金澤彬，賀 穎，李正祎，張宸豪*

(1.吉林醫(yī)藥學院:a.2018級臨床專業(yè)本科班,b.檢驗學院，吉林 吉林 132013;2.吉林醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 吉林 132013)

Ⅱ型糖尿病在中老年人群體中多發(fā)，是一種常見的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病。隨著我國社會結構不斷趨向老齡化，Ⅱ型糖尿病發(fā)病率也隨之增高，給社會帶來極大的經(jīng)濟負擔[1]。傳統(tǒng)降糖藥物會對胰島素β細胞的功能造成不可逆損害，進而導致患者血糖水平難以控制[2]。英國糖尿病前瞻試驗研究表明，胰島β細胞功能一旦發(fā)生衰竭傳統(tǒng)藥物難以控制，與其平時血糖控制是否理想并無關聯(lián)。因此，降糖藥物能否在有效降低血糖的同時，減少胰島β細胞的損傷或者對胰島β細胞予以保護作用至關重要。近年來，臨床發(fā)現(xiàn)二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)參與滅活腸促胰素，成為藥物開發(fā)的新靶點，為Ⅱ型糖尿病臨床治療開創(chuàng)了新的思路[3-4]。

1 DPP-4抑制劑的功能

腸促胰素可分為胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)，具有抑制胰高血糖素分泌(通過抑制胰島α細胞)、促進胰島素分泌(通過促進胰島β細胞)、促進胰島β細胞再生和增殖、降低食欲等多種作用[5]。這些作用對于Ⅱ型糖尿病的治療有十分重要的意義。然而天然的GLP-1分子可被DPP-4迅速降解而無法直接應用于臨床，且該酶在機體組織中廣泛存在。如果能抑制DPP-4的活性，使得GLP-1的降解延緩，則可以達到治療Ⅱ型糖尿病的目的[6]。DPP-4抑制劑是一種絲氨酸蛋白酶,存在于多種組織和體液中，它選擇性地從倒數(shù)第二位含有丙氨酸或脯氨酸的肽或激素的N-末端切割二肽,從而使蛋白質(zhì)失活[7]。此外，研究表明，DPP-4抑制劑有保護胰島細胞的作用，這對于糖尿病患者因長期治療而損傷的胰島β細胞有很大的治療價值[8]。Pospisilik等[9]以大鼠為對象的研究也表明DPP-4抑制劑具有保護胰島細胞的作用。因此，DPP-4抑制劑不僅可以提高胰島素水平，降低血糖，還有保護胰島細胞的功能，在對Ⅱ型糖尿病的治療中能起到較為顯著的作用。

2 DPP-4抑制劑與糖尿病治療

目前，糖尿病影響著全球4億多人的生活，預計2030年這一數(shù)字將增至5.5億。90%以上的糖尿病患者為Ⅱ型糖尿病，其特點是胰島素抵抗增加，β細胞功能障礙導致胰島素分泌障礙。Ⅱ型糖尿病的治療主要通過飲食和運動療法治療。如果病人的病情沒有得到充分改善，就要進行藥物干預治療。傳統(tǒng)上用于治療Ⅱ型糖尿病的藥物包括口服降糖藥，如雙胍類，通過抑制肝臟糖異生以及增加肌肉和脂肪細胞的葡萄糖攝取來降低血糖水平；磺脲類藥物，通過與胰腺β細胞表面ATP依賴性K+通道的磺脲類受體結合，刺激胰島素分泌，降低血糖水平。近年來，隨著具有新作用機制的藥物如鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑、DPP-4抑制劑和GLP-1類似物被開發(fā)出來，使得磺脲類藥物治療的選擇范圍更廣。由于Ⅱ型糖尿病通常是由胰島素分泌減少引起的，因此DPP-4抑制劑已用于許多患者的臨床治療。這些藥物抑制DPP-4活性，以維持GLP-1活性水平，從而刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌[10]。然而，DPP-4抑制劑刺激胰島素分泌可能導致餐前和餐后高血糖的Ⅱ型糖尿病患者胰島素相對缺乏。因此，DPP-4抑制劑需要與磺脲類、胰島素促分泌劑或雙胍類胰島素增敏劑聯(lián)合使用。此外，由于DPP-4抑制劑和磺脲類的結合可能導致嚴重的低血糖，所以建議控制磺脲類的劑量以防止患者發(fā)生低血糖[11-13]。降低胰島素促分泌劑的劑量可以預防低血糖，但有人認為，血糖控制不足是由降糖作用引起的。因此，對于Ⅱ型糖尿病患者，能提供足夠血糖控制的抗糖尿病藥物與DPP-4抑制劑一起使用可以在治療的同時預防低血糖[14]。目前Ⅱ型糖尿病的發(fā)生被認為是一個復雜的病理生理學過程，包括對腸促素激素的β細胞反應缺陷、α細胞胰高血糖素分泌增加、脂解增加和脂肪因子分泌失調(diào)、腎葡萄糖重吸收增加和腦內(nèi)胰島素抵抗等[15]。由于Ⅱ型糖尿病復雜的病理機制，DPP-4抑制劑需要與其他降糖藥聯(lián)合使用以發(fā)揮更好的效果。

2.1 DPP-4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物

磺酰脲類藥物的作用機制是以非葡萄糖依賴性的方式刺激胰島β細胞產(chǎn)生胰島素，進而改善血糖水平。盡管磺酰脲類藥物有增加患者體質(zhì)量和低血糖發(fā)生率的風險，但因其價格低廉、療效與安全性較高，在初次診斷Ⅱ型糖尿病的患者中被廣泛使用。依據(jù)錢丹等[16]和劉連城[17]對于磺酰脲類藥物聯(lián)合DPP-4抑制劑治療Ⅱ型糖尿病的實驗結果，可以認為在小于或等于24周的短期療程中，DPP-4抑制劑聯(lián)合磺酰脲類藥物相較于單一使用磺酰脲類藥物，能更有效地控制血糖水平，改善糖化血紅蛋白水平。且DPP-4抑制劑由于其特有的保護胰島細胞作用，在聯(lián)合使用時可以有效改善磺酰脲類藥物對胰島β細胞的刺激，減緩其耐藥性的產(chǎn)生[9，18]。

2.2 DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍

目前治療Ⅱ型糖尿病的最常用藥物是二甲雙胍，其主要通過提高胰島素敏感性和抑制肝糖原異生的途徑來調(diào)節(jié)血糖水平[2]。作為最常用降糖藥物，其在Ⅱ型糖尿病患者的治療中有較好的效果和較小的副作用。二甲雙胍作用機制為提高胰島素敏感性進而促進胰島素與相應受體的結合，提高糖原利用，降低肝糖原輸出，與格列齊特等磺酰脲類藥物作用機制類似。而DPP-4抑制劑的作用機制與其有較大的不同。研究表明DPP-4抑制劑在二甲雙胍聯(lián)合格列齊特治療Ⅱ型糖尿病效果不佳時，可以起到降低糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖水平和個體胰島素抵抗水平,提高血清空腹胰島素水平、增強胰島β細胞功能[19-21]。表明DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍時,可以更有效的控制血糖水平,同時還能保護胰島細胞,有較高的臨床推廣價值。

3 DPP-4抑制劑的風險

DPP-4抑制劑引起低血糖的風險較低，對體重無影響[22]。但對心血管系統(tǒng)的影響存在爭議。研究顯示,DPP-4抑制劑中利格列汀對心血管疾病發(fā)生的風險、腎臟微血管系統(tǒng)影響不具有統(tǒng)計學意義[23]。然而，在糖尿病心肌梗死溶栓患者心血管結局試驗中,觀察到DPP-4抑制劑在心力衰竭住院患者中出現(xiàn)風險較高的異常警告信號[24]。目前有越來越多的研究集中在DPP-4抑制劑與心力衰竭風險之間的關系。Meta分析顯示DPP-4抑制劑可以增加心衰的風險[25]。相反，在一項以腸促胰素為基礎的大型觀察研究中，DPP-4抑制劑與Ⅱ型糖尿病患者心力衰竭住院治療風險增加無關，無論是否有心力衰竭病史。其他研究甚至表明，與磺脲類藥物相比，DPP-4抑制劑降低了心力衰竭的發(fā)病風險，沒有直接證據(jù)表明DPP-4抑制劑直接影響心臟功能或體液潴留[26]。所以DPP-4抑制劑與心血管疾病發(fā)生的風險評估還需進一步研究。

總之,新型降糖藥DPP-4抑制劑因其特有的作用機制和對胰島細胞的保護作用,有著十分巨大的臨床應用前景。尤其是與其他傳統(tǒng)降糖藥物(雙胍類和磺酰脲類)聯(lián)合用藥時展現(xiàn)了良好的降糖效果，但一定要注意藥物之間相互作用。DPP-4抑制劑作為上市時間較短的新型藥物，作用機理仍有未明之處，在具體治療過程中可能有發(fā)生心血管系統(tǒng)疾病的風險。未來隨著研究的不斷拓展和深入,臨床病歷數(shù)量不斷增加，小分子DPP-4抑制劑將會為Ⅱ型糖尿病的治療提供更多的思路和選擇。