wěn)，不能自行上下樓梯，四肢肌力恢復(fù)正常，雙側(cè)橈骨膜反射及跟腱反射對(duì)稱引出，雙側(cè)肱二頭肌反射、肱三頭肌反射及膝反射仍未引出。出院后5 d復(fù)查，患兒可小跑，可扶梯上樓，膝反射及肱二頭肌反射未引出。出院21 d復(fù)查，患兒可跑行，可獨(dú)自上下樓梯，膝反射(+)，肱二頭肌反射未引出。出院3個(gè)月復(fù)查，患兒腱反射恢復(fù)正常。之后每半年進(jìn)行1次電話隨訪，共隨訪3年，患兒癥狀無反復(fù)，無睡眠障礙及痛覺過敏等問題。

2 討論2014年由Wakerley等[2]多國(guó)專家組成的GBS分類組根據(jù)疾病的臨床特征，對(duì)GBS譜系疾病的診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義，其中BBE的診斷標(biāo)準(zhǔn)為嗜睡、眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)，抗GQ1b抗體陽性進(jìn)一步支持診斷；伴肢體無力提示與GBS重疊。本例患者為學(xué)齡前兒童，急性起病，以進(jìn)行性對(duì)稱性遲緩性麻痹為主要表現(xiàn)，肌力≤Ⅲ級(jí)，腱反射消失，CSF示蛋白-細(xì)胞分離，電生理檢查提示脫髓鞘及軸索損傷，疾病于病程1周左右達(dá)高峰，符合兒童GBS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。病程中患兒有嗜睡、眼球活動(dòng)受限表現(xiàn)，指鼻試驗(yàn)欠準(zhǔn)，其余共濟(jì)運(yùn)動(dòng)因患兒肌力降低明顯未檢查，且抗GQ1b抗體陰性，故本例應(yīng)考慮不完全性BBE重疊GBS。

BBE和GBS是一組由感染誘發(fā)、免疫介導(dǎo)的脫髓鞘疾病[3]，63%～78%患者有前驅(qū)感染病史，以上呼吸道感染最常見[6-7]。既往研究[4,8]表明，1/4至1/3的BBE患者頭顱MRI異常，主要累及腦干、丘腦和小腦。而本例患者在病程第3 d行頭顱及全脊髓MRI并未發(fā)現(xiàn)異常。2012年Lin等[9]對(duì)經(jīng)典型GBS及其變異型患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，兩組病例在MRI是否異常方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示BBE重疊GBS患者頭顱MRI異?？赡懿⒉痪哂刑禺愋浴?/p>

20世紀(jì)90年代，日本學(xué)者Chiba等[10]發(fā)現(xiàn)急性期MFS患者血清抗GQ1b抗體陽性。GQ1b抗原在支配眼球活動(dòng)的動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)以及肌梭、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中高表達(dá)，帶有GQ1b抗原表位的病原體入侵后刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而出現(xiàn)眼球活動(dòng)受限、意識(shí)障礙等癥狀[3]。GQ1b抗體滴度可能會(huì)隨著組織破壞而增高，通常在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前1～2 d達(dá)分泌高峰，而隨著疾病的恢復(fù)，抗體滴度逐漸下降[10]。在成人BBE患者中GQ1b抗體陽性率68%[4]，而在兒童BBE重疊GBS患者中，GQ1b抗體陽性率僅43%～46%[8,11]，甚至更低[12]。本例患者在疾病進(jìn)展至高峰2 d后(即病程1周左右)送檢標(biāo)本，抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜均陰性，不排除標(biāo)本留取時(shí)間偏晚所致。有學(xué)者[13]認(rèn)為，抗GQ1b抗體陽性的兒童BBE患者近期預(yù)后更好，遠(yuǎn)期可能存在自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)障礙及睡眠問題。本例患者在病程4周左右恢復(fù)，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3年，并未出現(xiàn)睡眠障礙及痛覺過敏等問題，提示抗GQ1b抗體與疾病的預(yù)后關(guān)系仍需進(jìn)一步對(duì)照研究。

該患兒在GBS基礎(chǔ)上出現(xiàn)眼球活動(dòng)受限，Miller-Fisher綜合征(MFS)是其最重要的鑒別診斷，BBE和MFS同屬GBS譜系疾病，二者臨床特征相似，是否存在意識(shí)障礙是其重要的鑒別點(diǎn)[2,14]。本例患者病情進(jìn)展至高峰時(shí)出現(xiàn)嗜睡，故不考慮GBS重疊MFS。

GBS重疊BBE并無特異性治療。既往研究[15]表明，免疫治療相對(duì)安全，并且可以縮短神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)時(shí)間。目前推薦丙種球蛋白作為兒童GBS的首選藥物，其次是血漿置換[5,8]。對(duì)于BBE患者，丙種球蛋白治療效果較好[16]。而糖皮質(zhì)激素并不能縮短病程，改善預(yù)后，并且可能出現(xiàn)類固醇相關(guān)不良反應(yīng)，對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育影響較大，因此并不推薦糖皮質(zhì)激素作為一線治療藥物[5]?？傮w而言，該病多為單相病程，兒童患者早期診斷、積極治療，預(yù)后較好，少數(shù)遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[1,8,12,16]，臨床上需注意識(shí)別。