張熙南，張君濤，靳 博

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種常見的關(guān)節(jié)退行性疾病，可累及1個或多個關(guān)節(jié)。有數(shù)據(jù)顯示，在60歲以上人群中，9.6%的男性和18%的女性患有癥狀性的OA[1，2]，其結(jié)構(gòu)改變常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨缺損、骨贅形成、軟骨下骨硬化及周圍軟組織黏連等[3]。臨床治療主要包括藥物、理療、手術(shù)等，但效果并不理想。近年來，隨著組織工程學(xué)的發(fā)展，通過軟骨再生提供生物學(xué)的解決方案成為OA的治療前景，即通過干細(xì)胞培養(yǎng)、組織工程支架及生長因子等提高軟骨的再生潛力，降低炎癥反應(yīng)的同時，達(dá)到修復(fù)軟骨缺損的目的。

在進(jìn)入臨床治療之前，動物實驗研究對于檢驗軟骨組織工程的安全性及有效性具有重要作用，這些模型不僅可模擬人類關(guān)節(jié)軟骨缺損不同時期的不同形態(tài)，還可彌補(bǔ)體外研究和人體臨床實驗之間的差距。同時，隨著關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)重建的方法越來越多，對動物模型的準(zhǔn)確性及規(guī)范性要求也越來越高。如何合理地將動物模型與軟骨組織工程相結(jié)合，把軟骨再生從理想帶入現(xiàn)實等都是迫切需要解決的問題[4，5]。因此，本文對現(xiàn)有的動物關(guān)節(jié)軟骨缺損修復(fù)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行述評，現(xiàn)報道如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)軟骨缺損修復(fù)的相關(guān)研究

1.1 多種細(xì)胞誘導(dǎo)軟骨再生

早期用于修復(fù)軟骨缺損的細(xì)胞療法就是基于軟骨細(xì)胞開展的。Brittberg M等[6]首先運(yùn)用自體軟骨細(xì)胞移植術(shù)治療OA，但由于難以獲得足夠數(shù)量的軟骨細(xì)胞和供體部位發(fā)病率等問題，其效果并不理想。隨著人工細(xì)胞載體和新培養(yǎng)方法的引入，利用軟骨細(xì)胞修復(fù)軟骨缺損的方法再次受到關(guān)注。Nixon AJ等[7]將馬自體軟骨細(xì)胞接種到I型或III型膠原膜上，并植入到股骨滑車脊缺陷中，觀察到缺陷處軟骨生長良好，II型膠原蛋白含量增加，且軟骨下骨或軟骨對植入物的排斥反應(yīng)很小。Bothe F等[8]通過豬的實驗?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，豬幼崽的軟骨細(xì)胞生長速度明顯快于成年豬軟骨細(xì)胞，軟骨形態(tài)更接近于天然軟骨，具有更高的蛋白多糖和II型膠原蛋白。但軟骨細(xì)胞在體外培養(yǎng)的過程中，存在細(xì)胞去分化及表型缺失等問題。因此，如何尋找一種高表達(dá)、低分化的細(xì)胞，成為研究軟骨再生的突破口。

多能干細(xì)胞具有分化成多種組織類型的能力，并且可無限制地生成具有低轉(zhuǎn)換率且難以獲得的細(xì)胞類型。盡管以前認(rèn)為成熟的胚胎干細(xì)胞只能分化成具有組織或器官特征的細(xì)胞譜系，但最近的研究表明，成熟的多能干細(xì)胞在軟組織損傷、骨損傷、創(chuàng)傷愈合和衰老過程中都能參與修復(fù)過程。Rim YA等[9]將多能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化成軟骨細(xì)胞后植入大鼠的OA模型，證實了多能干細(xì)胞衍生的軟骨細(xì)胞用于軟骨修復(fù)的可能性。Xu等[10]向家兔的軟骨缺陷模型中植入由誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MCS)，發(fā)現(xiàn)軟骨缺損處重新再生出軟骨樣組織并得出結(jié)論，多能干細(xì)胞具有修復(fù)軟骨缺損的潛力。然而多能干細(xì)胞可能存在致瘤性及倫理等問題，但部分學(xué)者認(rèn)為其致瘤性與多因素相關(guān)。最近的研究顯示，移植細(xì)胞的數(shù)量與它們和受體的組織相容性程度、宿主的免疫抑制和移植部位等共同決定多能干細(xì)胞的致瘤性。Pilichi S等[11]通過4年的綿羊動物實驗，證實胚胎干細(xì)胞用于軟骨再生工程的安全性和可靠性。

此外，MCS以其高增殖、多能分化及極少致瘤性的特點備受青睞。目前采用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)修復(fù)軟骨缺損的技術(shù)已經(jīng)進(jìn)入臨床。Khalilifar MA等[12]將家兔BMSCs在體外培養(yǎng)擴(kuò)增，接種在支架材料上并植入家兔軟骨缺損模型中，4周后發(fā)現(xiàn)軟骨缺損得到明顯改善。脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞(adipose derived mesenchymal stem cells，ADSCs)也是一種較好的選擇。小鼠實驗證實，ADSC雖比BMSC形成的軟骨數(shù)量少，但ADSCs來源更豐富，且更容易獲得。滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞(synovial mesenchymal stem cells，SMSCs)在軟骨再生能力方面優(yōu)于骨髓和脂肪來源的MSC。有數(shù)據(jù)顯示，與BMSCs比較，SMSCs誘導(dǎo)形成的軟骨組織數(shù)量增加了9倍，硫酸蛋白多糖沉積增加了13倍。但由于SMSCs保留了一些成纖維細(xì)胞的能力以及較低的分離效率，限制了其在軟骨組織工程中的應(yīng)用[13]。此外，將不同種類的MSC混合培養(yǎng)以后，共培養(yǎng)體系中MSC具有更高的增殖潛力，更適合于軟骨再生的選擇。

1.2 支架材料促進(jìn)軟骨缺損修復(fù)

對于組織工程而言，支架材料對于軟骨再生至關(guān)重要。支架的結(jié)構(gòu)、生物力學(xué)和生物化學(xué)特性可以影響細(xì)胞的存活率和分化能力。用于軟骨組織工程的支架主要包括天然聚合物、合成聚合物以及含有生物材料組合的復(fù)合聚合物。天然聚合物由于生物相容性好、細(xì)胞毒性低、可降解等優(yōu)點已被大量用于實驗研究。Chen Y等[14]以絲素蛋白-多孔明膠(silk fibroin-porous gelatin scaffold，GSTS)構(gòu)成可持續(xù)釋放負(fù)載基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α和轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的緩釋支架，與BMSCs一同接種到大鼠膝關(guān)節(jié)骨軟骨缺損處，發(fā)現(xiàn)GSTS可通過促進(jìn)BMSCs歸巢和軟骨的形成分化來增強(qiáng)軟骨修復(fù)。藻酸鹽、殼聚糖等這一類以碳水化合物為主的天然支架，因其具有捕獲自由基形成穩(wěn)定大分子的功能，可增強(qiáng)細(xì)胞的附著和增殖能力。Erickson AE等[15]基于軟骨包括關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨的理念，設(shè)計出符合生物化學(xué)和生物力學(xué)要求的雙層殼聚糖支架，可同時搭載成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，產(chǎn)生具有類似于天然骨軟骨組織的再生軟骨。但Huang等[16]認(rèn)為，天然聚合物形成的支架材料存在機(jī)械強(qiáng)度差、易受物理變化影響的弊端，很難作為長期植入材料使用。

合成聚合物相較于天然聚合物來說具有良好的機(jī)械性能。Jiang等[17]發(fā)現(xiàn)，聚己內(nèi)酯-聚四氫呋喃形成的支架具有誘導(dǎo)大鼠MSC軟骨形成和加速受損軟骨表面再生的能力。有學(xué)者通過豬的模型發(fā)現(xiàn)，聚乳酸-羥基乙酸聚合物(poly lactic-co-glycolic acid，PLGA)支架，可促進(jìn)骨軟骨再生[18]。然而，合成聚合物在降解時釋放酸性物質(zhì)容易導(dǎo)致局部酸中毒，其安全性有待提高。生物陶瓷形成的支架具有較好的生物活性，能與骨骼形成快速而強(qiáng)烈的黏合，且不存在生物毒性。Bunpetch V等[19]通過硅酸鹽基生物陶瓷支架搭載BMSCs注入家兔髕骨軟骨缺損處，發(fā)現(xiàn)軟骨和軟骨下骨再生，并且在體外培養(yǎng)過程中還發(fā)現(xiàn)硅酸鹽基生物陶瓷支架有助于維持軟骨細(xì)胞表型。

近年來，隨著各種新型可注射性醫(yī)用材料的出現(xiàn)，雙層支架以及聯(lián)合蛋白質(zhì)、生物活性物質(zhì)等形成的復(fù)合支架成為研究熱點。這些復(fù)合支架既解決了生物相容性的問題，又能滿足生物力學(xué)的需要，還可以通過激活信號通路提高促表達(dá)能力。

1.3 生長因子調(diào)控軟骨細(xì)胞形成

生長因子作為一種生物活性多肽，可以刺激細(xì)胞分裂、生長和分化。在關(guān)節(jié)軟骨中，許多生長因子共同調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨的發(fā)育和體內(nèi)平衡。有研究證實，生長因子可刺激軟骨細(xì)胞合成蛋白多糖、蛋白聚糖和 II 型膠原，誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞和BMSCs增殖，促進(jìn)BMSCs向軟骨分化[20]。Ongchai S等[21]利用馬實驗?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，TGF-β1對馬軟骨細(xì)胞具有刺激作用，可增強(qiáng)透明質(zhì)酸的合成，并促進(jìn)軟骨基質(zhì)產(chǎn)生。但Murata K[22]卻認(rèn)為，TGF-β1與骨關(guān)節(jié)炎過程中骨贅的形成有關(guān)，TGF-β1應(yīng)用于軟骨組織工程時需考慮其可能產(chǎn)生的副作用。胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor 1，IGF-1)具有維持關(guān)節(jié)軟骨完整性，誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的同時降低其分解代謝的能力。Peng等[23]研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1對BMSCs向軟骨細(xì)胞形成分化具有促進(jìn)作用，同時能提高II型膠原蛋白表達(dá)，其機(jī)制與IGF-1能抑制線粒體膜電位的喪失，阻止線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放和細(xì)胞內(nèi)活性氧的釋放有關(guān)。

成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)廣泛存在于各種組織中。Endo K等[24]通過FGF-2實現(xiàn)了犬MCS向軟骨細(xì)胞的分化，促成了軟骨再生。此外，F(xiàn)GF既能通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合，促進(jìn)合成代謝降低分解，又能在高濃度狀態(tài)下降低脂多糖刺激的滑膜成纖維細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)的表達(dá)水平，參與骨關(guān)節(jié)炎的過程。而血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)作為MCS的趨化因子，具有增加蛋白多糖的產(chǎn)生和增殖細(xì)胞的作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，重組血小板衍生生長因子-BB(platelet derived growth factor-BB，PDGF-BB)能顯著改善軟骨細(xì)胞對 II 型膠原的合成代謝過程，抑制軟骨細(xì)胞體積增大，減緩大鼠骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展，且PDGF-BB還能促進(jìn)血管生成，改善軟骨的血供[25]。此外，通過多模式的聯(lián)合可大幅度提高軟骨再生能力，但由于其可變因素較多，使得再生軟骨達(dá)不到預(yù)期效果，并且過表達(dá)現(xiàn)象也是需要解決的問題(見表1)。

表1 各種誘導(dǎo)軟骨再生方式的優(yōu)缺點

2 中藥在軟骨缺損修復(fù)中的作用研究

OA屬于中醫(yī)學(xué)痹證范疇?！端貑枴け哉撈分姓J(rèn)為，其病因是“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”，同時《靈樞·刺節(jié)真邪》提到“虛邪之中人也，灑淅動形，起毫毛而發(fā)腠理。其入深，內(nèi)搏于骨，則為骨痹”。中醫(yī)藥在治療OA時表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢，其主要作用在于緩解疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能[26]。其中針刺、艾灸、按摩等在抑制相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，調(diào)控信號通路，減輕炎癥反應(yīng)等方面效果良好，但對于軟骨缺損的修復(fù)卻收效甚微。

中藥在治療OA時，既可通過抑制炎性因子的表達(dá)減緩軟骨細(xì)胞損傷，又可通過調(diào)節(jié)各種生長因子刺激軟骨細(xì)胞生長。此外，通過辨證論治可以滿足不同患者的個性化需求。但由于中藥成分較復(fù)雜，且在治療OA的過程中并不單一發(fā)揮作用[27]，所以針對中藥修復(fù)軟骨缺損的研究，既需要掌握傳統(tǒng)中醫(yī)理論及中藥特性，又需要結(jié)合現(xiàn)代的藥物研究方法。在研究的過程中，主要依據(jù)中藥的功效類型，并將其分為補(bǔ)腎強(qiáng)骨類、化瘀止痛類、行氣活血類、清熱利濕類。

2.1 補(bǔ)腎強(qiáng)骨類

“腎主骨生髓”的理論來源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，腎虛血瘀貫穿整個OA的病理過程，所以補(bǔ)腎強(qiáng)骨是治療OA的關(guān)鍵。淫羊藿具有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕的功效。Mi B等[28]通過大鼠實驗研究證實，淫羊藿苷可通過下調(diào)軟骨細(xì)胞核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，抑制破骨細(xì)胞生成，從而減緩骨關(guān)節(jié)炎軟骨退化。同時，淫羊藿苷還能通過調(diào)節(jié)TDP 43基因，抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的凋亡，同時增加滑膜組織中新血管的形成。此外，有學(xué)者將淫羊藿苷含藥血清和透明質(zhì)酸結(jié)合注射到家兔OA模型中，發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)軟骨缺損的修復(fù)，并增加新的軟骨形成[29]。

牛膝是治療OA的常用中藥，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨的作用。Xu等[30]發(fā)現(xiàn)，牛膝可以通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)3和9以及環(huán)加氧酶-2的表達(dá)，減輕IL-1β誘導(dǎo)的炎癥和基質(zhì)降解，從而抑制大鼠軟骨細(xì)胞中IL-1β誘導(dǎo)的NF-κB活化，從而抑制OA的進(jìn)展。此外，牛膝還可以誘導(dǎo)β-連環(huán)蛋白核轉(zhuǎn)位，使β-連環(huán)蛋白和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，被Dickkopf-1因子部分抑制，從而激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，增加軟骨細(xì)胞中II型膠原的表達(dá)[31]。

鹿茸是溫補(bǔ)腎陽的要藥，具有補(bǔ)腎陽、益精血、強(qiáng)筋骨的功效。Wang等[32]將鹿茸多肽與絲素蛋白/膠原/透明質(zhì)酸制備成復(fù)合支架共同植入兔軟骨缺損模型中，13周后發(fā)現(xiàn)軟骨缺損幾乎完全修復(fù)，且與單純使用絲素蛋白/膠原/透明質(zhì)酸復(fù)合支架相比，結(jié)合鹿茸多肽的支架，可明顯提高軟骨缺損修復(fù)能力。

2.2 化瘀止痛類

《素問·舉痛論篇》中認(rèn)為，疼痛是“痛而閉不通”。而痹證多由“外邪”閉阻經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢所致，所以臨床在治療OA時常配伍一些舒經(jīng)活絡(luò)、散瘀止痛的藥物。虎杖具有清熱解毒、散瘀止痛的功效。Deng等[33]發(fā)現(xiàn)，虎杖可以通過影響NF-κB調(diào)節(jié)MMP基因的表達(dá)來抑制OA的進(jìn)展。此外，虎杖還可通過激活SIRT1基因，促進(jìn)MSC向軟骨細(xì)胞分化，同時抑制IL-1β和TNF-α的表達(dá)，以修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨缺損[34]。

紅花具有活血通經(jīng)、散瘀止痛的作用。羥基紅花黃色素是醫(yī)療和食用兩用植物紅花中的主要活性成分。Hu等[35]通過小鼠OA模型發(fā)現(xiàn)，它可通過降低MMP和血小板反應(yīng)蛋白基序5的表達(dá)，減弱IL-1β誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)的降解，同時抑制IL-1β誘導(dǎo)NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)級聯(lián)的激活，從而達(dá)到保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用。

葛根在治療OA時主要發(fā)揮其通筋活絡(luò)的功效。Wang等[36]發(fā)現(xiàn)，葛根可通過上調(diào)OA大鼠中單磷酸腺苷活化蛋白激酶(amp-activated protein kinase，AMPK)增殖物激活受體-γ共激活因子信號通路來減輕OA。同時，葛根還可降低小鼠OA組織中C-C趨化因子配體2的表達(dá)，限制炎性單核細(xì)胞的聚集。

2.3 行氣活血類

基于《醫(yī)宗必讀·痹》所論：“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”[37]，在治療以O(shè)A為主的痹證時，會添加一些以行氣活血為主的中藥。川芎具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效。Li等[38]通過大鼠OA模型發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可通過抑制SIRT1基因或NF-κB通路，激活核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-derived 2-like 2，Nrf2)或血氧合酶1(hemooxygenase 1，HO-1)通路，從而降低IL-1β和TNF-α的血清水平，減輕OA的進(jìn)展。同時川芎嗪還可通過調(diào)節(jié)SOX9基因和NF-κB信號通路，使軟骨細(xì)胞免受IL-1β誘導(dǎo)的損傷[39]。

姜黃具有破血行氣、通經(jīng)止痛的作用。Feng等[40]通過大鼠OA模型發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過促進(jìn)軟骨細(xì)胞中SIRT1基因表達(dá)，而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶真核翻譯起始因子同源蛋白通路(protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase-eukaryotic translation initiation factor 2-C/EBP homologous protein，PERK-eIF2-CHOP)，降低軟骨細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減緩OA的發(fā)展。

黃芪是補(bǔ)氣運(yùn)脾的要藥，具有補(bǔ)中益氣、升陽舉陷的功效，臨床中常用于治療氣虛或氣陷等病證，并不是治療OA的常用藥。但Li等[41]卻發(fā)現(xiàn)，黃芪可通過抑制IL-1β誘導(dǎo)的炎性因子，包括IL-6、TNF-α、NO、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、MMP13和含Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶5(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-like motifs 5，ADAMTS-5)的表達(dá)，以及NF-κB信號的激活，從而改善OA小鼠模型中軟骨的損傷。此外作者還發(fā)現(xiàn)，黃芪可通過上調(diào)軟骨細(xì)胞自噬活性，抵抗IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡。

2.4 清熱利濕類

《癥因脈治·痹癥論》首次系統(tǒng)地對“熱痹”這種特殊的類型予以論述，當(dāng)關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅腫疼痛時可以清熱利濕為主要治療方法[42]。黃芩和黃連都具有清熱燥濕、瀉火解毒的作用。Chen等[43]通過小鼠OA模型發(fā)現(xiàn)，黃芩可顯著抑制IL-1β刺激的NF-κB活化，不僅防止軟骨的破壞，還減輕了OA模型小鼠的滑膜炎。

大黃具有清熱瀉火、涼血解毒的功效。Ding等[44]向大鼠OA模型中注射大黃素，發(fā)現(xiàn)大黃素能下調(diào)IL-1β刺激的大鼠軟骨細(xì)胞中MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4、ADAMTS-5 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，減弱IL-1β誘導(dǎo)的NF-κB和Wnt信號激活，改善OA的進(jìn)展。

綜上表明，中藥運(yùn)用于軟骨工程時，其作用主要通過抑制促炎細(xì)胞因子的活動，調(diào)節(jié)活性氧誘導(dǎo)的線粒體信號傳導(dǎo)，下調(diào)MAPK和Wnt/β-catenin信號表達(dá)，以及對MMP和ADAMTS活性的抑制與合成代謝活性的增加來調(diào)控軟骨缺損的修復(fù)。但中藥在OA中的作用尚未完全闡明，且針對中藥復(fù)方的研究較少，由于其成分多樣性的特點，使得其研究方法較局限。此外，中藥單體作用能力有限，存在新生軟骨數(shù)量少、軟骨成分中纖維軟骨數(shù)量多、與關(guān)節(jié)形合度差等問題。所以，通過將中藥與種子細(xì)胞、支架材料及生長因子等相結(jié)合的方法，既能改善OA模型中的“微環(huán)境”，減輕炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的軟骨損傷，又能調(diào)節(jié)并維持軟骨細(xì)胞表型，促進(jìn)干細(xì)胞向軟骨的定向分化，從而減緩OA的進(jìn)展。

3 總結(jié)與展望

近年來，軟骨組織工程發(fā)展迅速，開辟了許多新的方法。無論是針對哪種方法的研究，其目的都是為了減緩軟骨缺損的進(jìn)展，促進(jìn)軟骨或軟骨細(xì)胞再生，提高再生軟骨中透明軟骨的含量。動物實驗作為體外研究和人類臨床應(yīng)用之間的過渡階段，通常從細(xì)胞層面分析細(xì)胞表型的缺失和致瘤性，評估生物材料的生物相容性、毒性和降解能力。本文系統(tǒng)闡述了軟骨缺損修復(fù)的動物實驗研究進(jìn)展，在結(jié)合中醫(yī)理論及現(xiàn)代藥學(xué)研究方法的基礎(chǔ)上，重點敘述了中藥在軟骨工程中的研究現(xiàn)狀。但由于軟骨再生的過程中可變因素較多，再生軟骨無論從數(shù)量或者生物學(xué)特性上均達(dá)不到預(yù)期效果，所以目前還沒有發(fā)現(xiàn)與天然軟骨相似的工程軟骨。

在今后的研究中，對種子細(xì)胞的研究不僅需要獲得穩(wěn)定的軟骨細(xì)胞表型，防止軟骨基質(zhì)和細(xì)胞退化，同時還要提高軟骨細(xì)胞的表達(dá)能力，讓II型膠原蛋白得到高表達(dá)。軟骨工程的支架材料既要在體內(nèi)達(dá)到無毒降解，也要在保證機(jī)械強(qiáng)度的同時提高組織和細(xì)胞相容性，便于誘導(dǎo)細(xì)胞生長和分化，同時限制細(xì)胞遷移。生長因子則需要解決使用相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、免疫原性高、易形成炎癥因子等不良反應(yīng)以及如何避免負(fù)載材料與生長因子發(fā)生反應(yīng)等問題。此外，中藥在抑制炎癥反應(yīng)的過程中表現(xiàn)良好，如何將研究由中藥單體轉(zhuǎn)變?yōu)橹兴帍?fù)方以提高再生軟骨的數(shù)量及質(zhì)量是今后需要努力的方向。將中藥的研究加入到種子細(xì)胞、支架材料、生長因子這“三大基石”中，讓其形成“四足鼎立”的局面，以便于在減輕OA癥狀的同時也能使軟骨缺損得到修復(fù)。希望能將部分動物研究的成果盡快轉(zhuǎn)化到臨床，改善軟骨缺損的治療現(xiàn)狀，提高患者生活質(zhì)量。