王澤華 盛恒松 滕穎影

(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京 100081)

目前，全球范圍內(nèi)罹患心臟瓣膜疾病患者的數(shù)量較多[1]，在中國(guó)約有2 500萬(wàn)例，位居心血管系統(tǒng)疾病的第3位，其中以風(fēng)濕性心臟瓣膜病居多，其次是退行性心臟瓣膜病，近幾年也呈逐年遞增趨勢(shì)[2]。通過(guò)介入方法治療各類(lèi)瓣膜病變已成為心血管疾病治療領(lǐng)域發(fā)展最為迅速的方向[3]。隨著介入醫(yī)療技術(shù)、創(chuàng)新器械開(kāi)發(fā)和材料處理工藝的不斷進(jìn)步，心臟瓣膜疾病介入治療的適用證不斷拓寬,已逐步從最初的外科禁忌證患者到外科高?；颊?，又進(jìn)一步拓展至中低?；颊遊4-7]。適應(yīng)證的改變，意味著介入治療瓣膜疾病的市場(chǎng)在進(jìn)一步擴(kuò)大，隨著商業(yè)化瓣膜產(chǎn)品的廣泛應(yīng)用，瓣膜植入物失效的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸顯現(xiàn)出來(lái)。本文在充分參考了美國(guó)已上市經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜的注冊(cè)情況和上市后的風(fēng)險(xiǎn)報(bào)道及管理經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，對(duì)國(guó)內(nèi)同類(lèi)器械的監(jiān)管進(jìn)行思考，并提出初步建議。

1 心臟瓣膜疾病的介入治療概況

人工心臟瓣膜的研發(fā)始于20世紀(jì)40年代后期，隨后幾十年間，機(jī)械瓣和生物瓣逐漸孕育并研發(fā)出來(lái)，其在心臟瓣膜疾病治療過(guò)程中取得了不錯(cuò)的治療效果。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換(TAVR)手術(shù)是主動(dòng)脈瓣疾病治療領(lǐng)域的里程碑，與外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)相比，其優(yōu)勢(shì)在于減少了手術(shù)創(chuàng)傷和創(chuàng)口并發(fā)癥、最大程度避免了主動(dòng)脈阻斷、更適用于體質(zhì)衰弱和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的心臟瓣膜病患者。

自從2002年CRIBIER等[8]首次在人體上完成TAVR手術(shù)以來(lái)，TAVR手術(shù)技術(shù)發(fā)展迅速，目前在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高、體質(zhì)虛弱、瓷化主動(dòng)脈以及主動(dòng)脈瓣生物瓣衰敗的患者中已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用。中國(guó)TAVR手術(shù)起步稍晚，2010年復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院在我國(guó)進(jìn)行了首例TAVR手術(shù)[9]，隨后TAVR手術(shù)在我國(guó)逐步推廣應(yīng)用，我國(guó)自主研發(fā)的TAVR產(chǎn)品臨床應(yīng)用效果良好[10-12]。結(jié)合國(guó)外的臨床指南，經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐積累，我國(guó)也陸續(xù)發(fā)布了多份適合中國(guó)人群的專(zhuān)家共識(shí)。專(zhuān)家共識(shí)的推廣極大地推動(dòng)了我國(guó)TAVR手術(shù)的開(kāi)展和普及，并在一定程度上促進(jìn)了經(jīng)導(dǎo)管治療方式在各個(gè)瓣膜部位的應(yīng)用，為心臟瓣膜疾病的治療積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。

2 美國(guó)高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械注冊(cè)監(jiān)管制度

對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械的監(jiān)督管理，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)是由醫(yī)療器械和放射健康中心(CDRH)主要負(fù)責(zé)。雖然監(jiān)管途徑眾多[13]，但主要分兩階段實(shí)施監(jiān)管：①上市前，通過(guò)審批計(jì)劃，加強(qiáng)高風(fēng)險(xiǎn)(Ⅲ類(lèi))醫(yī)療器械的上市前批準(zhǔn)(PMA)審查工作[14]，確保創(chuàng)新的、高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械的安全有效性。②上市后，通過(guò)監(jiān)測(cè)計(jì)劃、科學(xué)研究、法律約束和教育計(jì)劃等等措施，最大限度地確保上市后醫(yī)療器械的安全有效，同時(shí)將患者偏好信息也納入到醫(yī)療器械監(jiān)管流程當(dāng)中，更多地考慮了患者的使用體驗(yàn)[15]。

正是這一系列監(jiān)管措施的實(shí)施，使得醫(yī)療器械在設(shè)計(jì)、上市使用以及更新迭代的整個(gè)的過(guò)程中，形成了一整套保證公眾用械安全的、完善的統(tǒng)一體系[16]。

2.1

美國(guó)《食品、藥品和化妝品法》(FDCA)對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行了特定分類(lèi)。對(duì)于Ⅱ類(lèi)和Ⅲ類(lèi)醫(yī)療器械，產(chǎn)品需要分別通過(guò)上市前通知(PMN)和上市前批準(zhǔn)(PMA)后方可進(jìn)入市場(chǎng)。對(duì)于Ⅲ類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，在上市前的注冊(cè)環(huán)節(jié)，F(xiàn)DA提供了多種途徑的審批。FDA的PMA審批制度包括8種類(lèi)型[17]：除原始PMA外，其余的7類(lèi)均屬于變更類(lèi)型。根據(jù)不同的變更的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)確定不同注冊(cè)路徑下需提交的變更證據(jù)集，例如涉及全新產(chǎn)品或者已批準(zhǔn)產(chǎn)品的重大變更則需重新注冊(cè)，而僅僅是臨床適應(yīng)證、設(shè)計(jì)及組成等方面的一般變更、器械的微小設(shè)計(jì)變更，以及生產(chǎn)過(guò)程、工藝、包裝及說(shuō)明書(shū)等非重大變更，則可通過(guò)變更注冊(cè)路徑提交對(duì)應(yīng)的變更支持證據(jù)，以支持注冊(cè)。

2.2

對(duì)于產(chǎn)品上市后的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，CDRH按照流程進(jìn)行分步實(shí)施，逐級(jí)排查，并得出最終判斷的決策意見(jiàn)。產(chǎn)品上市后的安全監(jiān)測(cè)流程見(jiàn)圖1[16]。概括來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA通過(guò)對(duì)基本信息(不良事件報(bào)告、企業(yè)核查、召回、上市后研究等過(guò)程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和信息)的監(jiān)測(cè)，對(duì)獲批醫(yī)療器械在上市后進(jìn)行安全問(wèn)題的識(shí)別[18]。以監(jiān)測(cè)過(guò)程中所識(shí)別的安全性問(wèn)題為基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)估，并進(jìn)一步確認(rèn)所收集到的醫(yī)療器械使用的風(fēng)險(xiǎn)，最終根據(jù)具體的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行進(jìn)一步溝通交流、培訓(xùn)或者采取強(qiáng)制性措施，并制定了器械上市后安全管理的標(biāo)準(zhǔn)[18]。該系列過(guò)程的實(shí)施旨在通過(guò)有效地管理和收集數(shù)據(jù)，得以全過(guò)程監(jiān)測(cè)上市后醫(yī)療器械的安全性以及有效性，從而最終保證公眾的用械安全。

圖1 CDRH上市后安全監(jiān)測(cè)流程

3 美國(guó)瓣膜產(chǎn)品注冊(cè)現(xiàn)狀

3.1

根據(jù)FDA相關(guān)法規(guī)，瓣膜產(chǎn)品注冊(cè)路徑主要包括PMA和人道主義器械豁免(HDE)兩種。其中屬于PMA路徑下的器械及其分類(lèi)編碼分別如下：瓣膜置換(DYE)、非同種異體心臟瓣膜(LWR)、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)器械(NKM)、經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換(NPT)、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣假體(NPU)、機(jī)械瓣(LWQ)、肺動(dòng)脈瓣(NJK)以及經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣(NPV)；屬于HDE路徑下的器械及分類(lèi)編碼分別如下：同種異體心臟瓣膜(MIE)、經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣置換(PAL)和兒科主動(dòng)脈瓣(PAP)[19]。

3.2

在所獲得批準(zhǔn)的PMA當(dāng)中，DYE、NPT、LWR和LWQ類(lèi)分別占據(jù)前四位，且獲批數(shù)量遠(yuǎn)高于其他同類(lèi)產(chǎn)品；同時(shí)，變更注冊(cè)的批準(zhǔn)數(shù)遠(yuǎn)高于首次注冊(cè)的批準(zhǔn)數(shù)量(圖2)。因此足見(jiàn)變更注冊(cè)途徑在整個(gè)FDA的PMA注冊(cè)系統(tǒng)中的重要地位。

圖2 瓣膜產(chǎn)品PMA首次審批與變更審批對(duì)比情況

根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)(圖3)，近30年來(lái)，前4類(lèi)瓣膜類(lèi)產(chǎn)品的申請(qǐng)量總體呈逐年遞增趨勢(shì)。2013年以前，主要是以機(jī)械瓣膜產(chǎn)品DYE為主；2013年以后，經(jīng)導(dǎo)管介入瓣膜類(lèi)產(chǎn)品NPT和非同種異體瓣膜LWR的申請(qǐng)獲批數(shù)逐年提高，并始終維持較高的年批準(zhǔn)量。

圖3 前四類(lèi)瓣膜產(chǎn)品歷年P(guān)MA審批次數(shù)走勢(shì)圖

NPT是當(dāng)下醫(yī)學(xué)研究和注冊(cè)熱度較高的產(chǎn)品(圖4)，首次獲得批準(zhǔn)的PMA占比僅為1%，其余占比99%的類(lèi)型為變更批準(zhǔn)PMA。在所有的變更批準(zhǔn)類(lèi)型中，最主要的為涉及制造商/滅菌商/包裝商/供應(yīng)商生產(chǎn)過(guò)程的工藝類(lèi)型的變更，所占比例為75%，見(jiàn)表1。在所有變更PMA中，30 d追蹤類(lèi)型的PMA類(lèi)型占據(jù)絕大多數(shù)，表明大多數(shù)均為輕微變更；此外，工藝變更占據(jù)了絕大多數(shù)類(lèi)型。

圖4 所批準(zhǔn)的PMA類(lèi)型分布

表1 PMA變更的理由及分布

4 美國(guó)瓣膜產(chǎn)品監(jiān)管現(xiàn)狀

瓣膜類(lèi)產(chǎn)品特殊的應(yīng)用部位和功能，決定了該類(lèi)醫(yī)療器械一旦出現(xiàn)失效，對(duì)患者所造成傷害是比較嚴(yán)重的。FDA特別強(qiáng)調(diào)對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品的全生命周期的管理。隨著該類(lèi)產(chǎn)品在市場(chǎng)上逐漸推廣使用，因進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管瓣膜手術(shù)而產(chǎn)生的器械安全事件報(bào)告逐漸增多。目前FDA主要通過(guò)制造商與用戶機(jī)構(gòu)設(shè)備使用數(shù)據(jù)庫(kù)(MAUDE)和全生命周期管理數(shù)據(jù)庫(kù)(TPLC)對(duì)醫(yī)療器械的安全性進(jìn)行監(jiān)管。

4.1

根據(jù)目前已獲批的NPT產(chǎn)品上市后MAUDE匯總[20]，見(jiàn)圖5，在總體趨勢(shì)方面各公司產(chǎn)品的不良事件分布比較相似，占據(jù)絕大多數(shù)比例的為受傷類(lèi)型，其次為死亡類(lèi)型，功能失效以及其他類(lèi)型相對(duì)來(lái)說(shuō)比較少。在MAUDE報(bào)告當(dāng)中指出，該類(lèi)產(chǎn)品不良事件對(duì)于患者所造成的相關(guān)影響主要為：心律失常、卒中、失血、非特異性心電圖改變、完全性心臟傳導(dǎo)阻滯、主動(dòng)脈瓣反流、死亡、心肌梗死以及心房顫動(dòng)等。

圖5 獲批PMA的NPT產(chǎn)品上市后累計(jì)不良事件數(shù)量

4.2

根據(jù)CDRH歷年統(tǒng)計(jì)，相比其他類(lèi)別的瓣膜類(lèi)產(chǎn)品，NPT類(lèi)產(chǎn)品不良事件呈明顯上升趨勢(shì)[21]，見(jiàn)圖6。NPT產(chǎn)品作為創(chuàng)新產(chǎn)品，自首次獲批以來(lái)，始終保持了較高的年申請(qǐng)量，其不良事件的發(fā)生率隨著各產(chǎn)品的上市推廣呈現(xiàn)了逐年遞增趨勢(shì)[16]，并且尚未有減緩趨勢(shì)，此類(lèi)產(chǎn)品的使用風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該予以重視(圖7)。

圖6 TPLC瓣膜類(lèi)產(chǎn)品的安全事件報(bào)告數(shù)量

圖7 TPLC的NPT產(chǎn)品PMA與安全事件報(bào)告匯總

TPLC報(bào)告中相關(guān)安全報(bào)告顯示，對(duì)患者的常見(jiàn)傷害有心律失常、外傷傷害、完全性心臟傳導(dǎo)阻滯、主動(dòng)脈瓣反流、死亡、卒中、非特異性心電圖改變、血管剝離、血管系統(tǒng)受損、出血、低血壓、腦梗死、鈣沉積和或鈣化等。

根據(jù)PMA所批準(zhǔn)NPT產(chǎn)品的歷年召回統(tǒng)計(jì)(圖8)，相對(duì)于其他三類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療產(chǎn)品，目前該類(lèi)產(chǎn)品的召回發(fā)生率處于相對(duì)較低水平，但近幾年的召回率呈明顯增高的趨勢(shì)[22]，未來(lái)應(yīng)持續(xù)關(guān)注。召回的原因主要為瓣膜產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、瓣膜輸送器械的設(shè)計(jì)、用于瓣膜壓握裝載的器械、產(chǎn)品的無(wú)菌包裝及產(chǎn)品標(biāo)簽等問(wèn)題。

圖8 NPT產(chǎn)品歷年召回統(tǒng)計(jì)

5 瓣膜類(lèi)產(chǎn)品的監(jiān)管思考

5.1

由于醫(yī)療器械的復(fù)雜性和多樣化，造成了當(dāng)前監(jiān)管工作困難重重，例如制造商和使用機(jī)構(gòu)等上報(bào)的MAUDE數(shù)據(jù)仍可能存在提交數(shù)據(jù)的不完整、不準(zhǔn)確、不及時(shí)、重復(fù)、未經(jīng)核實(shí)或有偏倚等缺點(diǎn)。對(duì)市場(chǎng)監(jiān)管者而言，如何對(duì)所獲取數(shù)據(jù)的真實(shí)性、全面性和準(zhǔn)確性進(jìn)行科學(xué)判斷仍是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。近年來(lái)，F(xiàn)DA亦在逐步通過(guò)一系列改革計(jì)劃來(lái)不斷完善其各項(xiàng)監(jiān)管措施。醫(yī)療器械的監(jiān)管科學(xué)是服務(wù)于醫(yī)療器械監(jiān)管活動(dòng)的科學(xué)研究[23]，循證科學(xué)源于循證醫(yī)學(xué)的科學(xué)內(nèi)涵，監(jiān)管科學(xué)和循證科學(xué)的有機(jī)結(jié)合可以促進(jìn)醫(yī)療器械監(jiān)管水平的進(jìn)一步提升。

此外，部分行業(yè)協(xié)會(huì)在推動(dòng)技術(shù)進(jìn)步和監(jiān)管進(jìn)步方面也發(fā)揮了積極的作用。如美國(guó)的STS/ACC TVT Registry注冊(cè)登記研究是由美國(guó)胸外科醫(yī)師學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合FDA及醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS)合作創(chuàng)建的[24-26]。該研究旨在通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)收集分析工具，用于監(jiān)測(cè)患者經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換和修復(fù)手術(shù)后相關(guān)的有效性和安全性。目前，該注冊(cè)研究已發(fā)展成全球最成熟的瓣膜注冊(cè)研究之一，也成為了國(guó)家監(jiān)測(cè)計(jì)劃的重要組成部分。經(jīng)過(guò)數(shù)十年發(fā)展，美國(guó)全境已有超過(guò)780家醫(yī)院加入了該研究計(jì)劃，該計(jì)劃已在醫(yī)院手術(shù)質(zhì)量反饋和使用指南的更新、國(guó)家承保的醫(yī)保福利的保障、FDA的上市后報(bào)告、臨床證據(jù)的產(chǎn)生等多方面發(fā)揮著積極的作用。

5.2

中國(guó)瓣膜領(lǐng)域的創(chuàng)新活動(dòng)異常活躍，無(wú)論是進(jìn)入創(chuàng)新通道的器械數(shù)還是獲批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新器械數(shù)均列所有創(chuàng)新器械分類(lèi)的前茅[27]。隨著產(chǎn)品不斷地上市應(yīng)用，國(guó)內(nèi)瓣膜領(lǐng)域的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)也在不斷積累完善，每年國(guó)家和省級(jí)醫(yī)療器械質(zhì)量抽查檢驗(yàn)也在一定程度起到了督查和警戒作用。目前，國(guó)內(nèi)已上市多款瓣膜類(lèi)產(chǎn)品，注冊(cè)證備注欄中要求對(duì)其遠(yuǎn)期安全性和有效性的進(jìn)一步確認(rèn)。針對(duì)目前已獲批的經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣系統(tǒng)，建議在上市后完成對(duì)上市前臨床患者的繼續(xù)隨訪研究及真實(shí)世界的中遠(yuǎn)期研究等[28]。

此外，由于中國(guó)人群主動(dòng)脈瓣鈣化更為嚴(yán)重，存在二葉瓣疾病比例較高等的現(xiàn)狀[29]，且國(guó)外當(dāng)前的臨床經(jīng)驗(yàn)與國(guó)內(nèi)的臨床經(jīng)驗(yàn)有差異，因此建立符合我國(guó)診療實(shí)際的臨床注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫(kù)具有重要的臨床意義。通過(guò)建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)推進(jìn)我國(guó)人群主動(dòng)脈瓣臨床大數(shù)據(jù)的研究，可以客觀分析和比較批準(zhǔn)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用情況，有利于上市器械設(shè)計(jì)得到持續(xù)改進(jìn)，也有利于積累關(guān)于患者器械型號(hào)的選擇和不同人群受益風(fēng)險(xiǎn)分析等方面的信息，為優(yōu)化手術(shù)操作、患者術(shù)后服藥及康復(fù)指導(dǎo)分析等過(guò)程提供更多數(shù)據(jù)支持，從而更好地優(yōu)化該類(lèi)產(chǎn)品的長(zhǎng)期臨床表現(xiàn)(如降低血栓發(fā)生率、提高瓣膜耐久性等)，推動(dòng)高發(fā)不良事件等問(wèn)題的解決。

總之，采用臨床注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫(kù)的方式進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)的管理是一種值得借鑒的方式，其目的在于切實(shí)貫徹落實(shí)產(chǎn)品全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理理念，吸收借鑒他國(guó)經(jīng)驗(yàn)，優(yōu)化應(yīng)用，建立適合我國(guó)國(guó)情的更加科學(xué)規(guī)范的監(jiān)管方式，從而最終能更好地促進(jìn)整個(gè)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的良性發(fā)展，更好地保證全社會(huì)及時(shí)獲得優(yōu)質(zhì)安全的醫(yī)療器械服務(wù)，更好地保證人民群眾的生命安全。