楊 洋， 龔艷春

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海200025）

無癥狀高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是指血清尿酸水平升高(通常>404.6 μmol/L)，但無臨床痛風(fēng)，美國統(tǒng)計(jì)其患病人群約3 800萬，占美國成年人的16.9%[1]，并且在過去幾十年有所增加。目前的研究證據(jù)表明，心血管疾病被認(rèn)為是較常見的非感染性疾病之一，是大多數(shù)發(fā)展中國家的主要死亡病因。慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）也是重要的世界性公共衛(wèi)生問題，CKD患者血清尿酸普遍增高，但并未引起足夠重視。CKD發(fā)展為終末期腎病的概率極大，發(fā)現(xiàn)和阻止加重腎臟損傷的危險(xiǎn)因素顯得尤為重要[2]。許多證據(jù)表明，無癥狀HUA是心血管疾病和腎臟疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。主要認(rèn)為是過高的尿酸激活血管緊張素系統(tǒng)，抑制一氧化氮合成，介導(dǎo)微血管、大血管疾病的發(fā)生發(fā)展、尿酸鈉晶體在組織中沉積，促進(jìn)慢性炎癥。此外，越來越多的相關(guān)證據(jù)表明，HUA與多種合并癥緊密相關(guān)，包括卒中、頸動(dòng)脈狹窄、心力衰竭、高血壓、冠心病、腎臟疾病等。本文就HUA致病機(jī)制、無癥狀HUA與心血管疾病和腎臟疾病的關(guān)系作一綜述。

HUA致病機(jī)制

當(dāng)血尿酸水平>404.6 μmol/L，在生理溫度和pH值下，血尿酸趨于飽和，即為HUA。雖然尿酸水平升高是尿酸鈉晶體形成的關(guān)鍵因素，尿酸鹽的溶解度也受溫度、pH和各種離子濃度以及血清、滑液等含量的影響[4]。由于沒有痛風(fēng)，無癥狀HUA而未受到足夠重視。

大部分尿酸主要在肝臟內(nèi)產(chǎn)生，小部分在小腸內(nèi)產(chǎn)生。由于黃嘌呤氧化還原酶促進(jìn)嘌呤代謝為尿酸，在缺氧或炎癥環(huán)境下，黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生超氧陰離子和過氧化氫?；钚匝踝杂苫屈S嘌呤氧化還原酶氧化生成尿酸的副產(chǎn)物，產(chǎn)生過量活性氧自由基導(dǎo)致過度氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激與炎癥相互作用。尿酸通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶激活[5]、誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）增殖、增加NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein，NLRP3）水平并誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體激活[6]和線粒體功能障礙[7]來引導(dǎo)氧化應(yīng)激。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system，RAS）激活被認(rèn)為是尿酸引起血管病變的主要原因之一。HUA增加腎小球旁細(xì)胞腎素和內(nèi)皮細(xì)胞腎素受體表達(dá)，同時(shí)降低致密斑一氧化氮合酶1表達(dá)[8]。尿酸誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和VSMC中高遷移率族蛋白B1、炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，包括C反應(yīng)蛋白、白介素（interleukin，IL）-6、IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）的表達(dá)或釋放[9]。此外，尿酸還能增加細(xì)胞間黏附分子（intercelluar adhesion molecule 1，ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的黏附[9]。

這些機(jī)制不僅導(dǎo)致無菌炎癥狀態(tài)，而且集中誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的促炎極化，最重要的是樹突狀細(xì)胞的成熟。尿酸可以直接激活T細(xì)胞，并通過激活核因子（nuclear factor，NF）κB來促進(jìn)Th17的分化。尿酸鹽晶體也能啟動(dòng)B細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)B細(xì)胞增殖。B細(xì)胞活化導(dǎo)致抗體產(chǎn)生，進(jìn)一步激活補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化，最終促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙、血管重塑和纖維化。綜上，HUA引起的免疫系統(tǒng)激活及其相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)加重了全身高血壓，導(dǎo)致終末器官損傷。

尿酸水平升高可促進(jìn)腎小球前小動(dòng)脈的管壁內(nèi)膜增厚，增加腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力，可能導(dǎo)致缺血和缺氧，這是腎小管間質(zhì)纖維化的強(qiáng)力誘因。實(shí)驗(yàn)研究表明，HUA通過高血壓和環(huán)氧合酶介導(dǎo)的血栓素誘導(dǎo)的血管疾病，加速腎功能惡化[3]。HUA引發(fā)的腎臟炎癥也發(fā)揮了作用，尿酸誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體刺激以及IL-1b的釋放促進(jìn)近端小管細(xì)胞趨化因子信號(hào)傳入，進(jìn)而導(dǎo)致小管損傷和蛋白尿。尿酸還可誘導(dǎo)Toll樣受體依賴性的腎系膜細(xì)胞活化，增加局部趨化因子表達(dá)，通過降低E-鈣黏蛋白表達(dá)，促進(jìn)腎小管細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition,EMT），通過上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞賴氨酸氧化酶促進(jìn)纖維連接蛋白合成[10]。這些改變?cè)诖龠M(jìn)腎內(nèi)炎癥、間質(zhì)纖維化和CKD的發(fā)展方面一致。

無癥狀HUA與心血管疾病

一、動(dòng)脈硬化

血清尿酸是嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物，被廣泛認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。作為動(dòng)脈粥樣硬化和血壓控制欠佳的標(biāo)志，尿酸的增加與內(nèi)膜中層厚度（inteima-media thickness,IMT）的增加有關(guān)。一項(xiàng)包括2 644名參與者的前瞻性研究顯示，尿酸值較高者尿酸每增加59.5 μmol/L，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis,ICAS）、顱外動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（extracranial atherosclerosis stenosis，ECAS）（主要指雙側(cè)頸動(dòng)脈）和外周血管動(dòng)脈整體血管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)增高1.75倍，尤其是ECAS的風(fēng)險(xiǎn)增高2.17倍[11]。一項(xiàng)血尿酸水平對(duì)超聲探測(cè)頸動(dòng)脈IMT和頸動(dòng)脈僵硬度指數(shù)β影響的相關(guān)性研究表明，高尿酸組的頸動(dòng)脈IMT和僵硬度指數(shù)β均高于正常尿酸組，血清尿酸水平與兩者相關(guān)，推測(cè)尿酸可能在動(dòng)脈粥樣硬化的早期發(fā)展中起作用[12]。一項(xiàng)包含44例無癥狀HUA患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，無一例患者在頸動(dòng)脈雙能量CT下檢測(cè)到尿酸鹽沉積，無癥狀HUA是否真正無尿酸鹽沉積，尚待進(jìn)一步證實(shí)[13]。在一項(xiàng)基于韓國人群健康篩查中，研究了無癥狀HUA與動(dòng)脈僵硬度之間的關(guān)系，通過臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）檢測(cè)動(dòng)脈僵硬度，在健康女性中，尿酸增高與動(dòng)脈僵硬度增加獨(dú)立相關(guān)[14]。潛在的機(jī)制包括，VSMC增殖導(dǎo)致低密度脂蛋白氧化，上調(diào)血小板衍生生長(zhǎng)因子的表達(dá)，刺激炎癥途徑，尿酸通過黃嘌呤氧化酶途徑產(chǎn)生活性氧，加劇動(dòng)脈硬化進(jìn)程[15-17]。但在男性中沒有加劇動(dòng)脈硬化的進(jìn)程，這種性別差異在另一項(xiàng)研究[18]中得出同樣的結(jié)論。究其原因，可能與女性雌激素效應(yīng)相關(guān)[19]。目前，對(duì)于降尿酸治療是否對(duì)控制頸動(dòng)脈硬化有益尚無定論。一項(xiàng)日本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究探索非布司他治療是否延緩無癥狀HUA患者（尿酸>416.5 μmol/L）IMT進(jìn)展，與非藥物治療相比，非布司他治療24個(gè)月并不能延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[20]。

二、充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）

CHF困擾著發(fā)達(dá)國家1%～2%的成年人[21]。由于CHF是大多數(shù)心血管病的終末階段，尿酸可能在CHF中起重要作用。在一項(xiàng)包含2 749例無合并癥HUA老年患者（≥65歲）的社區(qū)研究中，調(diào)查了無癥狀HUA對(duì)CHF發(fā)病的影響。結(jié)果顯示，無癥狀HUA是預(yù)測(cè)無合并癥老年患者發(fā)生CHF有價(jià)值的生物標(biāo)志物，并且高尿酸使CHF的累計(jì)發(fā)生率增加2.15倍[22]。目前有證據(jù)顯示，降尿酸可明顯預(yù)防新發(fā)心力衰竭事件。近期一項(xiàng)納入原發(fā)性高血壓合并無癥狀HUA患者的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用非布司他除了更有效降尿酸外，對(duì)降低高血壓左心室肥厚、左心室舒張功能障礙具有明顯優(yōu)勢(shì)，并且可降低新發(fā)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

三、高血壓

越來越多的證據(jù)表明血清尿酸鹽可獨(dú)立預(yù)測(cè)未來高血壓[24]。尿酸導(dǎo)致高血壓的潛在機(jī)制為尿酸鹽誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞刺激RAS[25]，抑制內(nèi)皮一氧化氮的釋放和激活[26]，RAS激活引起腎血管收縮和血壓升高，持續(xù)性腎血管收縮影響腎動(dòng)脈粥樣硬化，并可能導(dǎo)致鹽敏感、腎依賴性高血壓的發(fā)生[27]。

臨床證據(jù)顯示HUA為高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且與代謝綜合征獨(dú)立相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀HUA是普通人群中老年頑固性高血壓的強(qiáng)危險(xiǎn)因素，在普通老年女性人群中，尿酸值>404.6 μmol/L可使頑固性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍[28]。實(shí)踐顯示，尿酸的評(píng)估應(yīng)在高血壓人群中予以重視和推薦。但有相關(guān)研究表明血清尿酸鹽對(duì)高血壓的影響可能需要閾值效應(yīng)，需進(jìn)一步研究[29]。

四、卒中

血清尿酸與高血壓、糖尿病、胰島素抵抗、肥胖等卒中的危險(xiǎn)因素緊密相關(guān)[30]。然而，考慮到HUA患者有許多共病，難以在卒中的共同作用中層析出尿酸的作用。一項(xiàng)包含3 243例無合并癥的老年無癥狀HUA患者與卒中關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪的3年里，與正?；颊呃鄯e卒中事件發(fā)生率（3.1%）相比，HUA患者卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（6.9%），并且累積發(fā)生率無性別差異，HUA是卒中不可忽視的危險(xiǎn)因素[31]。

五、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

HUA與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[32]。HUA致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化大致可分為：①尿酸促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇的氧化，這可能在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中發(fā)揮作用，也可以解釋其與冠心病事件的關(guān)系[33]；②有研究發(fā)現(xiàn)斑塊中尿酸含量高于正常動(dòng)脈壁，提示尿酸可能在動(dòng)脈粥樣硬化過程中起直接作用[34]；③HUA可引起內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的早期發(fā)展，并先于斑塊的形成[35]；④尿酸鹽晶體沉積在血管壁上可引起炎癥反應(yīng)，直接損傷血管內(nèi)膜，最終激活血小板和凝血系統(tǒng)[35]；⑤HUA還會(huì)促進(jìn)血栓形成，并激活動(dòng)脈粥樣硬化的重要趨化因子MCP-1[36]。由于HUA患者的共存疾病很難將HUA與其他冠狀動(dòng)脈疾病共患病的影響作用區(qū)分開來，一項(xiàng)隨訪5年、受試者年齡≥65歲的研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸可獨(dú)立預(yù)測(cè)冠心病事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與血清尿酸正常者相比，HUA者冠心病事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.82倍[37]。此外，無癥狀HUA可增加新發(fā)急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于降尿酸對(duì)患者AMI影響相關(guān)性的最新研究發(fā)現(xiàn)，在無癥狀HUA患者中降尿酸藥物別嘌呤醇的使用使AMI的風(fēng)險(xiǎn)降低，這與治療時(shí)間和治療后達(dá)到的尿酸水平密切相關(guān)[38]。墨西哥一所醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀HUA與心血管疾病相關(guān)，無癥狀HUA患者中發(fā)生復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變比例較高[39]。

血清尿酸水平是內(nèi)皮功能障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并與冠狀動(dòng)脈病變相關(guān)。有研究在通過外周動(dòng)脈張力測(cè)定（peripheral arterial tonometry，PAT）和反應(yīng)性充血指數(shù)（reactive hyperemia index，RHI）來評(píng)估內(nèi)皮功能障礙與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，尿酸與無癥狀HUA患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度相關(guān)[40]。尿酸這一便宜、易測(cè)的生物學(xué)參數(shù)可能對(duì)監(jiān)測(cè)急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者有用。

無癥狀HUA與腎臟疾病

無癥狀HUA常見于腎病患者，尿酸可誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)激活，改變腎細(xì)胞的特性，如腎小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和VSMC，使其進(jìn)入促炎和促纖維化狀態(tài)，這些發(fā)現(xiàn)使人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到尿酸是腎臟疾病潛在和可改變的危險(xiǎn)因素[41]。無論是普通人群還是糖尿病患者，HUA都能獨(dú)立預(yù)測(cè)腎功能正常個(gè)體CKD的發(fā)展。初步證據(jù)表明，無癥狀HUA的治療可能有助于減少或延緩CKD的進(jìn)展[42]。但是對(duì)HUA合并腎損害降尿酸治療的作用尚待進(jìn)一步證明[43]。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持HUA對(duì)腎功能有損害，還可能協(xié)同心血管事件導(dǎo)致患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)更大。一項(xiàng)納入120例CKD患者的回顧性研究，探索尿酸升高對(duì)需要血液透析的CKD患者心血管疾病病死率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HUA患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[44]。

別嘌呤醇和非布司他是臨床常用降尿酸藥物。關(guān)于非布司他在CKD合并HUA患者中的療效、安全性尚不清楚。一項(xiàng)納入CKD 3～5期患者對(duì)比非布司他和別嘌呤醇對(duì)腎功能影響的研究發(fā)現(xiàn)，非布司他對(duì)CKD 3～5期HUA患者的降尿酸效果優(yōu)于別嘌呤醇，尿酸的減少與估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）的增加和蛋白尿的減少顯著相關(guān)，且尿酸水平降低可減慢腎功能衰竭進(jìn)展[45]。但也有研究結(jié)果顯示，別嘌呤醇可持續(xù)降尿酸，但不能有效延緩CKD 3期及以上腎功能衰竭的進(jìn)展[46]。

針對(duì)無癥狀HUA是否降尿酸尚未達(dá)成共識(shí)。目前已驗(yàn)證HUA與CKD進(jìn)展和不良心血管事件結(jié)果有關(guān)，但是對(duì)無癥狀HUA是否降尿酸治療以改善腎功能存在爭(zhēng)議。有文獻(xiàn)提出，由于降尿酸藥物及其停用后的不良反應(yīng)，在充分的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)完成之前，不建議CKD患者治療無癥狀HUA[47]。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)補(bǔ)充了這一空缺，結(jié)果顯示非布司他并不能緩解CKD進(jìn)展，也不能延緩無癥狀HUA患者的腎功能下降[48]。

最新研究指南中提出，對(duì)于無癥狀性HUA管理，2020年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南不建議對(duì)CKD/腦血管疾病患者的HUA進(jìn)行藥物治療[49]。相反，2021版《日本高尿酸血癥和痛風(fēng)管理指南》建議對(duì)CKD患者進(jìn)行HUA的藥物治療[50]。因?yàn)榉遣妓舅纳屏四X-心-腎血管事件的主要復(fù)合終點(diǎn)，為使用降尿酸藥物提供了理論依據(jù)。但是，在研究中，非布司他治療組與安慰劑或別嘌呤醇治療組病死率確實(shí)沒有差異[48]。需要更多高質(zhì)量臨床研究提出解決方案。

目前較多研究表明無癥狀HUA是心血管疾病和腎臟疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。無癥狀HUA對(duì)其發(fā)病進(jìn)展存在重要致病機(jī)制，通過調(diào)控尿酸水平及信號(hào)通路，可能對(duì)臨床預(yù)防和治療心血管疾病、腎臟疾病提供新思路。