朱砂，張麗

帕金森病(PD)是一種很常見的神經(jīng)退行性疾病，隨著年齡的增長發(fā)病率逐年增高。凍結(jié)步態(tài)(FOG)是PD患者常見的運動癥狀，被定義為盡管有行走的意愿，但前進(jìn)過程中步伐短暫地、突然地中止或明顯減少[1]，患者往往伴有“腳被粘在地上”的主訴。早期PD的FOG患病率為7%，隨著疾病的進(jìn)展，晚期PD的FOG患病率增加至60%[2]。研究[3-6]表明，F(xiàn)OG主要發(fā)生在啟動、轉(zhuǎn)彎、步行經(jīng)過狹窄通道、執(zhí)行雙重任務(wù)以及焦慮等情況下。FOG增加了跌倒的風(fēng)險，并嚴(yán)重影響了PD患者的生活質(zhì)量[1,7]。當(dāng)前FOG的治療主要包括藥物治療、外科治療、物理療法以及作業(yè)療法[8]。目前，藥物治療是PD FOG的首選療法，但療效有限[9]。本文結(jié)合近幾年的相關(guān)文獻(xiàn)，概述了目前PD FOG的主要的非藥物性治療方式、可能的機(jī)制，并且對各種非藥物性治療方式的療效及不足進(jìn)行了討論。

1 無創(chuàng)性經(jīng)顱刺激(NIBS)

NIBS在PD運動癥狀的治療中受到了廣泛關(guān)注，其包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)。研究[10-11]顯示，NIBS對PD FOG有顯著的改善作用。rTMS可以通過快速變化的磁場產(chǎn)生電流，激活位于頭皮下方2～3 cm的皮質(zhì)神經(jīng)元。頻率為10 Hz或更高的rTMS可以增強運動皮質(zhì)的興奮性[10]，而頻率為1 Hz或更低的rTMS可以暫時抑制皮質(zhì)的興奮性[12]。tDCS提供連續(xù)電流調(diào)節(jié)膜的興奮性并引起皮質(zhì)興奮性的轉(zhuǎn)變，陽極tDCS通?？梢源龠M(jìn)皮質(zhì)興奮性[13]。

NIBS改善PD FOG的相關(guān)機(jī)制目前有兩種學(xué)說。一種解釋是基底神經(jīng)節(jié)功能障礙引起的神經(jīng)儲備減少和自發(fā)性降低是FOG的主要病理生理機(jī)制[14]。NIBS可能通過皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路糾正基底神經(jīng)節(jié)功能障礙。通過直接增加皮質(zhì)興奮性，NIBS可增加紋狀體的活性并調(diào)節(jié)蒼白球的抑制性沖動，從而改善FOG[14-15]。另一種解釋是高頻rTMS可以直接激活紋狀體中的多巴胺能神經(jīng)元，從而增加內(nèi)源性多巴胺的供應(yīng)。Khedr等[16]研究顯示，在連續(xù)6 d的高頻rTMS治療后，血清多巴胺水平顯著升高。PET相關(guān)研究[17]顯示，高頻rTMS刺激運動皮質(zhì)，同側(cè)背側(cè)紋狀體中內(nèi)源性多巴胺的釋放會顯著增加。此外，rTMS還可以使與FOG和PD相關(guān)的異常腦功能連接正?；瘉戆l(fā)揮改善的作用[18]。

NIBS可以實現(xiàn)精準(zhǔn)刺激，但具體刺激靶點仍存在爭議。長久以來，初級運動皮質(zhì)(PMC)被認(rèn)為是rTMS治療PD FOG的合適的刺激部位[10]，但有研究認(rèn)為輔助運動區(qū)(SMA)可能是一個更合適的刺激靶點。Kim等[19]比較了rTMS刺激PD患者PMC和SMA的療效，結(jié)果顯示，與接受PMC刺激的患者比較，接受SMA刺激的患者FOG發(fā)作更少。在tDCS刺激中，同時刺激PMC和左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)后，PD患者的FOG各項測試結(jié)果改善，而單純刺激PMC或假刺激后則無明顯改善[11]。此外，有研究[20]顯示，rTMS和tDCS聯(lián)合刺激組與高頻rTMS和假tDCS刺激組FOG均得到改善，但兩組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，僅聯(lián)合刺激組患者執(zhí)行功能得到顯著改善。但上述研究的樣本量均較小，NIBS治療PD伴FOG的合適的刺激靶點以及刺激模式仍需進(jìn)一步的研究。

2 腦深部電刺激(DBS)

DBS通過植入性電極對大腦神經(jīng)核產(chǎn)生溫和的連續(xù)電脈沖，被認(rèn)為是晚期PD安全且行之有效的治療手段，可顯著提高PD患者的自我照顧能力。DBS對PD FOG的治療已引起越來越多的關(guān)注。與傳統(tǒng)的消融手術(shù)相比，DBS具有多種優(yōu)勢，包括微創(chuàng)、可控、可重復(fù)的打開和關(guān)閉以及可逆性。DBS的手術(shù)過程包括定位手術(shù)靶點、植入導(dǎo)線和微電極等，術(shù)后則定期調(diào)整刺激參數(shù)和多巴胺能療法。

丘腦底核(STN)是DBS的重要靶點。基底神經(jīng)節(jié)的超直接和間接通路均通過STN激活GPi和黑質(zhì)網(wǎng)狀部，經(jīng)丘腦中繼后，從而引起大腦皮質(zhì)廣泛區(qū)域神經(jīng)元電活動的抑制。所以STN被認(rèn)為是通路中重要的節(jié)點。關(guān)于STN-DBS刺激頻率目前尚無定論。STN的高頻刺激(HFS)主要改善左旋多巴敏感的PD癥狀，然而其在改善FOG等軸性癥狀方面效果較差[21]。雖然既往研究[22-23]顯示，STN的低頻刺激(LFS)可改善某些PD患者的軸性癥狀，但效果是短暫的?；颊叽撕罂赡軙霈F(xiàn)震顫、僵硬和運動遲緩，癥狀的嚴(yán)重程度往往超過了LFS治療FOG的最初獲益，所以STN刺激對FOG的療效仍存在爭議。目前臨床上的DBS標(biāo)準(zhǔn)治療采用HFS或LFS恒定頻率刺激，但也有研究[24]證實STN變頻刺激可治療PD FOG。采用變頻刺激或許可以結(jié)合LFS和HFS的優(yōu)點，避免缺點，但此方法缺乏與恒定刺激研究的比較。Karl等[25]研究了交錯-連接新刺激模式，其應(yīng)用了2個重疊的LFS程序，重疊區(qū)域接收了每個程序的2倍頻率，實際上相當(dāng)于HFS。非重疊區(qū)域被認(rèn)為可以減少步態(tài)/平衡障礙，而重疊區(qū)域旨在控制肢體運動癥狀，該研究表明在交錯-連接新刺激模式治療的PD患者步態(tài)凍結(jié)問卷評分相比HFS傳統(tǒng)刺激模式更佳。Chenji等[26]采用隨機(jī)和雙盲方法比較了雙側(cè)與單側(cè)STN刺激，證實了雙側(cè)刺激對于步長和雙下肢支撐時間有更大的改善。

腳橋核(PPN)是中腦運動區(qū)的重要組成部分，與基底神經(jīng)節(jié)有緊密的纖維連接，并在調(diào)節(jié)步態(tài)和姿勢中起作用。研究[27]表明，PD FOG與PPN功能連接網(wǎng)絡(luò)異常有關(guān)，主要影響皮質(zhì)-腦橋-小腦通路和視覺相關(guān)顳區(qū)。PPN在FOG的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用，可作為DBS的重要治療靶點。所以，PPN-DBS可能是重度軸性癥狀患者的不錯選擇，尤其是對STN反應(yīng)較差的PD患者。但PPN刺激仍然存在爭議。一項納入6例PD患者的隨機(jī)雙盲研究[28]表明，單側(cè)低頻(50～70 Hz)PPN刺激術(shù)后3個月和12個月時FOG和摔倒發(fā)生率明顯降低。雙側(cè)PPN刺激對于FOG的改善亦被廣泛關(guān)注[29]。急性PPN刺激可改善患者步態(tài)和平衡功能，但不能改善運動障礙，而慢性PPN刺激可顯著改善跌倒發(fā)生率[30]。臨床上通常認(rèn)為低頻PPN刺激效果更好，但是缺乏高頻和低頻PPN刺激比較的研究。

3 脊髓電刺激(SCS)

SCS作為治療慢性疼痛患者的微創(chuàng)神經(jīng)調(diào)節(jié)策略已數(shù)十年，其不良反應(yīng)率相對較低[31]。2009年Fuentes等[32]研究表明，SCS可顯著改善多巴胺缺乏小鼠的運動能力，故考慮SCS可能可以治療PD FOG。SCS調(diào)節(jié)步態(tài)的機(jī)制尚未完全明確。有研究[33]認(rèn)為，SCS可能通過影響在步態(tài)起始中起重要作用的SMA神經(jīng)元放電改善步態(tài)。也有其他學(xué)者[34]認(rèn)為，正常步態(tài)需要在向前邁出的每一步之前對姿勢調(diào)整進(jìn)行精確協(xié)調(diào)，即預(yù)期姿勢調(diào)整(APA)，F(xiàn)OG可能與APA缺陷有關(guān)。SCS可能通過破壞蒼白球?qū)η鹉X和SMA的異常抑制作用[35-36]，調(diào)節(jié)SMA，改善APA[33]，并促進(jìn)步態(tài)啟動來改善FOG。

最近一項研究[37]將電極植入患者上胸段(T2～T4)的硬膜外腔，4例PD患者的高頻SCS耐受性良好。結(jié)果表明，300 Hz/90 μs SCS可使步態(tài)和FOG明顯改善；且6個月后FOG問卷得分(7.8±0.9)顯著低于基線值(17.8±0.9)，患者FOG明顯改善。在另一項研究[38]中，5例有嚴(yán)重步態(tài)障礙和FOG的男性PD患者接受了6個月的胸段脊髓刺激(300～400 Hz/30～130 μs)，其FOG、平均步長、步速均顯著改善。SCS的刺激頻率的相關(guān)研究[37]顯示，300 Hz的SCS可有效減少APA的持續(xù)時間，并減少FOG時間；相反，60 Hz的SCS無法改善步態(tài)和APA。

4 無創(chuàng)性迷走神經(jīng)刺激(VNS)

VNS既往被廣泛應(yīng)用于偏頭痛、難治性癲癇和抑郁癥的治療。近期有報道[39]稱，給予PD嚙齒動物模型VNS 10 d，可改善其運動能力?？赡艿臋C(jī)制是，PD患者藍(lán)斑中去甲腎上腺素能神經(jīng)元在黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元之前退化，VNS激活藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元并減少促炎標(biāo)志物，從而增強去甲腎上腺素能效果。因此，有研究通過手持式無創(chuàng)VNS裝置(gammaCORE)對12例PD FOG患者左迷走神經(jīng)進(jìn)行VNS治療(每次刺激120 s，間隔15 min)，VNS后15 min患者的轉(zhuǎn)彎步數(shù)得到了改善[40]。

5 外部提示

外部提示是包括通過提供明確的時間或空間運動目標(biāo)來增加知覺的多種手段[41]。視覺提示通過在地板上繪制的規(guī)律的橫向線，改善PD患者的步態(tài)，但轉(zhuǎn)換為有效的視覺提示設(shè)備(VCD)很困難。曾有學(xué)者[42]在普通鞋上安裝了產(chǎn)生橫線的激光，通過腳后跟撞擊地面激活對側(cè)腳底下方的開關(guān)，激光線出現(xiàn)在對側(cè)即將進(jìn)入擺動階段的腳前，在行走過程中將提示交替?zhèn)鬟f到每只腳，精確調(diào)整患者的運動。激光鞋具有兩個顯而易見的優(yōu)勢：(1)它代表了閉環(huán)VCD，可能比開環(huán)設(shè)備更有效[43]。閉環(huán)VCD可在確保恒定規(guī)律性的同時為個人提供根據(jù)其自身運動和步頻調(diào)整的感覺信號。(2)激光鞋具有在日常生活中使用的潛力。Barthel等[44]證實，使用的激光鞋后，21例PD FOG患者藥物“關(guān)”期和“開”期FOG發(fā)作次數(shù)均顯著減少。藥物“關(guān)”期凍結(jié)時間百分比顯著降低56.5%，“開”期減少51.4%。有研究[45]提出基于智能眼鏡的步態(tài)輔助系統(tǒng)，可以持續(xù)監(jiān)測PD患者的步態(tài)以監(jiān)測FOG，當(dāng)監(jiān)測到FOG時，它會在眼鏡上投射視覺圖案，就好像圖案實際上在地板上一樣。該系統(tǒng)在檢測 FOG 發(fā)作方面達(dá)到了92.86%的準(zhǔn)確率，并且將PD患者的步速和步幅分別提高了15.3%～37.2%和18.7～31.7%。激光腰帶提示設(shè)備也能起到類似的作用[46]。

聽覺提示是另一個重要選擇。Zhao等[47]用谷歌眼鏡的定制應(yīng)用程序在實驗室環(huán)境中評估了有節(jié)奏的視覺和聽覺提示(節(jié)拍器、閃光燈和光流)對PD伴FOG患者步態(tài)的影響發(fā)現(xiàn)，在有提示的情況下，患者的FOG無明顯減少，但步態(tài)模式穩(wěn)定，特別是在復(fù)雜的行走過程中。節(jié)拍器比有節(jié)奏的視覺提示更有效，也更受歡迎。Spildooren等[48]在交叉臨床試驗中比較了聽覺提示、注意策略或不干預(yù)的效果發(fā)現(xiàn)，僅聽覺提示能夠顯著減少FOG發(fā)作次數(shù)。Ginis等[49]評估了三種類型的聽覺提示(連續(xù)提示、智能提示和智能反饋)發(fā)現(xiàn)，連續(xù)提示可以提高步態(tài)穩(wěn)定性。

6 總結(jié)與展望

本文總結(jié)了PD FOG的非藥物療法，包括NIBS、DBS、SCS、VNS和外部提示。DBS和SCS可以顯著改善晚期PD患者的FOG，雖為有創(chuàng)介入手術(shù)，但其具有損傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點，但刺激參數(shù)、方法和長期有效性仍有待進(jìn)一步研究。NIBS、VNS和外部提示具有很高的安全性和有效性，臨床應(yīng)用潛力強，但對PD FOG的治療仍缺乏大樣本、多中心的研究。