邵 毅 廖許琳 陳偲翊

Graves眼病(GO)，又稱甲狀腺相關(guān)性眼病，是Graves病的主要甲狀腺外表現(xiàn)，是一種免疫系統(tǒng)攻擊眼部的自身免疫性疾病，其發(fā)病率較低，據(jù)統(tǒng)計，男性每年每10萬人中有0.54人患病,女性每年每10萬人中有2.67～3.30人患?。黄渲休p癥患者中病情繼續(xù)發(fā)展的只占5%～ 6%[1-3]。但即使是輕癥GO也會影響患者生活質(zhì)量[4-6],并對社會公共衛(wèi)生健康成本造成一定負(fù)擔(dān)[7]。在GO治療過程中，眼部異常并不能完全跟隨甲狀腺疾病的改善而改善，因而GO患者的管理和治療需更加規(guī)范地進(jìn)行?！?021歐洲Graves眼病醫(yī)療管理指南”(以下簡稱指南)詳細(xì)介紹了最新的GO管理方法，本文將對該指南進(jìn)行解讀，旨在為廣大醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)一步提高GO的診斷和治療水平，以更好地服務(wù)于廣大眼病患者提供參考。

1 GO的定義和發(fā)生機(jī)制

GO是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，常導(dǎo)致眼外肌和眶內(nèi)脂肪擴(kuò)張，其常伴隨著甲狀腺疾病的發(fā)生而發(fā)生[8]。眼肌周圍的成纖維細(xì)胞、眼球后脂肪組織的脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的細(xì)胞膜上有促甲狀腺激素受體(TSHR)。TSHR受遺傳或其他內(nèi)源、外源因素的影響發(fā)生改變，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生針對TSHR的抗體(TSHR-Ab)，兩者結(jié)合會導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)，進(jìn)而引發(fā)甲狀腺毒癥，甲狀腺濾泡細(xì)胞增生還會導(dǎo)致腺體腫大。而T細(xì)胞會作用于上述有TSHR的細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子，刺激這些細(xì)胞增生，分泌糖胺聚糖和表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物(MHC classⅡ)抗原，導(dǎo)致細(xì)胞纖維化和體積增大[9]。

2 GO的分類

指南使用臨床活動評分(CAS)來評估GO的臨床活性，GO按照評分高低分為活躍期和非活躍期，CAS檢查包括7項共7分，CAS評分≥3分時定義為活躍期。眼球突出>2 mm、任意方向眼球運(yùn)動極限降低> 8°、在1～3個月內(nèi)視力下降≥1 Snellen圖表線,都有助于協(xié)助診斷GO在活躍期。

GO的嚴(yán)重程度參照歐洲Graves眼病專家組(EUGOGO)的分類標(biāo)準(zhǔn)，分為輕度、中重度和極重度3種類型，其中，輕度GO診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)輕微眼瞼退縮(<2 mm)；(2)輕度軟組織受累；(3) 眼球突出<3 mm； (4)短暫復(fù)視或無；(5)人工淚液能緩解暴露角膜的不適。中重度GO診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)眼瞼退縮(≥2 mm)；(2)中度或重度軟組織受累；(3)眼球突出≥3 mm； (4)不穩(wěn)定的或持續(xù)的復(fù)視。極重度GO診斷標(biāo)準(zhǔn)為：并發(fā)視神經(jīng)病變(DON)威脅視力，或并發(fā)角膜損傷，或合并其他不常見的并發(fā)癥，如眼球半脫位、脈絡(luò)膜損傷等。

3 GO的診斷

GO的診斷應(yīng)結(jié)合患者的主訴和檢查結(jié)果進(jìn)行，隨訪評估應(yīng)在每次干預(yù)治療后的固定時間進(jìn)行。建議采用最新修訂的綜合指數(shù)[10]： (1)眼球突出(表現(xiàn)為眼部干燥、砂礫感、畏光、流淚、視物模糊)；(2)眶周軟組織炎癥和充血(結(jié)膜充血、眼瞼腫脹)；(3)眼外肌受累(眼球運(yùn)動疼痛、眼球運(yùn)動受限和復(fù)視)。GO的客觀檢測標(biāo)準(zhǔn)為：(1)眼瞼退縮≥2 mm；(2)CAS評分降低≥1分(不包括患者主觀報告的自發(fā)或凝視引起的疼痛)；(3)眼球突出≥2 mm；(4)任意方向眼球運(yùn)動極限降低>8°。單眼特征改善≥2項且另一眼沒有惡化可視為治療有效。眼壓、眼眶容積評估、MRI和TSHR-Ab等檢查結(jié)果可作為次要參考?；颊咄瓿莎煶毯?個月需進(jìn)行再次評估[11]，如有需要，6個月后也可復(fù)查。

4 GO的危險因素

相比于2016年美國甲狀腺協(xié)會總結(jié)的GO危險因素[12]，本指南著重強(qiáng)調(diào)了吸煙和放射性碘(RAI)治療增加Graves病患者患GO的風(fēng)險。吸煙會導(dǎo)致免疫抑制治療效果減弱或延遲，因此，無論GO是否存在，所有Graves病患者都應(yīng)被督促戒煙[3,13-14]。RAI治療會影響GO患者病情的新發(fā)或進(jìn)展[15-19]，相關(guān)進(jìn)展可通過伴隨的短期口服強(qiáng)的松(0.1～0.2 mg·kg-1為起始劑量，6周后逐漸減少并停用)來預(yù)防[16,18,20-21]。需要注意的是，本指南新增高膽固醇血癥為GO的潛在危險因素，由于膽固醇的促炎作用，高膽固醇血癥的GO患者糖皮質(zhì)激素治療的效果不佳[22]，他汀類藥物可用于該類患者的治療。

5 GO的治療與分層管理

GO的治療方案應(yīng)針對每位患者單獨設(shè)計，每位患者都需戒煙并接受眼局部護(hù)理，同時治療甲狀腺疾病。常規(guī)眼部護(hù)理可使用人工淚液、戴太陽鏡或讓床頭略微抬高入睡。夜間可使用眼膏在不完全閉眼的情況下保護(hù)角膜。輕度GO患者可通過服用抗甲狀腺藥物和人工淚液進(jìn)行控制。對于那些有可能發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的GO患者，如并發(fā)限制性斜視或DON者，在其發(fā)病前進(jìn)行鑒別至關(guān)重要。甲狀腺功能亢進(jìn)患者使用RAI治療并有GO危險因素或已有活躍期輕度GO者，可用糖皮質(zhì)激素預(yù)防和治療[23]。不同類型的GO采用的治療方案有所不同，主要包含眼部護(hù)理、藥物治療、放射治療、康復(fù)手術(shù)等。

5.1 眼部護(hù)理GO患者常伴有眼表炎癥和干眼[24-26]。GO患者的眼部病變會導(dǎo)致淚膜滲透性改變[27-29]。GO導(dǎo)致的干眼可于白天滴用人工淚液，晚上使用眼膠/眼膏，或配戴濕房眼鏡輔助，以防止角膜夜間干燥。

5.2 藥物治療、放射治療、康復(fù)手術(shù)選擇藥物治療、放射治療或康復(fù)治療取決于患者的臨床表現(xiàn)和GO的嚴(yán)重程度。藥物治療中，治療GO的一線藥物為霉酚酸鈉和糖皮質(zhì)激素。對于中重度GO患者，推薦聯(lián)合靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍(中度累積劑量4.5 g,12周)+霉酚酸鈉(0.72 g·d-1，持續(xù)24周)。如沒有腸溶霉酚酸鈉，則給予霉酚酸酯(1 g霉酚酸酯相當(dāng)于0.72 g鈉制劑)。在中重度GO表征嚴(yán)重 (包括持續(xù)/不穩(wěn)定復(fù)視、嚴(yán)重軟組織受損)者，也推薦較高劑量的甲基強(qiáng)的松龍(靜脈累積劑量7.5 g)單一治療作為替代。如不能采用靜脈注射，可采用以下方案：口服強(qiáng)的松/潑尼松12周，初始劑量0.20 g·d-1，逐漸降低為每周0.01 g(累積劑量為4.00 g)[30-31]。糖皮質(zhì)激素使用禁忌證有：(1)病毒性肝炎史；(2)肝功能障礙；(3)嚴(yán)重的心血管疾?。?4)精神疾?。?5)未經(jīng)控制的糖尿病和高血壓。

利妥昔單抗作為二線治療藥物，按常規(guī)劑量(一次500 mg注射)或更低劑量(一次100 mg注射)可顯著減輕GO患者眼部炎癥反應(yīng)，但此法不推薦給具有并發(fā)DON潛在風(fēng)險的患者[32-33]。

GO的眼眶放射治療在改善復(fù)視和屈光方面更加有效，并可協(xié)同增強(qiáng)口服糖皮質(zhì)激素的作用[34-35]，通常方案為20周內(nèi)每周1 Gy[36]。在眼眶放射治療期間，應(yīng)避免眼部癥狀加重，可給予口服低劑量強(qiáng)的松進(jìn)行控制。眼眶放射治療應(yīng)避免給予合并高血壓或糖尿病視網(wǎng)膜病變或年齡小于35歲的患者[37]。

在GO的非活躍期，殘余畸形(眼球突出、眼瞼退縮、眼瞼和眶周浮腫、斜視、眼球前后節(jié)張力大和復(fù)視)可通過局部減壓、眼科整形和斜視手術(shù)等聯(lián)合治療[38]。

5.3 GO不同分型治療推薦

5.3.1 輕度GO輕度GO患者的治療主要采取眼部護(hù)理，降低進(jìn)一步發(fā)展的危險因素。如對患者生活質(zhì)量的影響超過治療風(fēng)險時，可靜脈注射糖皮質(zhì)激素。輕度GO 患者可口服硒6個月，每日2次，每次100 μg，能明顯改善患者的生活質(zhì)量，減少眼損傷并減緩疾病進(jìn)展[39]。通常不建議輕度GO患者口服皮質(zhì)類固醇，可考慮注射肉毒毒素減少上眼瞼回縮。對于非活躍期輕度GO患者則應(yīng)考慮康復(fù)手術(shù)[40]。

5.3.2 中重度GO大劑量全身糖皮質(zhì)激素是中重度活躍期GO患者的一線治療方法[41-42]，具有強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用[43-44]。靜脈注射比口服糖皮質(zhì)激素更有效(77%～88%vs.51%～63%)，且耐受性更好[45-46]，可采用甲基強(qiáng)的松龍每周注射12次，累積劑量4.50 g(6次×0.50 g，接著6次×0.25 g)[46]。除威脅到視力的GO外，單次靜脈給藥不應(yīng)超過0.75 g，每療程累積劑量不應(yīng)超過8.00 g。如須選擇口服糖皮質(zhì)激素治療，可選用100 mg·kg-1或1 mg·kg-1固定劑量的強(qiáng)的松龍，之后每周逐漸減少5～10 mg直至停藥(4～6個月)?？诜瞧べ|(zhì)激素聯(lián)合眼眶放射治療或非甾體免疫抑制藥物(如霉酚酸酯或環(huán)孢素)能提高療效。

對于有全身糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌證的患者，可以考慮局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。下外側(cè)象限眶內(nèi)注射醋酸曲安奈德(4周注射40 mg)可減輕復(fù)視或減輕眼外肌的水腫[47]，結(jié)膜下上眼瞼注射曲安奈德(1～3周注射20 mg)可使發(fā)病時間短的GO患者的上眼瞼有效回縮[48]，但需注意該療法有升高眼壓的風(fēng)險[49-50]。霉酚酸鹽競爭性地可逆地抑制肌苷單磷酸脫氫酶，導(dǎo)致B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體減少，并對B細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生雙重抗增殖作用[51]。試驗表明，單一使用霉酚酸鈉(每日1 g，連續(xù)24周)比單一靜脈注射糖皮質(zhì)激素更有效[52]。另外，靜脈注射糖皮質(zhì)激素和霉酚酸鈉合用的方法為甲基強(qiáng)的松龍12周+霉酚酸鈉0.72 g·d-124周。與單一藥物治療相比，聯(lián)合治療沒有增加感染和肝毒性的風(fēng)險。低劑量的霉酚酸鈉和靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍的聯(lián)合療法既安全又經(jīng)濟(jì)。如不能進(jìn)行靜脈注射，可采用口服糖皮質(zhì)激素治療，與環(huán)孢素合用可以參考以下方案：環(huán)孢素(初始劑量:5.0～7.5 mg·kg-1·d-1)和口服強(qiáng)的松龍(初始劑量:50～100 mg·d-1)，需注意該方案可能會導(dǎo)致各類短期或長期副作用，包括肝毒性、心血管疾病和繼發(fā)性糖尿病。

除糖皮質(zhì)激素和有關(guān)聯(lián)合療法外，指南還列舉了如硫唑嘌呤、替妥木單抗、利妥昔單抗、托西珠單抗等一些新型的、具有臨床前景的治療方案。硫唑嘌呤單藥治療GO無效[53]，但研究顯示，其聯(lián)合低劑量糖皮質(zhì)激素時治療有效[54]，與單純口服糖皮質(zhì)激素相比，聯(lián)合治療可降低糖皮質(zhì)激素停藥后的復(fù)發(fā)率。替妥木單抗作為一種新藥對GO有效，但對于其使用劑量的研究尚未進(jìn)行，尚缺乏全面的長期療效和安全性評估數(shù)據(jù)，需繼續(xù)研究。利妥昔單抗在無后續(xù)治療的情況下，無論使用高劑量(2000 mg)還是低劑量(100 mg)都對中重度GO有效。但也有研究表明，利妥昔單抗雖有助于一些使用激素治療難愈的長期患病的中重度活躍期GO患者，但作用有限，不能替代糖皮質(zhì)激素治療[55]。我們認(rèn)為，利妥昔單抗對GO的療效仍未確定，仍需進(jìn)一步探究最佳劑量、給藥頻次和給藥途徑，臨床醫(yī)師使用時應(yīng)謹(jǐn)慎。托西珠單抗對GO的軟組織感染恢復(fù)有效，能明顯改善眼球突出，可用于糖皮質(zhì)激素耐藥的中重度GO患者炎癥體征的快速消退。眼眶放射治療聯(lián)合靜脈注射糖皮質(zhì)激素對GO眼肌功能障礙者十分有效。上述治療方案在指南中被視為二線治療方案。治療方案的選擇需要綜合考慮患者個體情況。對于兒童和糖皮質(zhì)激素耐受的患者，臨床醫(yī)師治療時需考慮大劑量靜脈注射類固醇可能引發(fā)的肝衰竭等。

眼部減壓手術(shù)可用于中重度GO患者的治療，局部治療(角膜修補(bǔ)術(shù)、角膜貼片或膠粘術(shù))可與臨時措施同時使用，以保護(hù)角膜表面損傷或糾正角膜過薄，從而降低在隨后的減壓手術(shù)中發(fā)生眼球自發(fā)穿孔或術(shù)源性穿孔的風(fēng)險。

硫唑嘌呤、替妥木單抗、利妥昔單抗、托西珠單抗不僅可作為糖皮質(zhì)激素治療效果不佳時的備選藥物，在進(jìn)行進(jìn)一步研究后，更有望成為GO的一線治療藥物，但仍需開展大樣本高質(zhì)量的臨床研究來提供更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[55]。

5.3.3 極重度GO極重度GO患者視力已明顯受到威脅，易并發(fā)DON和暴露性角膜炎，需要立即治療。并發(fā)DON后患者的一線治療方法是連續(xù)3 d大劑量靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍(單次500～1000 mg)[56-57]，如無有效反應(yīng)或視力惡化，則必須進(jìn)行緊急眼眶減壓手術(shù)。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重的角膜外露(潰瘍)或角膜損壞時，可行眼瞼修補(bǔ)術(shù)、角膜修補(bǔ)術(shù)、眼瞼延長術(shù)、眼外肌萎縮術(shù)、膠粘術(shù)、移植術(shù)，并結(jié)合抗生素治療保護(hù)角膜，眼眶減壓術(shù)可用于治療眼球半脫位。

6 病毒流行期GO的治療

本指南特別指出了病毒流行期間GO的治療管理方案。輕度GO患者應(yīng)接受常規(guī)的局部治療,并應(yīng)敦促患者戒煙，以防止GO病情惡化[58]。對于中重度活躍期GO患者，糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑可使患者更容易并發(fā)腎上腺衰竭，進(jìn)而提高病毒(可能包括COVID-19)的感染風(fēng)險和死亡率[1，59]。此外，臨床醫(yī)師需意識到地塞米松或甲基強(qiáng)的松龍或托西珠單抗現(xiàn)在已經(jīng)成為COVID的治療用藥[60-61]。

目前尚無關(guān)于在當(dāng)前冠狀病毒大流行期間靜脈注射糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療GO的研究。隨著人群持續(xù)接種疫苗，與免疫抑制相關(guān)的風(fēng)險將逐漸降低。輕度GO患者的治療可在家中進(jìn)行，嚴(yán)格遵守社交距離、防護(hù)和衛(wèi)生規(guī)則。極重度GO患者無論何種情形都應(yīng)予以緊急處理。

7 結(jié)論

指南將甲基強(qiáng)的松龍與霉酚酸鈉的聯(lián)合應(yīng)用推薦為中重度活躍期GO的治療方法。替妥木單抗、利妥昔單抗、托西珠單抗在GO患者的未來管理中具有廣闊應(yīng)用前景，如對傳統(tǒng)療法不耐受或耐藥者可考慮使用。但由于并未進(jìn)行大型嚴(yán)格的測試，目前未有確切用藥標(biāo)準(zhǔn)和安全性指標(biāo)，臨床應(yīng)用受限。本指南明確了GO的診斷治療管理，給廣大醫(yī)師提供了一定的借鑒和指導(dǎo)，但在實際臨床工作中，仍須根據(jù)患者的綜合條件設(shè)計合理的診療措施。在冠狀病毒流行期間，對GO的分診需做到及時、準(zhǔn)確，在特殊時期便捷患者。