謝安木， 欒夢(mèng)葶， 王 瑩， 石萬(wàn)達(dá)

（青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島266000）

肝豆?fàn)詈俗冃?（hepatolenticular degeneration）又稱(chēng)威爾遜?。╓ilson disease，WD）。WD作為一種常染色體隱性遺傳性疾病，致病基因已被定位于13q14.3ATP7B[1]，發(fā)病率男性高于女性[2]。WD的臨床表現(xiàn)變化各異，可在不同的年齡段起病，絕大多數(shù)發(fā)生于5～35歲的兒童到青少年期[3]，這可能反映了肝臟潛在銅的儲(chǔ)存能力[4]。以肝臟癥狀起病的患者發(fā)病年齡多早于腦型等其他類(lèi)型，年齡較小的WD患者通常以不同程度的肝功能受損表現(xiàn)起病,而年齡較大者多以神經(jīng)或精神癥狀起病[2,5]。WD的臨床癥狀中，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要涉及肌張力障礙、癲癇發(fā)作、舞蹈癥、構(gòu)音障礙、靜止性震顫和其他精神疾病[6-7]。出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者,多已存在尚未引起臨床癥狀的肝損害，若未予治療，最終都會(huì)出現(xiàn)肝臟和神經(jīng)損害癥狀[8]。早期識(shí)別和迅速治療對(duì)于WD的康復(fù)和改善生活質(zhì)量至關(guān)重要。

以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為著的WD患者，病變最常累及的部位是基底神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)的殼核，其次是紋狀體和蒼白球[5]。與腦型患者相比，以肝臟受損起病的WD患者腦部的結(jié)構(gòu)和功能性損傷較輕微，而金屬沉積兩者差異不顯著[9]。WD患者銅代謝異常產(chǎn)生的銅毒性會(huì)直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，又會(huì)間接通過(guò)銅誘發(fā)的肝病導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)的形態(tài)和生理變化[6]。血清銅藍(lán)蛋白和銅氧化酶活性減低，金屬銅沉積在腦組織內(nèi)而導(dǎo)致細(xì)胞損害、慢性缺血、脫髓鞘及膠質(zhì)增生，進(jìn)而產(chǎn)生水腫、血管改變、壞死及海綿狀變性[10]，尤以組成椎體外系的基底節(jié)神經(jīng)核團(tuán)顯著[11]，包括豆?fàn)詈耍ず?、蒼白球）、尾狀核、丘腦、中腦、橋腦、小腦齒狀核、皮質(zhì)萎縮和白質(zhì)改變[10]。

CT平掃

WD患者CT平掃主要表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對(duì)稱(chēng)性邊界模糊的低密度病灶,豆?fàn)詈颂幾疃嘁?jiàn)，尾狀核、丘腦、小腦等也可出現(xiàn)[12]。同時(shí)還可見(jiàn)不同程度的腦萎縮，WD患者出現(xiàn)腦萎縮多由于病灶累及腦組織深部核團(tuán),故而易出現(xiàn)相鄰的腦室擴(kuò)大、腦實(shí)質(zhì)組織變小、側(cè)裂池與腦溝增寬[13]。與健康人群相比，WD患者早期的病變是皮質(zhì)萎縮（尤其是額葉和頂枕區(qū)）、白質(zhì)改變（廣泛脫髓鞘、大腦和小腦組織海綿狀變、無(wú)活動(dòng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生、尤其是額葉和顳葉皮質(zhì)下白質(zhì)和胼胝體），以及錐體外系異常（尾狀核萎縮、殼核和丘腦軟化空洞以及中腦的海綿狀變）[14]。隨著病程的進(jìn)展，特殊染色可見(jiàn)基底節(jié)有顆粒狀銅沉著,殼核和尾狀核萎縮,上述部位囊變、軟化、神經(jīng)元脫失、水腫及膠質(zhì)增生相繼出現(xiàn)，類(lèi)似變化還可以出現(xiàn)在蒼白球、丘腦等部位,小腦齒狀核以及大腦皮質(zhì)也可有上述表現(xiàn)。另外還會(huì)出現(xiàn)中腦變性[6]。而在非神經(jīng)性WD患者中，大腦和小腦萎縮的變化很規(guī)律[6]。

磁共振成像

大部分WD患者神經(jīng)系統(tǒng)的變化可以有磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）異常，只有約10.5%的WD患者有明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而腦部MRI表現(xiàn)正常，并且有精神異常癥狀的患者腦MRI也可能正常[11]。腦部MRI報(bào)告的變化范圍從“正常MRI”到涉及神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)和白質(zhì)的“廣泛異?！盵15]。生理?xiàng)l件下，在藍(lán)斑和黑質(zhì)中可發(fā)現(xiàn)銅的沉積，而在WD患者中，大腦所有區(qū)域的銅濃度都會(huì)增加，但主要影響基底神經(jīng)節(jié)和小腦核心區(qū)域，銅濃度最高、病變和星形膠質(zhì)反應(yīng)最明顯的區(qū)域是殼核[16]。

既往文獻(xiàn)對(duì)56例WD患者進(jìn)行研究，其中女性29例，男性27例，臨床癥狀發(fā)作的平均年齡為（14±6.8）歲，MRI異常表現(xiàn)的持續(xù)時(shí)間為（3.1±4.9）年，發(fā)現(xiàn)所有WD患者的信號(hào)改變均涉及基底神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)[15]。在66%的患者中觀(guān)察到紋狀體和腦干信號(hào)改變的組合。同樣，在58.9%的患者中同時(shí)出現(xiàn)了丘腦和腦干同時(shí)受累。55.3%的WD患者紋狀核、丘腦和腦干共同受累，并具有實(shí)際診斷意義[15]。WD患者的顱腦MRI表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱(chēng)性的異常信號(hào)變化，T2WI圖像呈高信號(hào),T1WI輕微低信號(hào),水腫、神經(jīng)膠質(zhì)增生明顯時(shí)T1WI可表現(xiàn)為低信號(hào)。大腦白質(zhì)、腦干和小腦齒狀核偶爾也可見(jiàn)到長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)變化。對(duì)稱(chēng)性基底節(jié)區(qū)的異常信號(hào)同時(shí)有累及腦干的病灶是WD的影像特征之一[17]。當(dāng)灰質(zhì)核團(tuán)受累及時(shí)，可表現(xiàn)為所謂的“蝴蝶征”或“八字征”改變[18]。病變累及腦白質(zhì)時(shí)主要分布在額葉或頂葉皮層下白質(zhì)內(nèi)，受累腦質(zhì)可萎縮，以豆?fàn)詈思拔矤詈祟^部為主,故而出現(xiàn)額角擴(kuò)大表現(xiàn)[19]。在WD的眾多MRI特征中，只有“大熊貓臉”征具有特征性，但并非診斷WD的必要條件[15]?！按笮茇埬槨闭鞯奶攸c(diǎn)是T2WI圖像上的紅核部位呈現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性的低信號(hào),為大熊貓的眼,紅核周?chē)膬?nèi)側(cè)丘系、大腦腳上部、紅核脊髓束及皮質(zhì)腦干束神經(jīng)纖維受累表現(xiàn)為T(mén)2高信號(hào),構(gòu)成大熊貓臉上半部白色的輪廓；而雙側(cè)上丘腦、中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)神經(jīng)核團(tuán)是正常的，其短T2信號(hào)及中腦導(dǎo)水管的長(zhǎng)T2信號(hào)構(gòu)成了大熊貓臉的下半部，可將WD與其他早期發(fā)作的錐體外系疾病區(qū)分開(kāi)[20]。由于“大熊貓臉”征的經(jīng)典標(biāo)志不常見(jiàn)（18%），白質(zhì)病變很少見(jiàn)，嚴(yán)重的皮質(zhì)病變也很罕見(jiàn)（2.6%）[21]。如果發(fā)生慢性肝病，并有門(mén)靜脈分流，患者可能會(huì)出現(xiàn)內(nèi)部蒼白球和殼核的雙側(cè)T1WI高信號(hào)，并可能延伸至下丘腦和中腦區(qū)域，這些MRI異常對(duì)應(yīng)于與星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫相關(guān)的錳沉積物[11]。WD與其他錐體外系疾病可通過(guò)MRI表現(xiàn)區(qū)別開(kāi)：①基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和腦干的信號(hào)變化同時(shí)發(fā)生；②“大熊貓臉”標(biāo)志；③中腦頂蓋變化；④腦橋中央髓鞘溶解樣變化[15]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)WD患者的T1WI圖像中，經(jīng)常出現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)和小腦區(qū)域（丘腦、蒼白球、黑質(zhì)、紅色核、小腦核）以及腦橋中的輕微信號(hào)變化[22]。相比之下，在鑒別診斷的背景下，還必須始終考慮存在輕度肝性腦病[6]。在T2WI圖像中，腦型WD患者顯示其殼內(nèi)信號(hào)改變，殼狀核的病變模式相當(dāng)于海綿狀營(yíng)養(yǎng)不良，而其他基底神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)很少受病變影響[23]。另外，T2WI-MRI中殼核輕微的信號(hào)改變是非神經(jīng)性WD的特征[24]。在神經(jīng)病學(xué)隊(duì)列內(nèi)，在T1或T2加權(quán)MRI數(shù)據(jù)中，假性帕金森病（pseudoparkinsonism，PP）型、假性硬化（pseudosclerosis，PS）型和心律失常（arrhythmic type，hybrid,H）型，這3種臨床疾病病程之間沒(méi)有明顯區(qū)別[6]。腦型WD患者發(fā)病時(shí)長(zhǎng)與腦部MRI的T2序列表現(xiàn)呈正相關(guān)；肝型WD患者發(fā)病時(shí)長(zhǎng)與腦部MRI的T2序列表現(xiàn)無(wú)相關(guān)性；兩型發(fā)病年齡及確診年齡與腦部MRI的T2序列表現(xiàn)均無(wú)相關(guān)性，并且肝型、腦型WD患者顱腦各部位T2序列與發(fā)病時(shí)長(zhǎng)無(wú)相關(guān)性[17,25]。

磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷和治療中的應(yīng)用十分廣泛，其原理是利用組織內(nèi)水分子的無(wú)規(guī)則運(yùn)動(dòng)，在掃描時(shí)加入對(duì)稱(chēng)的彌散敏感脈沖來(lái)測(cè)量組織中活體水(自由水)的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。WD患者的DWI信號(hào)增高，代表病灶早期脫髓鞘改變，細(xì)胞毒性水腫導(dǎo)致水分子彌散受限，而當(dāng)DWI信號(hào)減低時(shí)，則反映病灶進(jìn)入慢性期，表現(xiàn)為細(xì)胞變性和髓鞘軸突缺失[18]。這一信號(hào)改變的對(duì)比有助于臨床上判斷WD病程的進(jìn)展。

此外，病程超過(guò)1年的患者M(jìn)RI幾乎均有異常表現(xiàn)，而MRI異常的患者病程明顯長(zhǎng)于MRI正常的患者[26]。這些發(fā)現(xiàn)表明，患有早期WD的患者可能沒(méi)有MRI異常，這反過(guò)來(lái)又凸顯了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀對(duì)及時(shí)診斷的重要性?？傊?dāng)存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，MRI異常對(duì)評(píng)估疾病進(jìn)程有重要作用。

磁敏感加權(quán)成像

磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）在顯示順磁信號(hào)方面的能力優(yōu)于傳統(tǒng)的MRI[27]，是對(duì)腦金屬濃度的體內(nèi)評(píng)估。鐵、銅是順磁性元素，會(huì)增強(qiáng)局部磁場(chǎng)[28]，SWI對(duì)鐵和銅非常敏感，已有研究證明其在鐵沉積中的效用[29]。鐵代謝受銅的影響，鐵積累與SWI信號(hào)變化呈負(fù)相關(guān)[30]。WD患者的大腦SWI異常信號(hào)會(huì)同時(shí)影響銅和鐵的沉積[31]。WD是一種以銅代謝紊亂為主要機(jī)制的疾病，現(xiàn)在越來(lái)越多的研究表明鐵代謝也受到干擾[32]。有體外實(shí)驗(yàn)表明，鐵濃度的增加可能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡[29]。SWI有助于增進(jìn)對(duì)WD患者礦物質(zhì)沉積病理生理學(xué)的了解。 但是，WD患者SWI表現(xiàn)的相關(guān)報(bào)道較少，目前只是作為預(yù)測(cè)和優(yōu)化WD的診斷和治療策略的輔助檢查手段。因其無(wú)法定量測(cè)量大腦礦物質(zhì)的沉積[28]，關(guān)于SWI中金屬沉積的特征以及WD患者金屬濃度與臨床狀況之間的相關(guān)性還需要進(jìn)一步確定。

定量磁敏感圖

定量磁敏感圖（quantitative susceptibility mapping，QSM）是一種描述和量化磁化率源的磁共振技術(shù)，在過(guò)去幾年中取得了快速進(jìn)展。QSM已經(jīng)成為磁共振技術(shù)中監(jiān)測(cè)腦內(nèi)鐵沉積的有力工具[33]，可以識(shí)別WD患者的基底神經(jīng)節(jié)中升高的鐵水平。WD患者基底神經(jīng)節(jié)的磁化率值增加可能反映了順磁銅的異常沉積，鑒于銅對(duì)腦組織磁化率的貢獻(xiàn)較小，尚不清楚銅、鐵或兩者都是造成這種情況的原因。在有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的WD患者中，磁化率值最高，但在有孤立肝臟癥狀的患者中，磁化率值也升高，這表明QSM可以作為WD的早期標(biāo)志之一[34]。

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography，PET）可在存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的情況下對(duì)功能缺陷進(jìn)行清晰且無(wú)誤的驗(yàn)證[35]。在既往的研究中，對(duì)WD患者神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行PET檢查，在紋狀體水平（皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)）的整個(gè)水平橫截面上，葡萄糖代謝率顯著降低[36]。在尾狀核、殼狀核、丘腦和小腦齒狀核區(qū)域中葡萄糖代謝率相較于正常人群均有不同程度降低[36]，受影響最嚴(yán)重和最規(guī)律的區(qū)域是尾狀核[37]。非神經(jīng)系統(tǒng)性WD患者的葡萄糖代謝率均未降低，這與神經(jīng)系統(tǒng)隊(duì)列研究的結(jié)果形成鮮明對(duì)比[6]。

小 結(jié)

目前關(guān)于WD的主要診斷條件：①角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischer ring，K-F環(huán)）；②血漿銅藍(lán)蛋白（ceruloplasmin，CP）<200 mg/L或血清銅氧化酶<0.2活力單位；③肝銅含量>250 μg/g（干重）；④24 h尿銅排泄量>100 μg。⑤銅與血清銅藍(lán)蛋白結(jié)合缺乏二次高峰表現(xiàn)[8]。WD患者絕大多數(shù)影像學(xué)表現(xiàn)陽(yáng)性且具有典型征象，多表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性發(fā)病的基底節(jié)及丘腦的異常密度信號(hào)，也可向下累及橋腦、小腦中腳，向四周累及雙側(cè)大腦半球白質(zhì)[6,38]。大部分WD患者的臨床表現(xiàn)可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相應(yīng)部位的影像學(xué)異常，臨床中影像學(xué)檢查對(duì)于該疾病的診斷必不可少，MRI是目前影像檢測(cè)手段中最靈敏的方法，因?yàn)槠淇梢栽诔霈F(xiàn)錐體外系運(yùn)動(dòng)癥狀之前，甚至在沒(méi)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者中，唯一一種能夠檢測(cè)形態(tài)變化的成像方法。急性期彌散受限也可幫助臨床醫(yī)師觀(guān)察病情進(jìn)展，SWI可視化地呈現(xiàn)腦內(nèi)金屬沉積的情況等。但是對(duì)于影像學(xué)表現(xiàn)陰性的患者也不能掉以輕心，應(yīng)結(jié)合其他如血銅、尿銅及CP等實(shí)驗(yàn)室檢查，防止漏診。