鄭雨加，張 秀

哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150076

認(rèn)知障礙是糖尿病（DM）最常見的并發(fā)癥之一，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性和功能障礙密切相關(guān)［1］。DM的發(fā)生率和相關(guān)的認(rèn)知障礙隨著生活方式和人口老齡化的變化而穩(wěn)定增加。因此，確定DM引起的認(rèn)知功能障礙的治療策略已成為重要的研究目標(biāo)。盡管尚未完全了解DM認(rèn)知障礙的確切機(jī)制，但高血糖和胰島素抵抗似乎起著重要作用［2］。在中國(guó)和其他一些東方國(guó)家，有很多藥用植物可用于治療認(rèn)知障礙。黃連是著名的中草藥，已經(jīng)使用了數(shù)千年。有研究表明黃連具有多種功能［3］，例如抗炎、抗細(xì)菌、降血糖、降低膽固醇、清除氧自由基、抗癌以及對(duì)各種腦神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙有改善作用，是治療DM及其并發(fā)癥較為理想的中藥。

1 糖尿病認(rèn)知障礙流行病學(xué)

認(rèn)知障礙指與學(xué)習(xí)記憶以及思維判斷有關(guān)的大腦高級(jí)智能加工過程出現(xiàn)異常，從而引起 嚴(yán)重學(xué)習(xí)、記憶障礙，同時(shí)伴有失語、失用、失認(rèn)、失行等改變的病理過程。任何引起大腦 皮層功能和結(jié)構(gòu)異常的因素均可導(dǎo)致認(rèn)知障礙。由于大腦的功能復(fù)雜，且認(rèn)知障礙的不同類型相互聯(lián)系，因此某一方面的認(rèn)知損害可以引起另一方面或多個(gè)方面的認(rèn)知異常。認(rèn)知障礙分為輕度認(rèn)知障礙和癡呆，輕度認(rèn)知障礙是指介于正常衰老與癡呆之間的過度狀態(tài)，癡呆是認(rèn)知功能障礙發(fā)展最無法控制的一種后果，一旦形成將難以逆轉(zhuǎn)。

在糖尿病慢性并發(fā)癥中，尤其在中老年患者中，認(rèn)知功能障礙的患病率較高，輕微的認(rèn)知功能減退即可增加幾年后發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)。癡呆在世界范圍內(nèi)的流行正以驚人的速度增長(zhǎng)。在全球范圍內(nèi)，2010年癡呆癥患者人數(shù)估計(jì)為3 600萬；這個(gè)數(shù)字預(yù)計(jì)到2050年將增加兩倍。2016年癡呆癥的總成本為9 480億美元，2000年—2016年期間每年增長(zhǎng)15.9%［4］，表明該疾病給社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來了巨大負(fù)擔(dān)。研究表明，T2DM（2型糖尿?。┗颊弑确荰2DM患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知能力下降，并且認(rèn)知障礙在前者中的發(fā)展速度更快，導(dǎo)致癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加50%［5］。

2 糖尿病致認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制

2.1 高血糖

神經(jīng)元損傷是導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的基礎(chǔ)。高血糖可通過多元醇旁路激活、AGEs形成增加、蛋白激酶C的激活和己糖胺等途徑損傷神經(jīng)元［6］，使得腦結(jié)構(gòu)和腦功能發(fā)生異常改變，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)還會(huì)增加發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，高血糖可導(dǎo)致中樞神經(jīng)細(xì)胞損傷和線粒體功能障礙。線粒體將細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)中，并進(jìn)一步激活凋亡相關(guān)蛋白caspase-3，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。此外，高血糖還可通過增加神經(jīng)纖維中的滲透壓而導(dǎo)致水腫，甚至出現(xiàn)神經(jīng)纖維變性和壞死，從而造成神經(jīng)細(xì)胞損傷。另有研究表明，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平越高，DM認(rèn)知能力下降越明顯。Minami T等在橫斷面研究時(shí)記錄118名非癡呆的T2DM患者5年內(nèi)的HbA1c水平與認(rèn)知能力關(guān)系，測(cè)試時(shí)根據(jù)年齡、受教育年限和性別進(jìn)行調(diào)整，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HbA1c水平越高的患者，其認(rèn)知測(cè)驗(yàn)得分越低［7］。

2.2 胰島素抵抗

胰島素抵抗或胰島素信號(hào)功能障礙是T2DM的一個(gè)普遍特征。功能失調(diào)的胰島素途徑和胰島素抵抗是一種受體功能障礙、受體表達(dá)改變、受體結(jié)合偏差和磷酸化鏈中的功能失調(diào)或與磷酸化相關(guān)的激酶活性改變的狀態(tài)。胰島素受體和胰島素信號(hào)通過影響幾種受體介導(dǎo)的機(jī)制，包括鈣離子、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)遞質(zhì)的建立和突觸聯(lián)系，影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)元完整性和認(rèn)知［8］。由于缺乏胰島素反應(yīng)、胰島素受體的下調(diào)、胰島素受體結(jié)合的減少或胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)的錯(cuò)誤激活，使得神經(jīng)元葡萄糖攝取減少，表現(xiàn)為神經(jīng)可塑性受損和神經(jīng)遞質(zhì)缺乏，大腦代謝受損，最終導(dǎo)致大腦功能障礙。胰島素抵抗可導(dǎo)致高胰島素血癥，從而使胰島素降解酶（IDE）飽和，導(dǎo)致胰島素和β-淀粉樣蛋白（Aβ）降解。胰島素抵抗減少IDE的Aβ降解，干擾Aβ清除，造成腦內(nèi)Aβ沉積，并影響胰島素和胰島素受體的結(jié)合。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)可能導(dǎo)致神經(jīng)元功能和認(rèn)知技能受損，伴隨著胰島素的極度升高和外周胰島素活性的相對(duì)下降，進(jìn)而引起神經(jīng)突起斑塊、海馬萎縮、腦內(nèi)葡萄糖代謝降低，導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力下降和記憶障礙。胰島素抵抗還可能導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化［9］，增強(qiáng)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能障礙和壞死以及神經(jīng)元變性。Tau過磷酸化又可能影響胰島素的利用，從而加重胰島素抵抗，并形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重降低認(rèn)知能力。

2.3 其他

糖尿病作為一種慢性炎癥疾病，增加了活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，并惡化了患者的認(rèn)知能力［10］。認(rèn)知障礙的發(fā)生與腸道菌群之間有著密切的聯(lián)系，腸道菌群能夠通過微生物群-代謝物-腦軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)［11］。在STZ處理的DM模型大鼠中，Glu水平在海馬中顯著降低［12］，造成神經(jīng)遞質(zhì)異常，從而降低學(xué)習(xí)記憶功能。最近證實(shí)糖尿病患者的認(rèn)知能力下降與其血腦屏障（BBB）的破壞有關(guān)。BBB損傷的指標(biāo)比AD的遺傳特征對(duì)癡呆的發(fā)展有更好的預(yù)測(cè)能力［13］。預(yù)防BBB損傷可能是避免糖尿病認(rèn)知死亡的一種新的治療方法。

3 黃連改善認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

黃連為毛茛科植物黃連（Coptis chinensis Franch）、三角葉黃連（Coptis deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao）或云連（Coptis teeta Wall）的干燥根莖［14］。黃連具有清熱、燥濕和排毒的功能，被用于治療各種炎性疾病和相關(guān)疾病已達(dá)千年之久。超過32 000種中國(guó)醫(yī)學(xué)配方提到黃連，通常以散劑、丸劑、水煎劑或片劑的形式出現(xiàn)［15］，通常用于治療腹瀉、嘔吐、腹脹、黃疸、高燒昏迷、牙痛、糖尿病和濕疹?，F(xiàn)代研究表明，黃連具有廣泛的藥理活性，包括抗菌、抗病毒、抗肝脂肪變性、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心肌缺血/再灌注損傷、抗糖尿病、抗心律不齊、抗高血壓、抗炎、抗氧化以及抗腫瘤作用［16］。目前，已從黃連中分離和鑒定出120多種化學(xué)成分。除了其生物堿的主要成分外，還包含有機(jī)酸、木脂、黃酮和揮發(fā)油等成分。

3.1 糖代謝調(diào)節(jié)

高血糖癥被認(rèn)為是糖尿病患者認(rèn)知能力下降的決定因素，這意味著加強(qiáng)血糖控制對(duì)于緩解糖尿病引起的認(rèn)知功能障礙是必不可少的。黃連可以抑制消化道中糖的消化和吸收。α-葡萄糖苷酶和二糖苷酶對(duì)于將碳水化合物轉(zhuǎn)化為單糖及其在腸道中的吸收是必需的。小檗堿、黃連堿和棕櫚堿具有很強(qiáng)的α-葡萄糖苷酶抑制作用。據(jù)報(bào)道，在糖尿病大鼠和正常大鼠中，小檗堿顯著抑制蛋白激酶A依賴性途徑中的雙糖酶活性，并降低蔗糖酶-異麥芽糖酶復(fù)合物的mRNA表達(dá)［17］。因此，通過抑制碳水化合物的消化，黃連直接抑制餐后血糖水平的升高。黃連通過增加各種人類細(xì)胞系中胰島素受體的mRNA和蛋白表達(dá)來促進(jìn)骨骼肌中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4（GLUT-4）mRNA的表達(dá)并改善了大腦中胰島素受體底物（IRS）-1，GLUT-1和GLUT-3的表達(dá)的方式來促進(jìn)葡萄糖攝取和分解代謝。葡萄糖激酶是肝臟糖原合成中的一種速率控制酶，是糖尿病的重要調(diào)節(jié)劑，可催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖。一項(xiàng)研究結(jié)果表明黃連可以抑制糖異生關(guān)鍵酶的表達(dá)，例如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶［18］，以胰島素非依賴性方式直接抑制肝臟的糖異生，從而改善了胰島素抵抗。此外，黃連可能通過改善胰島β細(xì)胞的增殖來保護(hù)β細(xì)胞，并抑制胰腺中蛋白質(zhì)糖基化和晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的形成，避免高血糖引起胰腺損傷。

3.2 改善胰島素抵抗

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的胰島素抵抗是認(rèn)知能力下降的危險(xiǎn)因素。由于胰島素升高會(huì)導(dǎo)致Aβ積累，進(jìn)而進(jìn)一步損害胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，因此腦部胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損會(huì)引發(fā)下降的惡性循環(huán)。胰島素信號(hào)通路的下游靶標(biāo)，例如p-Ser302 IRS1被下調(diào)并參與了胰島素抵抗的過程。胰島素信號(hào)通路的關(guān)鍵激酶Akt介導(dǎo)了該過程。胰島素通過重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)（包括PI3K/Akt途徑）的作用。有研究發(fā)現(xiàn)DM 大鼠海馬中p-Ser302 IRS1和p-Thr308Akt減少，表明腦中胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損。黃連治療通過調(diào)節(jié)IRS1/PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)來糾正大腦中的胰島素抵抗，這對(duì)于改善記憶力受損是有益的［19］。視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）是一種由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可導(dǎo)致胰島素抵抗，并在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下與GLUT-4的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。小檗堿堿可降低血清RBP4水平并上調(diào)GLUT-4的表達(dá)，從而促進(jìn)胰島素抵抗細(xì)胞中葡萄糖的攝?。?0］。

3.3 其他

認(rèn)知功能減退患者的大腦中Aβ積累更為明顯。Aβ蛋白可觸發(fā)神經(jīng)元的凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，然后導(dǎo)致神經(jīng)變性，DNA片段化和凋亡蛋白表達(dá)，這是認(rèn)知缺陷的主要原因。此外，慢性高血糖癥可促進(jìn)Aβ的積累并增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞和腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)Aβ毒性的敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)DM大鼠大腦中Aβ的沉積明顯。HE染色結(jié)果顯示在DM大鼠的大腦中觀察到了神經(jīng)元的損傷和喪失。該變化與水迷宮和Y迷宮測(cè)試結(jié)果一致。黃連治療后可抑制Aβ沉積和神經(jīng)元丟失，有助于恢復(fù)糖尿病大鼠的學(xué)習(xí)和記憶［19］。神經(jīng)炎癥有助于神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和隨后的發(fā)展。在大腦中，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞是兩種類型的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是神經(jīng)炎癥過程的主要貢獻(xiàn)者。研究者發(fā)現(xiàn)DM大鼠血清和海馬中的IL-1β，IL-18和TNF-α水平顯著增加，上調(diào)了炎癥信號(hào)通路的下游分子NF-KB的磷酸化。還發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）在海馬腹側(cè)區(qū)顯著增加，表明DM大鼠海馬中的星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活。小檗堿可降低GFAP的表達(dá)、炎癥因子水平、IKK和NF-KB磷酸化［21］，表明該藥物可通過抑制DM大鼠海馬的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化來減輕炎癥。

4 總結(jié)與展望

隨著DM患者數(shù)量的增加，尋找安全有效的降血糖藥物和預(yù)防天然藥物的DM并發(fā)癥具有重要意義。盡管黃連已經(jīng)在糖尿病的臨床治療中應(yīng)用了很多年，但是理論研究與臨床實(shí) 踐之間仍然存在很大的差距。需要更多的研究，尤其是可靠的大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，包括大規(guī) 模嚴(yán)格控制的和多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以評(píng)估其長(zhǎng)期安全性。