路長華

[允發(fā)化工(上海)有限公司，上海 201405]

巴西是全球最大的農(nóng)化市場，其農(nóng)化市場規(guī)模約100億美元，占全球市場的20%[1]。巴西對全球農(nóng)藥生產(chǎn)商和貿(mào)易商來說具有極大的吸引力。作為農(nóng)藥銷售的敲門磚和通行證，許多農(nóng)化公司投入了大量的人力、物力來進(jìn)行產(chǎn)品登記。

關(guān)于巴西的農(nóng)藥登記框架、以及登記的資料要求，以往的文章和資料中已經(jīng)進(jìn)行過非常多的闡述和介紹，筆者在此就不再贅言。一般而言，化學(xué)農(nóng)藥登記分為原藥登記和制劑登記。本文中，筆者將著重對在巴西登記制劑產(chǎn)品所需要的資料，尤其在巴西登記新制劑產(chǎn)品所需要的藥效資料和殘留資料進(jìn)行闡述，以期對農(nóng)化公司在巴西登記制劑產(chǎn)品提供一些參考。

1 巴西農(nóng)藥登記法規(guī)體系

在巴西，法案(Laws)通過各種法令(Decree)來管理，而法令必須規(guī)定相應(yīng)獨(dú)立的條例(Ordinances)。 巴西農(nóng)藥聯(lián)邦登記由3個部門負(fù)責(zé)，分別是衛(wèi)生部(ANVISA)、環(huán)保部(IBAMA)和農(nóng)業(yè)部(MAPA)[2]。

一般而言，原藥只需要在巴西聯(lián)邦層面進(jìn)行登記，原藥產(chǎn)品必須通過登記部門評審(對相同原藥登記而言，又分為phase I, phase II以及phase III 3個階段登記；如果在phase I第一階段登記通過之后，那么就不會進(jìn)入由ANVISA主導(dǎo)的毒理審批階段，第一階段審批后MAPA會直接發(fā)證)。而制劑在巴西聯(lián)邦層面完成登記之后，還需要在計劃銷售的州進(jìn)行登記，各州的登記流程、費(fèi)用、資料要求會有區(qū)別，所需時間也不一樣。

2 巴西制劑登記資料要求

在巴西化學(xué)農(nóng)藥制劑登記中，一般將制劑分為兩類，一類是PF (formulation product)，這類特指新有效成分所對應(yīng)的制劑產(chǎn)品；另一類是PF/PTE (formulation product/based on equivalent technical product)，這類特指基于相同原藥基礎(chǔ)之上的制劑產(chǎn)品。對于大多數(shù)農(nóng)化公司而言，一般在巴西提到制劑產(chǎn)品，都是指PF/PTE，即基于相同原藥基礎(chǔ)之上的制劑產(chǎn)品，包括相同制劑產(chǎn)品(me-too generic formulation product)，或者差異化制劑產(chǎn)品(differentiated formulation product)。表1中簡單介紹了傳統(tǒng)化學(xué)農(nóng)藥制劑登記的資料要求。

3 巴西PF/PTE制劑產(chǎn)品登記資料要求

下面重點(diǎn)介紹PF/PTE制劑產(chǎn)品登記所需的資 料，相信這對多數(shù)農(nóng)化公司而言更具有實操意義。

如果申請者打算申請的制劑產(chǎn)品和已經(jīng)登記成功的制劑產(chǎn)品(reference formulated products)有效成分、含量、劑型、作物及靶標(biāo)、施用方法、施用劑量都完全一樣，那么一般稱之為相同制劑產(chǎn)品(me-too generic formulation product)。對于這種產(chǎn)品，一般可以減免藥效和殘留試驗。需要注意的是，常規(guī)的理化、毒性、遺傳毒理和環(huán)境毒理報告是需要的，而且審核機(jī)構(gòu)會將申請者提交的毒性和環(huán)境毒性數(shù)據(jù)的毒性分級與參比制劑的毒性分級進(jìn)行比對[3]。一般而言，新申請產(chǎn)品的毒性分級系數(shù)不能高于參考制劑的毒性。

4 田間藥效的要求

如果申請者打算申請的是差異化的制劑產(chǎn)品(differentiated formulation product)，比如新混配、含量或者劑型不一致，或者標(biāo)簽中的作物及靶標(biāo)或者施用劑量不一致，那么按照法規(guī)，一般而言申請者需要在巴西當(dāng)?shù)匕才潘幮Ш蜌埩粼囼??？傮w來說，巴西的田間藥效資料部分是由農(nóng)業(yè)部MAPA完成審核，而殘留部分主要是由衛(wèi)生部ANVISA完成審核。

在巴西進(jìn)行藥效試驗主要依據(jù)法規(guī)是巴西農(nóng)業(yè)部MAPA于2009年頒布的IN SDA 36號文件；2011年的IN SDA 42號文件，以及2016年IN SDA的15號文件進(jìn)行了修正補(bǔ)充。在以上法規(guī)中，MAPA對實驗室的操作規(guī)范、藥效試驗的操作規(guī)范，以及藥效報告格式和內(nèi)容等方面進(jìn)行了相應(yīng)的規(guī)定[4]。

實驗室方面：和多數(shù)國家一樣，藥效試驗需要由巴西農(nóng)業(yè)部MAPA許可的當(dāng)?shù)匮芯繂挝贿M(jìn)行。另外，藥效研究單位需要向主管機(jī)構(gòu)提交月度報告，月度報告的格式和內(nèi)容也需符合規(guī)定(這一點(diǎn)和許多國家的藥效實驗室要求類似。原因是便于主管機(jī)構(gòu)實現(xiàn)對這些實驗室的有效監(jiān)管，以保證試驗數(shù)據(jù)的真實可靠)。當(dāng)然，對于在2010年2月27日之前已經(jīng)完成的藥效、殘留試驗，如果在試驗開展之前獲得了農(nóng)業(yè)部的藥效許可，那么該藥效報告也可以用于登記目的。

藥效試驗的安排方面，筆者列舉了幾點(diǎn)需要引起農(nóng)化公司關(guān)注的要點(diǎn)：⑴ 藥效進(jìn)行的地點(diǎn)需要安排在該作物有代表性的地區(qū)；⑵ 病蟲草害的發(fā)生壓力要足夠大，以判斷供試農(nóng)藥的生物學(xué)有效性；⑶ 藥效報告中需要帶有該產(chǎn)品的RET證明(Registro Especial Temporário)，該證明也是產(chǎn)品在獲得巴西正式登記之前樣品進(jìn)入巴西進(jìn)行試驗所需要的文件；⑷ 藥效報告中，需要包括一份關(guān)于藥效推薦技術(shù)報告(technical report)，在該技術(shù)報告中，應(yīng)該至少包括推薦的作物和靶標(biāo)以及推薦劑量、使用間隔期、安全間隔期、是否出現(xiàn)藥害等方面；⑸ 對于新有效成分、新使用范圍或者新混劑等產(chǎn)品，農(nóng)業(yè)部要求進(jìn)行三地一季的藥效；⑹ 對于新劑型、新施用方式、新使用劑量等制劑產(chǎn)品，一般要求進(jìn)行一地一季的藥效試驗；⑺ 在藥效試驗設(shè)計方面，除了要滿足對小區(qū)面積、天氣、隔離措施等常規(guī)要求外，對于殺蟲劑和殺菌劑而言，巴西農(nóng)業(yè)部要求在每個地點(diǎn)進(jìn)行的藥效試驗要有6組處理，每個處理4個重復(fù)。6組處理包括供試樣品的4個梯度濃度、對照藥劑、以及空白對照；⑻ 對于除草劑而言，巴西農(nóng)業(yè)部要求藥效試驗要設(shè)7組處理，每個處理4個重復(fù)，7組處理包括供試樣品的4個濃度、對照藥劑以及2組空白對照(人工拔草和不拔草)。

從藥效要求來看，巴西和全球多數(shù)登記體系相對規(guī)范的國家一樣，能比較全面地、科學(xué)地評估候選產(chǎn)品的生物有效性。比如我們熟悉的中國登記，《農(nóng)藥登記田間藥效試驗區(qū)域指南》系統(tǒng)中也較明確地闡述了根據(jù)作物和靶標(biāo)來選擇藥效試驗地點(diǎn)，以及試驗處理數(shù)量。

5 殘留試驗的要求

殘留試驗數(shù)據(jù)是制定農(nóng)藥最大殘留限量(MRL)的基本依據(jù)之一，其他2個基本依據(jù)是毒理學(xué)數(shù)據(jù)和膳食攝入數(shù)據(jù)。毒理學(xué)數(shù)據(jù)是進(jìn)行危害認(rèn)定和危害特征描述，膳食攝入數(shù)據(jù)是進(jìn)行膳食暴露風(fēng)險評估的依據(jù)。在巴西制劑登記中，殘留試驗數(shù)據(jù)由巴西衛(wèi)生部ANVISA完成審核，該部門也負(fù)責(zé)制定各有效成分的最高殘留限量和安全間隔期。巴西法規(guī)要求農(nóng)藥登記資料必須要包括安全間隔期，但是部分產(chǎn)品除外，如種子處理、定植前用藥、苗前用藥等產(chǎn)品。

與已取得巴西農(nóng)藥登記的農(nóng)藥組成成分、含量和劑型、使用范圍和使用方法完全相同的農(nóng)藥，免予殘留試驗。如果使用劑量跟參比制劑產(chǎn)品(reference formulated products)一致或者更低，那么也可以減免殘留數(shù)據(jù)要求。需要注意的是，需要參比制劑產(chǎn)品的殘留報告數(shù)據(jù)是依據(jù)RDC No.216的法規(guī)取得的，或者參比制劑產(chǎn)品的殘留報告是在GLP的體系下完成的 ，否則需要補(bǔ)充殘留試驗報告。某些情況下，首家制劑產(chǎn)品若需要補(bǔ)充殘留試驗，可以和幾家公司共同分?jǐn)偒@得殘留數(shù)據(jù)的費(fèi)用。巴西衛(wèi)生部規(guī)定，殘留試驗必須在巴西境內(nèi)完成，通常是與藥效試驗一起安排。

殘留試驗要根據(jù)巴西衛(wèi)生部ANVISA在2012年發(fā)布的RDC No.4決議進(jìn)行。該決議文件闡述了對殘留試驗的要求，涉及殘留試驗準(zhǔn)則，明確不同作物農(nóng)藥殘留田間試驗的點(diǎn)數(shù)和分布、殘留分析樣本的采樣方法等問題。

殘留試驗的安排方面，筆者列舉了幾點(diǎn)需要引起農(nóng)化公司關(guān)注的要點(diǎn)：⑴ 巴西衛(wèi)生部ANVISA對每一個已經(jīng)在巴西登記的有效成分建立了自己的MRL最大殘留限量以及PHI安全間隔期。⑵ 待測殘留物應(yīng)該包括有效成分本身、以及根據(jù)植物中農(nóng)藥代謝試驗推薦或者已經(jīng)確定的殘留物(用于膳食攝入評估)。⑶ 殘留降解試驗應(yīng)該至少包括3個采樣時間點(diǎn)，并且選擇的采樣時間點(diǎn)需要包括該作物的PHI數(shù)據(jù)。⑷ 一般而言，用于殘留試驗的田間施用量應(yīng)該是推薦的最大藥效施用量。⑸ 如果推薦使用方法包括額外添加助劑，則要在試驗時加助劑施藥。⑹ 在田間樣品采集方面，法規(guī)有詳細(xì)的規(guī)定，比如在采集處理小區(qū)田間樣品時，應(yīng)同時采集對照小區(qū)樣品。法規(guī)也專門規(guī)定了不同作物的采樣部位、采樣方法和采樣量。比如在油料作物大豆中的殘留試驗，法規(guī)要求要收集不少于12個點(diǎn)的大豆，不能取邊界的樣品，必須手動或借助加熱器將種子與豆莢分離；進(jìn)行殘留分析的樣品要不少于1 kg；而且要求包括青豆(帶莢)和成熟的籽粒樣品。⑺ 所用的殘留檢測方法應(yīng)該能夠?qū)Υ_定的待測殘留物進(jìn)行定量檢測，優(yōu)先選擇已發(fā)布施行的農(nóng)藥殘留檢測方法；殘留試驗報告需要包括方法驗證過程[5]。

6 結(jié) 語

就境外制劑登記而言，巴西是農(nóng)藥制劑登記要求相對較多的國家，其對制劑登記數(shù)據(jù)要求多，官方評審時間長。而對于登記數(shù)據(jù)的要求，巴西政府都有對應(yīng)的法規(guī)條例進(jìn)行說明。農(nóng)化企業(yè)打算進(jìn)入巴西市場，可以結(jié)合這些登記條例合理規(guī)劃本企業(yè)的產(chǎn)品登記項目。本質(zhì)上看，理化、毒理、藥效、殘留等資料評審都是從不同方面對候選農(nóng)藥進(jìn)行評估的必要步驟。在登記項目正式實施之前，能夠?qū)Υ蛩愕怯浀漠a(chǎn)品進(jìn)行全方位的可行性分析，確定產(chǎn)品的登記策略，進(jìn)行數(shù)據(jù)缺口分析，并確定產(chǎn)品的登記定位，并與實驗室簽訂相應(yīng)的數(shù)據(jù)生成計劃，這些才是登記項目能夠順利進(jìn)行的有力保障。