黃秋霞　吳耀輝　陸鉉　夏凌輝

摘要：背景：統(tǒng)性紅斑性狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病，可累及多個系統(tǒng)，外周血細(xì)胞減少常見于紅斑性狼瘡，但是危及生命的血液疾病，如骨髓纖維化和再生障礙性貧血（AA）在SLE患者中是罕見的，尤其是以再生障礙性貧血為首發(fā)臨床表現(xiàn)的SLE更是極其罕見的。目的：總結(jié)系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)再生障礙性貧血的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展，以提高對該病的認(rèn)識。方法：對我科收治的1例及文獻(xiàn)報道的32例系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)再生障礙性貧血患者進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果與結(jié)論：再生障礙性貧血是SLE最嚴(yán)重的并發(fā)癥。常見治療包括抗CD20單抗、血漿置換、環(huán)磷酰胺、強的松龍、甲基強的松龍、雄激素、血小板清、抗胸腺細(xì)胞球蛋白和環(huán)孢素。如果能找到合適的捐贈者，積極進(jìn)行造血干細(xì)胞移植應(yīng)該可以作為備選的治療方案之一。

關(guān)鍵詞：系統(tǒng)性紅斑性狼瘡;再生障礙性貧血;自身免疫性疾病

【中圖分類號】R593.24+1???????????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2021）12--03

前言：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統(tǒng)自身免疫性疾病，主要影響育齡婦女。大約20%的患者在早期發(fā)病。外周血血液學(xué)異常在SLE患者中經(jīng)常遇到，并且已經(jīng)是美國風(fēng)濕病協(xié)會疾病分類標(biāo)準(zhǔn)的一部分（1）。既往也有小部分病例報告和文獻(xiàn)報道了SLE患者的骨髓異常，如骨髓纖維化、再生障礙性貧血（AA）、純紅細(xì)胞發(fā)育不全、骨髓增生異常綜合征，提示骨髓可能也是疾病的靶器官。AA是一種危及生命的骨髓衰竭疾病，如果不治療，死亡率會很高（2，3），目前SLE繼發(fā)AA的病因機(jī)制尚不明確，有人認(rèn)為自身抗體的產(chǎn)生或B和T淋巴細(xì)胞的失調(diào)導(dǎo)致造血骨髓干細(xì)胞的破壞起了重要作用。且暫時還沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。我們總結(jié)我科收治的1例和目前文獻(xiàn)報道的32例與SLE相關(guān)的再生障礙性貧血，希望從目前和以往案例的診斷和治療策略，吸取新的經(jīng)驗教訓(xùn)。

1.病例

1名51歲的女性，發(fā)熱半天，最高體溫39℃，伴牙齦及鼻腔出血，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)示：白細(xì)胞：1.32×10^9 /L，血紅蛋白：93g/L，血小板：3×10 ^9/L，考慮發(fā)熱伴全血細(xì)胞減少。予以輸血小板及抗感染治療效果不佳，遂轉(zhuǎn)入我院血液科就診，患者入院后，體格檢查發(fā)現(xiàn)雙下肢有散在瘀斑，左上肺聽診有濕羅音，既往身體健康，無相關(guān)病史及用藥史。查血常規(guī)：血小板：11G/L，紅細(xì)胞;1.88T/L，血紅蛋白：59g/L，白細(xì)胞0.79G/L，中性粒細(xì)胞0.03G/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞：0，C反應(yīng)蛋白67.40mg/L↑↑，降鈣素原正常;骨髓活檢提示增生重度低下，造血細(xì)胞罕見。入院后同時查ENA全套提示存在多種自身免疫抗體和抗磷脂抗體，抗核抗體滴度≥1：3200，抗RNP A抗體7.6↑↑，抗RNP 68抗體 5.9↑↑，抗Sm抗體1.3↑↑，抗ss-A抗體>8.0↑↑，抗Ro-52抗體6.5↑↑，抗ss-B抗體>8.0↑↑，補體C3：0.359↓↓、C4：0.05↓↓，24小時尿蛋白含量為0.8克。Coomb直接抗體陽性，間接抗體陰性。狼瘡帶試驗陽性，Ham 試驗陰性，患者的ENA等相關(guān)結(jié)果符合美國風(fēng)濕病學(xué)會診斷系統(tǒng)性紅斑性（SLE）的標(biāo)準(zhǔn)。同時結(jié)合骨髓細(xì)胞學(xué)及骨髓活檢結(jié)果，最終確診為 SLE 合并重型再生障礙性貧血。

患者入院時有發(fā)熱，最高體溫39.5℃，血培養(yǎng)陰性，硫酸頭孢噻利聯(lián)合醋酸卡泊芬凈經(jīng)驗性治療3天，體溫控制效果不佳，外周血納米孔靶向測序（NTS）顯示：解耶氏酵母菌序列為8504條，占全部檢出真菌比例100%，考慮真菌感染;遂停用硫酸頭孢噻利，并加用伏立康唑 200mg bid，聯(lián)合卡泊芬凈50mg qd 使用11天后，患者體溫降至正常，復(fù)查CRP及PCT正常;停用卡泊芬凈治療，繼續(xù)口服伏立康唑200mg bid 治療。治療開始時，予以復(fù)方皂礬丸+重組人促紅素+重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子（G-CSF）+重組人血小板生成素（TPO）等促造血，地塞米松40mg qd+免疫球蛋白20g沖擊治療4天后激素逐漸減量至5mg q12h ，全血細(xì)胞減少不能恢復(fù)，所以入院后第7天開始加用環(huán)孢素1ml bid+嗎替麥考酚酯分散片 0.5g bid，利妥昔單抗（CD20單抗）2次，（最初1 g，然后第2周為375 mg/M2）以及輸血對癥治療，但是療效欠佳，紅細(xì)胞、血小板在輸注情況下仍難以維持，經(jīng)綜合評估，患者體內(nèi)存在大量自身抗體，包括抗供者干細(xì)胞PRA抗體陽性，造血干細(xì)胞移植失敗率高，建議控制SLE及自身抗體水平后再考慮移植。為控制自身抗體水平，我們于入院18天開始行血漿置換治療，并聯(lián)合CD20單抗（300mg qw）治療，患者血小板較前有所上升，但是仍不能維持，入院后第30天復(fù)查ENA示抗核抗體滴度1：3200，繼續(xù)連續(xù)血漿置換10次，并聯(lián)合CD20單抗治療2次，復(fù)查ENA示抗核抗體滴度1：100，并大部分自身抗體及補體恢復(fù)正常，但血小板及紅細(xì)胞仍依賴輸注。繼續(xù)血漿置換8次，復(fù)查淋巴細(xì)胞亞群發(fā)現(xiàn)B淋巴細(xì)胞明顯下降（16.32 -0.04cell/lL），T淋巴細(xì)胞及NK淋巴細(xì)胞、TNF-α、IFN-γ仍然處于正常范圍，無明顯升高，而IL-6一直是升高的狀態(tài)（14.43-11.51pg/ml↑），血小板：35G/L，紅細(xì)胞：2.25T/L，血紅蛋白：67g/L，白細(xì)胞：7.29G/L，中性粒細(xì)胞：5.39G/L，復(fù)查骨髓活檢顯示：骨髓極度增生低下，患者考慮經(jīng)濟(jì)原因，決定繼續(xù)保守治療，于第66天出院，出院后繼續(xù)口服甲潑尼龍48mgqd+環(huán)孢素1ml bid+伏立康唑200mg bid治療。隨訪至今，患者的癥狀和血細(xì)胞計數(shù)都只有輕微改善，抗核抗體滴度也一直未轉(zhuǎn)陰。

2.討論：

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的血液學(xué)異常通常包括慢性貧血、淋巴細(xì)胞減少、 ITP 和自身免疫性溶血性貧血。然而，再生障礙性貧血很少被報道。我們通過關(guān)鍵詞系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus）和再生障礙性貧血（Aplastic Anemia）對以下數(shù)據(jù)庫截至 2020 年 1 月收錄的論文進(jìn)行檢索：PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，共檢索到32例繼發(fā)于SLE的獲得性AA。其中資料完整的30例，加上本例共31例，在本文所述的31個案中，男性3人，女性28人，男女比例為1;9（表一）。年齡在5個月至70歲之間，平均年齡32.6歲。其中SLE和AA同時診斷的有10人，先診斷SLE者有17例，與AA診斷相隔的時間為2個月～15年，先診斷AA者有4例，與SLE診斷相隔的時間為4周～1年。

SLE相關(guān)的AA是一種多系統(tǒng)疾病，該病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但有相當(dāng)多的證據(jù)提示細(xì)胞免疫系統(tǒng)和體液免疫系統(tǒng)失調(diào)在其中都有重要作用，Sumimoto等人（11）認(rèn)為，異常的T細(xì)胞可能通過異常的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)或通過直接破壞造血祖細(xì)胞來影響造血功能。在他們的病例中發(fā)現(xiàn)了針對造血干細(xì)胞的自身抗體，這可能影響造血干細(xì)胞的增殖、分化，從而導(dǎo)致AA的發(fā)生;Abdou等人（31）報道了一位患有SLE和彌漫性增殖性腎小球腎炎的女性患者，在腎炎治療4周后發(fā)生再生障礙性貧血。其血漿中含有抗粒細(xì)胞前體的IgG，并且該患者淋巴細(xì)胞中顯示抑制T細(xì)胞活性升高，并在血漿置換后有所改善。目前的研究表明，在血清中檢測到補體依賴或非補體依賴的抗體和T細(xì)胞失調(diào)可能介導(dǎo)SLE患者骨髓再生障礙。在血清中檢測到非補體依賴的抗體，這些抗體可抑制體外粒單系-集落形成單位（CFU-GM）和母細(xì)胞形成紅系-爆式集落形成單位（BFUE）（4，6，9）。此外，在SLE患者中也觀察到白細(xì)胞凋亡增加和凋亡細(xì)胞清除受損。因此可以在SLE患者骨髓中見到凋亡小體，而在正常骨髓中罕見。而凋亡細(xì)胞清除延遲導(dǎo)致自身抗原暴露時間延長，更易于產(chǎn)生抗體，從而加重SLE的病情（23）。

再生障礙性貧血是SLE最嚴(yán)重的并發(fā)癥。在這些患者（表一）有各種治療方案的報道。這些治療包括抗CD20單抗、血漿置換、環(huán)磷酰胺、潑尼松、甲基強的松龍、雄激素、抗胸腺細(xì)胞球蛋白和環(huán)孢素。一般支持治療包括紅細(xì)胞或血小板輸注，生長因子補充劑包括使用紅細(xì)胞生成素，血小板生成素，粒細(xì)胞集落刺激因子。Alishiri 等首次報道了利妥昔單抗可以治療SLE合并AA，F(xiàn)itchen等人報道了通過血漿置換成功治療SLE患者的全血細(xì)胞減少（4，5，9，14）。Stricker等人（6）報道了用雄激素治療后全血細(xì)胞減少完全緩解的兩個病例。糖皮質(zhì)激素在不少病例中應(yīng)用有效（9，11，15，21），但是在另外一些病例中效果欠佳（12，18，19，）。而ATG在SLE繼發(fā)AA患者的治療中顯示療效有限（16，30）。在一份報告中，抗胸腺細(xì)胞球蛋白與環(huán)孢素一起使用，但未成功（16）。Chute等人成功地將羥氯喹與強的松龍聯(lián)合使用（15）。環(huán)孢素治療在類似病例中也有療效（20，22），高劑量環(huán)磷酰胺已被證明對包括 SLE 在內(nèi)的嚴(yán)重自體免疫性疾病患者有誘導(dǎo)緩解的作用，并成功地用于治療AA和其他嚴(yán)重難治性自身免疫性疾?。?0）。大多數(shù)接受環(huán)磷酰胺治療的此類患者的病情能夠得到緩解（5，7，8，10）。然而，這些均是個例報道，暫時還沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。與之前報道的一些患者一樣，本例患者對任何常規(guī)治療均無反應(yīng)（16，19）。這些報告都沒有提到造血干細(xì)胞移植，而造血干細(xì)胞移植無論對于SLE還是AA均已證實是有效的治療方法，如果能找到合適的供者，積極進(jìn)行造血干細(xì)胞移植應(yīng)該可以作為備選的治療方案之一。

3.結(jié)論

本文報告了一例系統(tǒng)性紅斑性狼瘡合并重型再生障礙性貧血的病例，我們予以激素、丙種球蛋白、環(huán)孢素、賽克平（嗎替麥考酚酯分散片）、CD20單抗、造血刺激因子、19次血漿置換治療后，患者抗體水平一度下降至1：100且補體C3、C4恢復(fù)正常，但是血象沒有明顯改善，自身抗體也在不久后再次升高，說明這些方法對于SLE合并SAA治療效果卻不是那么理想，由于SLE的骨髓侵犯的機(jī)制研究尚不深入，為了提高對這種罕見但嚴(yán)重的SLE并發(fā)癥的治療，我們也正在臨床上積極的尋找更合適的治療方法，比如骨髓干細(xì)胞移植。此外，我們建議對再生障礙性貧血患者應(yīng)考慮是否為SLE 繼發(fā)，因為SLE的前驅(qū)癥狀中有一個重要的表現(xiàn)就是全血細(xì)胞減少，往往和AA難以鑒別。對于SLE相關(guān)的AA的診斷：既要符合SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且還要符合AA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對于伴有外周血一系或者兩系減少的SLE患者，我們建議進(jìn)行骨髓骨髓細(xì)胞學(xué)及骨髓活檢以排除所有與SLE相關(guān)的AA或其他重要疾病。根據(jù)我們的經(jīng)驗和對以往報道的病例的回顧表明，通過正確的診斷和積極的治療，繼發(fā)于SLE的AA患者其預(yù)后要好于其他形式的獲得性AA的患者。

4.利益沖突聲明：作者聲明，這項研究是在沒有任何經(jīng)濟(jì)利益或其他關(guān)系造成的利益沖突。

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