趙倩 楊愛華 苗向陽 薛會光

(青島大學附屬醫(yī)院，山東 青島 266100 1 消化內科； 2 檢驗科)

胃癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率居高不下，嚴重威脅著人類的生命健康。究其原因，主要是許多胃癌在診斷時已經是進展期，失去了最佳治療時機。日本學者在1962年首次提出了早期胃癌(EGC)的概念，其定義為病變局限于黏膜或黏膜下層，無論病灶大小及是否局部有淋巴結轉移[1]。這被看作胃癌診斷和治療發(fā)展歷程中的里程碑事件，EGC概念的提出使得胃癌達到臨床治愈成為可能。隨著對于EGC的研究逐步深入，目前證實EGC預后良好,而進展期胃癌預后較差。因此提高EGC的診治率，是提高胃癌患者生存率的關鍵。然而，我國EGC的檢出率與國外仍有較大差距，尚不能滿足診治需求。目前我國檢出EGC的方法是首先對患者進行普通白光內鏡(WLE)檢查，觀察到可疑病變后鉗取標本并經由組織病理學檢查確診。其缺點是WLE對EGC細微的病理變化分辨率較低,不能準確識別病灶，往往容易造成誤診或漏診，且在沒有靶向定位的胃鏡下，常規(guī)活檢并不能提高早期胃癌的檢出率[2]。因此，提高胃鏡下活檢的準確性是提高胃鏡下EGC檢出率的首要任務，本文將就胃鏡下活檢準確性低的原因以及如何提高胃鏡下檢出EGC的可能性及準確性進行分析闡述。

1 胃鏡下活檢準確性低的可能原因

1.1

1.1.1胃鏡觀察視野受限 ①行胃鏡檢查前準備工作不充分，不使用祛泡劑，或祛泡效果較差，導致胃腔黏膜附著有黏液，胃鏡觀察直觀性受限；或者胃鏡檢查過程中未使用解痙劑松展胃腔，因胃痙攣收縮，胃鏡下無法清晰展現全部胃黏膜，妨礙黏膜的觀察易導致漏診。②胃鏡觀察角度受限，如賁門等部位需倒鏡觀察，胃體部至胃竇部后壁在觀察時可能處于切線方向，在插入探頭時需將胃鏡向后壁方向晃動，以上情況均可使胃鏡觀察的角度和范圍受到限制，視野始終難以全面直觀地覆蓋病變全貌，容易漏診。③充氣量調整不當，胃鏡檢查時要注意根據觀察部位調整空氣進入量，如胃竇部大彎可能存在橫向皺襞，空氣量大時不易觀察，而胃體部大彎應充分充氣使黏膜皺襞展開便于觀察，以免漏診[3]。

1.1.2對EGC病變的多樣性缺乏認知 操作醫(yī)師對于EGC內鏡下表現缺乏認識，不能正確識別病灶，使得活檢有一定的盲目性，不能做到精準活檢、靶向活檢。EGC在WLE下表現多種多樣，缺乏特異性，易與胃炎等良性病變混淆，或病變隱匿不易發(fā)覺，產生漏診。根據2005年Paris分型，EGC內鏡下表現可分為以下幾種類型：Ⅰ型(隆起型)、Ⅱa型(淺表隆起型)、Ⅱb型(淺表平坦型)、Ⅱc型(淺表凹陷型)、Ⅲ型(凹陷型)[4]。相較而言，由于病變的特性，Ⅱa型和Ⅱc型病變較易在內鏡下檢出，而Ⅱb型病變不易發(fā)覺，較易漏診。所以，如果在內鏡檢查過程中遇到異常的黏膜糜爛、紅暈、褪色現象，尤其是病變顯示有清晰的邊界線，或者皺襞變形、僵硬時，均需進一步排查是否存在EGC的可能。

1.2

胃鏡下活檢受取樣標本的量及范圍限制，無法對病灶及周圍組織作全面取樣分析，病變部位的出血、炎癥反應也會影響胃鏡觀察，從而導致所取活檢標本不能完全代表病變的實際情況[5]。病灶中僅有部分區(qū)域發(fā)生癌變時，若不能靶向活檢，即使精準鉗取癌變組織行病理學檢查，也易誤診成良性病變，造成EGC的漏診。另外由于一些病灶各個部位的病理類型和分化程度并不完全相同，胃鏡下取活檢僅能取出部分區(qū)域少量組織，不能代表整體病變性質，也會導致難以準確判斷病情。例如對于腫瘤細胞分化差的EGC病灶，活檢時容易遺漏分化差的部位，而將其單純歸納為分化型的EGC，造成誤診。最后，由于不同類型的病變都具有自己獨特的特點，導致鏡檢時難以取到真正的癌變組織，造成漏診。例如印戒細胞癌惡性程度高，腫瘤生長迅速，病變中央容易出血壞死，在此處取到癌變組織較難[5]；又例如潰瘍樣EGC病灶由于其病灶表面常有纖維索、白細胞等滲出物，底部常為肉芽組織及壞死組織，如在這些部位取材，常無法取到真正癌變組織，影響診斷準確性，造成誤診或漏診[6]。

2 提高胃鏡下活檢準確性的措施

2.1

有學者提出部分醫(yī)院不同胃鏡操作者在不同時期的EGC檢出率差異顯著, 說明缺乏經驗的操作者存在大量漏診EGC的情況[7]。EGC鏡下表現隱匿,特征并不十分明顯，因此應提高臨床內鏡醫(yī)生對EGC的警惕性，培養(yǎng)小心謹慎的態(tài)度，在胃鏡檢查前，詳細了解病史，對病人的疾病進行初步診斷，有助于在胃鏡檢查過程中有的放矢；還要培養(yǎng)扎實的基本功，提高胃鏡下的識別技能，提高定性診斷能力。賴躍興等[8]的一項關于EGC檢出率的研究顯示，在經過有關提高醫(yī)師對于內鏡下EGC表現認識的培訓后，EGC檢出率(31.48%)明顯高于專項培訓前(16.43%)。

2.2

EGC診斷強調內鏡精確檢查，即在良好的常規(guī)WLE檢查基礎上，利用染色、放大等輔助技術進行觀察，并針對病灶進行靶向活檢病理檢查。窄帶成像內鏡、熒光內鏡等是近年來發(fā)展起來的新型內鏡技術，經多項研究證明，均可提高EGC的診斷水平，其識別EGC病灶的優(yōu)勢恰好可以用來指導活檢前病灶定位，以便更精確地指導活檢。

2.2.1染色內鏡(Chromoendoscopy) 包括化學染色內鏡和電子染色內鏡。EGC病變黏膜可表現為黏膜色澤或凹凸改變，化學染色內鏡通過將色素導入黏膜表面，使這種改變與周圍正常黏膜對比更明顯，進而確定病變的大小、形狀和邊緣[9]，提高黏膜病變的檢出率以及指導活檢。染料包含以下3種類型：對比染料(突出特征和對比)、吸收性或活性染料(被特定上皮細胞吸收)、反應性染料(促進與特定上皮分泌細胞的化學反應)。在胃部，最常用的染料是靛胭脂、亞甲藍和剛果紅。劉云云等[10]的研究顯示，在EGC診斷中靛胭脂染色內鏡診斷病變的靈敏度、特異度、準確率均高于白光下診斷，靛胭脂染色后病變黏膜的褪色變化可以明顯提高EGC檢出率，從而指導活檢。一項針對752例患者的研究證明，應用醋酸-美藍醋酸-盧戈碘液雙重染色內鏡檢查可明顯提高EGC的檢出率，進而指導靶向活檢，具有較高的臨床應用價值[11]。乙酸-靛藍胭脂紅(AI)染色內鏡檢查常用于確定EGC的水平邊界。研究顯示AI染色內鏡下分化型癌的邊界區(qū)分率顯著高于常規(guī)內鏡，但對未分化型EGC的水平邊界勾畫沒有效果[12]。這一特性可用于確定EGC的范圍，指導活檢鉗準確鉗取活檢部位，提高活檢的陽性率。

電子染色內鏡包括窄帶成像內鏡(NBI)、智能電子分光技術(FICE)以及高清智能電子染色(I-Scan)。NBI是利用濾光器過濾掉內鏡光源所發(fā)出的紅藍綠光波中的紅光，僅留下藍光和綠光，從而將黏膜表層的毛細血管和黏膜表面腺管開口形態(tài)顯示出來的一種內鏡檢查技術。NBI技術是第一代商業(yè)化的電子染色內鏡技術，由于不同病變中黏膜血管的改變有所差異, NBI在胃鏡檢查時可以更加清楚地顯示黏膜表層血管形態(tài)，從而診斷胃黏膜的表淺病變，這是目前國際研究的熱點。EZOE等[12]的研究提出 NBI下EGC具有以下特點:①存在不規(guī)則的微血管模式，并有分界線；②存在不規(guī)則表面微結構，帶有分界線。近年來有研究發(fā)現癌性胃上皮在NBI下存在一個小的、白色的球狀病變[13]，并將此內鏡檢查結果稱為“白色球形外觀(WGA)”，其鑒別EGC和低度腺瘤的特異度(100%)和陽性預測值(100%)極高，可能是放大內鏡聯合NBI(ME-NBI)下診斷EGC時一種新的內鏡標記物。但NBI的缺點在于視野較暗，遠端病變的分辨率低，在空間范圍較大的器官如胃中的應用仍受到一定的限制。

FICE是通過對在白光下獲得的內窺鏡圖像進行實時算術處理，生成FICE圖像，再重建形成虛擬圖像，可以觀察胃黏膜以及其表面微血管的精細結構[14]。因為該技術具有較高強度的光源，可以更加方便地獲得不同黏膜病變的最優(yōu)圖像。OSAWA等[15]將FICE技術應用到細口徑胃鏡并與常規(guī)細口徑胃鏡比較，得出FICE圖像中癌性病灶與正常黏膜的色差更大，有助于診斷EGC，提高活檢的準確率。王中良等[16]的研究發(fā)現，ME-FICE診斷EGC的靈敏度為 94.44%，有較高的臨床價值，可以用來在內鏡下發(fā)現病灶并指導活檢，提高EGC檢出率。

I-Scan包含3種不同的圖像增強模式：表面增強、對比度增強及色調增強。其在觀察血管形態(tài)和細微組織、判定病灶邊緣以及對腺管開口形態(tài)進行分類等方面的性能出眾。同時，I-Scan的3種模式可互相轉換，減少了染色和活檢次數，也減少了患者的不適感[17]。I-Scan可以強調黏膜內血管走向和癌變黏膜與周圍正常黏膜間的差異對比, 并且可以針對不同部位黏膜特點進行多通道顏色比對，更好地顯示病灶和周圍正常組織之間的界線，尤其對于WLE下難以發(fā)現的病灶, 這種診斷技術可以發(fā)揮靶向活檢的作用, 從而提高診斷正確率。

2.2.2放大胃鏡(ME) ME可將胃黏膜表面放大幾十倍甚至上百倍,對于微小、淺表的EGC的診斷具有獨特的優(yōu)勢，尤其是與染色內鏡相結合,可以觀察病變邊界線是否清晰、黏膜表面微結構是否規(guī)整以及黏膜表面微血管網的形態(tài)特征等,從而精確識別EGC病變部位及其范圍，指導靶向活檢。在診斷準確性方面，根據前瞻性盲法研究，當ME下病灶與周圍黏膜沒有分界時，排除癌的陰性預測值非常高。這可以避免對非癌變病灶進行多次不必要的活檢。當病變內存在不規(guī)則微血管模式時，對癌的陽性預測價值也很高。因此，ME對操作醫(yī)師決定在哪里進行目標活檢具有非常重要的參考價值。同時，在常規(guī)內鏡檢查中，ME可以在病灶非常小且平坦的情況下，針對強烈懷疑有癌變的部位進行組織病理學檢查。一項Meta分析研究顯示，ME-NBI在區(qū)分胃癌和非癌病變方面具有高度的準確性和一致性(診斷的靈敏度和特異度別為88%、96%)[18]，這在取活檢時可以起到指向性的作用，提高活檢的準確率，進而提高EGC的檢出率。檢查過程中通常將ME與NBI結合起來，可以明顯提高對胃黏膜血管病變的判斷,提高EGC在內鏡下的檢出率，指導靶向活檢。

2.2.3超聲胃鏡(EUS) EUS是將超聲探頭與普通胃鏡相結合，胃鏡檢查的同時進行超聲掃描，得到胃壁全層的組織學特征及周邊臟器、淋巴結的超聲圖像，從而準確診斷胃壁黏膜與黏膜下病變的性質、位置、浸潤深度以及生長范圍，具有更高的診斷能力[19]。EGC在EUS下主要表現為不規(guī)則低回聲，黏膜或黏膜下層增厚、中斷或缺損，但腫瘤和纖維化病變均表現為低回聲區(qū)時，EUS尚無法分辨，仍需活檢確診[20]。EUS能夠診斷EGC黏膜下的浸潤程度，可以增加胃鏡下發(fā)現EGC病灶的概率，這是EUS獨有的功能。一項Meta分析研究指出，EUS對胃癌TN分期具有較高的診斷價值，尤其是 T1和 T4期，可以為臨床提供指導。徐瑤等[21]的一項納入170例患者的研究發(fā)現，EUS對EGC浸潤深度診斷的總體準確率為74.1%，對黏膜層和黏膜下層病變診斷的準確率分別為95.9%和20.4%，有一定的臨床指導價值，可以提高EGC的檢出率，同時指導靶向活檢，并有助于評估EGC內鏡下治療的指征，有利于EGC的診治。

2.2.4藍激光成像(BLI) BLI是近年來發(fā)展起來的一項新技術，其以激光作為光源，兼具白光觀察及窄波段觀察功能，共有白光、BLI和藍激光成像亮度(BLI-Bright)3種觀察模式，與放大胃鏡結合應用時，可以更清晰地觀察黏膜微血管和表面微結構，進而判斷病變性質[22]。BLI內鏡觀察病變時一般采用以下順序：首先使用正常放大倍數的白光模式對病變進行全面觀察，再用BLI-bright模式觀察病變表面血管和微結構，明確病變的邊界范圍，最后在BLI模式下聚焦于病變區(qū)域來獲取黏膜表面的放大圖像[23]。EGC表現為黏膜表面微結構不規(guī)則，與周圍黏膜存在明顯分界[24]。BLI結合ME可提高胃鏡下診斷EGC及癌前病變的準確性。與白光單獨放大比較，BLI放大鏡下和BLI-bright放大鏡下診斷與病理診斷的一致性明顯升高；在診斷高級別上皮內瘤變或EGC時，BLI放大鏡下和BLI-bright放大鏡下診斷與病理診斷的一致性較白光單獨放大明顯地提高。DOHI等[25]進行的一項研究顯示，BLI-bright的EGC實時檢出率明顯高于白光檢查，并建議EGC高危患者在復查胃鏡時施行BLI-bright檢查?？偟膩碚f，BLI可以提高識別EGC病灶的準確性，并指導進行高精準度的靶向活檢，進而提高胃鏡下活檢發(fā)現EGC的準確性。

2.2.5其他新興技術設備 激光共聚焦顯微內鏡(CLE)是近年來發(fā)展起來的一種內鏡成像技術。這種新設備可以在常規(guī)內鏡檢查中提供實時、高倍的胃腸上皮橫截面圖像。CLE最大的優(yōu)點是放大近1 000倍，便于檢查單個細胞。EGC的共聚焦圖像常表現為胃小凹結構消失，微血管管徑增大、數目增多及出現扭曲現象。聯動成像(LCI)作為近年新興起的新型內鏡成像技術，能顯著提高對胃黏膜病變的診斷效率和活檢的準確率。以上胃鏡檢查相關的新興技術均可以提高識別EGC病灶的準確率，進而指導對病灶的靶向活檢，提高診斷的精準性。

2.3

胃鏡操作過程中，活檢標本的取材是否合理對病變診斷的正確率影響較大。為提高活檢準確性，在精確發(fā)現EGC病灶的基礎上，需要把握靶向取材、精準活檢的原則，采取多點取材、深度取材的方法。并且胃鏡活檢中第 1 塊活檢應取準，否則會因出血而影響以后取材的準確性；潰瘍病灶要避開表面覆蓋的苔，取潰瘍隆起邊緣的內側。活檢組織取得太淺或者取于糜爛、潰瘍邊緣的黏膜等均可影響病理診斷。對于隆起型EGC，應對病灶基底四周及頂部活檢；針對凹陷型胃癌，應取潰瘍周圍和鄰近病變部位的黏膜組織活檢；若為黏膜下病變，則應取黏膜中間凹陷處相關組織進行活檢。因此，應盡量把握以上活檢方法，以減少因活檢不當造成的漏診、誤診。

綜上，普通WLE下篩查病灶并取組織行病理學檢查仍是診斷EGC的重要方法,但其準確性尚有待提高。導致胃鏡下所取活檢病理組織學結果與手術后大體病理組織學結果不一致的原因很多，如胃鏡本身的限制，或者EGC病變在普通胃鏡下不易被發(fā)現等，均可導致活檢盲目。近年胃鏡檢查相關新興設備及技術可以有效提高EGC病灶的檢出率，指導靶向活檢；同時把握多點活檢、深度活檢的方法，可以有效提高活檢的準確性, 明顯提高EGC檢出率，為EGC早期診斷、早期治療提供重要參考。