賴妍靚，耿艷，楊兵全

0 引言

腫瘤的免疫治療是傳統(tǒng)的惡性腫瘤治療方法如手術(shù)、放療和化療之外的一種新的治療模式，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICPis）已成為目前最熱門(mén)的腫瘤免疫治療手段之一，其中程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed cell death1,PD-1）/程序性細(xì)胞死亡受體配體-1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）抑制劑是其中研究最熱門(mén)、成績(jī)最喜人的一類(lèi)新藥[1-2]。目前已經(jīng)有多種PD-1/PD-L1 抑制劑獲批進(jìn)入臨床，還有多個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑正在或即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)，預(yù)示著未來(lái)會(huì)有更多種類(lèi)的PD-1/PD-L1抑制劑將為腫瘤患者帶來(lái)新的福音。我國(guó)在PD-1/PD-L1藥物的研發(fā)中也走在世界前列，目前已經(jīng)有多個(gè)我國(guó)自主研發(fā)的該類(lèi)藥物在中國(guó)獲批上市。然而，在臨床使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)該類(lèi)新藥對(duì)內(nèi)分泌腺體有著明顯的損害作用，其機(jī)制、識(shí)別及處理或尚不明了或存在不同的特點(diǎn)，本文就目前的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床應(yīng)用提供參考。

1 PD-1/PD-L1抑制劑與腫瘤治療

PD-1也稱CD279，是一種Ⅰ型跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白B7-CD28受體家族，是主要在T細(xì)胞上表達(dá)的一種跨膜受體[1]。同樣是Ⅰ型跨膜蛋白且同屬于B7家族成員的PD-L1（CD274）和PD-L2（CD273）是PD-1的兩種配體，主要在機(jī)體免疫細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，二者具有37%的同源序列，PD-L2比PD-L1與PD-1作用的親和力強(qiáng)但是表達(dá)部位局限、表達(dá)水平較低，PD-L1表達(dá)范圍較廣，故目前認(rèn)為PD-1的主要配體為PD-L1[3]。正常情況下，T細(xì)胞通過(guò)雙重信號(hào)的刺激發(fā)揮免疫效應(yīng)，使得機(jī)體的免疫激活與免疫抑制處在一個(gè)平衡的狀態(tài)，當(dāng)T細(xì)胞激活時(shí)誘導(dǎo)PD-1表達(dá)，與配體PD-L1或PD-L2結(jié)合后，抑制T淋巴細(xì)胞的活化，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞或效應(yīng)細(xì)胞的接觸，促進(jìn)了具有免疫抑制作用的一種特殊免疫細(xì)胞—調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖，從而抑制機(jī)體的免疫效應(yīng)。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，免疫逃逸是一項(xiàng)重要的過(guò)程，腫瘤細(xì)胞通過(guò)各種機(jī)制躲過(guò)機(jī)體的免疫監(jiān)視，其中一種就是腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)PD-L1，形成 PD-1/PD-L1通路達(dá)到免疫逃逸[1,4]。故PD-1/PD-L1抑制劑抗腫瘤的作用機(jī)制就是通過(guò)抑制PD-1/PD-L1通路限制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，恢復(fù)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能。

從2014年第一個(gè)PD-1抑制劑在美國(guó)上市，至今已有6個(gè)國(guó)外研發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑獲批。2018我國(guó)研制的特瑞普利單抗注射液上市，成為首個(gè)國(guó)產(chǎn)的PD-1抑制劑，打開(kāi)了國(guó)內(nèi)的研發(fā)熱潮，其后陸續(xù)有4個(gè)國(guó)內(nèi)研發(fā)的PD-1抑制劑上市，我國(guó)及美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1抑制劑見(jiàn)表1，截至目前，國(guó)產(chǎn)PD-L1抑制劑仍在研發(fā)中[5]。

表1 FDA/CFDA已批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1抑制劑Table 1 PD-1/PD-L1 inhibitors approved by FDA/CFDA

2 PD-1/PD-L1抑制劑與免疫相關(guān)不良反應(yīng)

與傳統(tǒng)的化療藥物相比，總體上PD-1/PD-L1抑制劑的不良反應(yīng)較小，但由于其治療機(jī)制的原因，其免疫相關(guān)不良反應(yīng)大于傳統(tǒng)化療。PD-1/PD-L1抑制劑阻斷T細(xì)胞負(fù)性調(diào)控信號(hào)解除免疫抑制，從而達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也可能異常增強(qiáng)了自身正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體正常的免疫耐受失衡，累及到正常組織時(shí)表現(xiàn)出自身免疫樣的炎性反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immunerelated adverse events,irAEs）[6]。近年來(lái)隨著多種PD-1/PD-L1抑制劑的問(wèn)世及應(yīng)用，有越來(lái)越多的irAEs被報(bào)道，累及皮膚、消化道、肝臟、肺部、內(nèi)分泌腺體等在內(nèi)的多個(gè)器官[7]，引起皮炎、結(jié)腸炎、免疫介導(dǎo)性肝炎、免疫相關(guān)性肺炎等，還有個(gè)別引起胰腺炎、腦炎、眼炎、關(guān)節(jié)炎、心肌炎、血管炎的報(bào)道。

PD-1/PD-L1抑制劑可以累及多個(gè)內(nèi)分泌腺體，如胰腺、甲狀腺、垂體、腎上腺，引起相關(guān)腺體的功能紊亂。研究顯示，在接受PD-1抑制劑治療的患者中，有約10%的患者出現(xiàn)了不同級(jí)別免疫相關(guān)內(nèi)分泌紊亂，較為常見(jiàn)的是甲狀腺功能異常，自身免疫性糖尿病、垂體炎、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全等也屢有報(bào)道[6,8]。PD-L1抑制劑情況與PD-1抑制劑類(lèi)似，但因PD-L1抑制劑處于通路下游且阻斷較少的檢查點(diǎn)信號(hào)，因此，PD-L1抑制劑irAEs發(fā)病率比PD-1抑制劑低[9]。PD-1/PD-L1抑制劑引起的內(nèi)分泌功能紊亂具有如下特點(diǎn)：（1）內(nèi)分泌功能紊亂通常與免疫紊亂相關(guān)，同時(shí)具有遲發(fā)性和持續(xù)性特點(diǎn)。（2）ICPis的種類(lèi)、劑量及聯(lián)用均會(huì)影響內(nèi)分泌腺體相關(guān)irAEs的發(fā)病率，見(jiàn)表2[6,10]。（3）內(nèi)分泌腺體相關(guān)不良反應(yīng)通常在用藥6～7周后才出現(xiàn)，大部分發(fā)生于治療開(kāi)始后12周內(nèi)，也有可能發(fā)生在治療開(kāi)始后數(shù)月甚至數(shù)年[10]。（4）部分內(nèi)分泌紊亂可能會(huì)自行恢復(fù)，但另一部分紊亂會(huì)持續(xù)存在[10]。（5）內(nèi)分泌功能紊亂治療效果與預(yù)后有賴于早期診斷和及時(shí)干預(yù)。PD-1/PD-L1抑制劑引起的內(nèi)分泌功能紊亂作為一個(gè)內(nèi)分泌學(xué)和腫瘤學(xué)的學(xué)科交叉點(diǎn)，有賴于多學(xué)科的積極合作，以期為患者制定更科學(xué)的方案、尋求更好的預(yù)后。

表2 ICPis的種類(lèi)、劑量及聯(lián)用中導(dǎo)致內(nèi)分泌科腺體相關(guān)irAES發(fā)病率增高的因素Table 2 Factors that increasing incidence of endocrine gland associated irAES in ICPis type,dosage and combination therapy

在疾病監(jiān)測(cè)和診療上，近兩三年我國(guó)已經(jīng)有多個(gè)會(huì)議報(bào)告及期刊文獻(xiàn)提醒我國(guó)的腫瘤、內(nèi)分泌相關(guān)從業(yè)醫(yī)師警惕ICPis相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂[11-13]。早在2017年，美國(guó)腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)就率先發(fā)布了免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性的管理建議，近年國(guó)內(nèi)最常參考的是英國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)2018年發(fā)布的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療內(nèi)分泌并發(fā)癥的急性管理》指南。2020年，癌癥支持療法多國(guó)學(xué)會(huì)發(fā)布了《臨床實(shí)踐建議：免疫檢查點(diǎn)抑制劑內(nèi)分泌病管理及高級(jí)實(shí)踐提供者在免疫介導(dǎo)毒性管理中的作用》也對(duì)處理ICPis相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂有一定的提示[14-16]。2021年1月我國(guó)發(fā)布了《免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)專(zhuān)家共識(shí)（2020）》，給我國(guó)的臨床醫(yī)生提供了多條詳細(xì)實(shí)用的參考建議[17]。

3 PD-1/PD-L1抑制劑與甲狀腺功能異常

甲狀腺功能異常是目前報(bào)道的PD-1/PD-L1抑制劑治療中發(fā)生率最高的內(nèi)分泌腺體irAEs，發(fā)生率可達(dá)1.8%～9%[18]，可以表現(xiàn)為甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)及急性甲狀腺炎。研究顯示，ICPis引起甲減的發(fā)生率約6.8%，而甲亢的發(fā)生率約3.9%，不同PD-1/PD-L1抑制劑引起的甲狀腺功能異常發(fā)生率略有差別，相對(duì)而言PD-L1抑制劑比PD-1抑制劑引起甲亢、甲減的發(fā)生率更高，聯(lián)合用藥時(shí)更會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂發(fā)生率增加[6,9]。出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂的時(shí)間在接受治療后的1周至3年不等，多出現(xiàn)在用藥后8至12周內(nèi)[10]。其臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為甲亢癥狀如心悸、怕熱多汗、煩躁易怒、食欲亢進(jìn)，也可表現(xiàn)為甲減癥狀如乏力、嗜睡、厭食、便秘、體重增加，也可為一過(guò)性甲狀腺毒癥表現(xiàn)后出現(xiàn)甲減，部分患者還可以出現(xiàn)甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性等自身免疫性甲狀腺炎表現(xiàn)。大部分患者均表現(xiàn)為輕癥，國(guó)外也曾有發(fā)生甲狀腺危象及黏液性水腫昏迷的報(bào)道[19-20]。

PD-1/PD-L1抑制劑引起甲狀腺功能紊亂的機(jī)制尚不明確。有研究認(rèn)為可能與PD-L1在甲狀腺中的表達(dá)有關(guān)，這也解釋了為何雖然總體PD-1抑制劑相對(duì)PD-L1抑制劑發(fā)生irAEs發(fā)病率更高，但PD-L1抑制劑發(fā)生甲狀腺功能異常發(fā)病率高于PD-1抑制劑[9,21]。有報(bào)道患者應(yīng)用PD-1抑制劑后甲狀腺球蛋白水平明顯增加、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體轉(zhuǎn)為陽(yáng)性或甲狀腺球蛋白抗體水平升高，且與甲狀腺毒癥發(fā)生時(shí)間同步，提示甲狀腺自身抗體可能參與了PD-1抑制劑相關(guān)甲狀腺炎的發(fā)生[22]。但是也有人認(rèn)為甲狀腺自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性與PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的甲狀腺irAEs是通過(guò)兩種不相關(guān)的發(fā)病機(jī)制影響甲狀腺功能，不能同一而論[23]。

綜合病例報(bào)道結(jié)果和專(zhuān)家共識(shí)，建議應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑患者定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，具體監(jiān)測(cè)頻率目前尚無(wú)定論，多數(shù)文獻(xiàn)中推薦4～6周，甲狀腺相關(guān)自身抗體的監(jiān)測(cè)可能對(duì)預(yù)測(cè)患者的預(yù)后及指導(dǎo)治療有一定作用。有文獻(xiàn)報(bào)道患者初期可出現(xiàn)甲狀腺彩色多普勒形態(tài)學(xué)異常，且可能早于甲狀腺功能異常，提示甲狀腺彩色多普勒檢測(cè)可能在早期發(fā)現(xiàn)該并發(fā)癥上有一定作用，如有條件也可一并監(jiān)測(cè)[24]。英國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)2018年指南還推薦攝碘率測(cè)定用于鑒別診斷[15]。在治療上對(duì)于表現(xiàn)為甲狀腺毒癥患者，推薦應(yīng)用β受體阻滯劑改善癥狀并且監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，因?yàn)檫@部分患者多半最終會(huì)轉(zhuǎn)為亞臨床或者臨床甲減，一般不推薦應(yīng)用抗甲狀腺藥物；對(duì)于出現(xiàn)甲減者，則需要甲狀腺激素替代治療。值得注意的是，PD-1/PD-L1抑制劑也可以引起腎上腺相關(guān)功能紊亂，所以在開(kāi)始補(bǔ)充甲狀腺激素前需要排除腎上腺皮質(zhì)功能不全，否則可能導(dǎo)致腎上腺危象的發(fā)生；對(duì)于一些極端的甲狀腺功能異?？赡苄枰紤]應(yīng)用糖皮質(zhì)激素甚至手術(shù)切除甲狀腺[15-16]。大多數(shù)甲狀腺功能異常可以通過(guò)相應(yīng)治療于短期內(nèi)糾正，一般無(wú)需停用PD-1/PD-L1抑制劑。

4 PD-1/PD-L1抑制劑與自身免疫性糖尿病

PD-1/PD-L1抑制劑可以影響胰腺外分泌功能導(dǎo)致胰腺炎，也可以影響胰腺內(nèi)分泌功能導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。早在2014年FDA批準(zhǔn)兩種PD-1抑制劑上市不滿一周年，國(guó)外就報(bào)道了首例PD-1抑制劑相關(guān)的自身免疫性糖尿病[25]。此后國(guó)內(nèi)外均有多例使用PD-1/PD-L1抑制劑后發(fā)生自身免疫性糖尿病的報(bào)道，由于多為個(gè)案報(bào)道或小樣本研究，目前尚無(wú)較為可靠的發(fā)病數(shù)據(jù)，估計(jì)其發(fā)病率大約＜1%[6]。在已報(bào)道的病例中，從PD-1抑制劑開(kāi)始治療到診斷糖尿病的時(shí)間為1周至1年不等，多數(shù)患者于開(kāi)始治療3～12周后起病，臨床表現(xiàn)多為煩渴、多飲、多尿以及酮癥酸中毒相關(guān)癥狀如惡心、嘔吐。PD-1/PD-L1抑制劑導(dǎo)致的自身免疫性糖尿病具有以下幾個(gè)重要臨床特征：（1）血糖升高迅速，發(fā)病急，進(jìn)展快，酮癥酸中毒發(fā)生率高達(dá)59%～71%；（2）內(nèi)源性胰島素缺乏進(jìn)展迅速，大部分患者C肽水平低且迅速持續(xù)性減低甚至檢測(cè)不到；（3）如果不及時(shí)發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用胰島素治療，糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)較高，而酮癥起病者多表現(xiàn)為惡心嘔吐，可能會(huì)被誤診為藥物相關(guān)的胃腸道反應(yīng)[12,26]。結(jié)合以上特征，PD-1/PD-L1抑制劑誘發(fā)的自身免疫性糖尿病與一類(lèi)特殊的自身免疫性糖尿病——暴發(fā)性1型糖尿病在臨床特征上有許多相似之處。我國(guó)也有PD-1/PD-L1抑制劑引起暴發(fā)性1型糖尿病的病例報(bào)道[27]。有研究發(fā)現(xiàn)暴發(fā)性1型糖尿病的常見(jiàn)特征如缺乏糖尿病相關(guān)自身抗體、血清胰酶的升高等在PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)自身免疫性糖尿病中表現(xiàn)不明顯[28-29]。但也有統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)接受ICPis治療后發(fā)生自身免疫性糖尿病的患者中約有三分之一的人有至少一種糖尿病相關(guān)自身抗體陽(yáng)性[29]。還有學(xué)者通過(guò)分析6例接受ICPis治療后發(fā)生糖尿病的患者的免疫學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)治療誘導(dǎo)的糖尿病與糖尿病相關(guān)自身抗體無(wú)關(guān)[30]。PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)性糖尿病與暴發(fā)性1型糖尿病之間的關(guān)系，以及它與糖尿病自身抗體的聯(lián)系，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

PD-1/PD-L1抑制劑誘發(fā)糖尿病的原因目前尚不明確。早在PD-1抑制劑上市前十多年，已有研究發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1抑制途徑與自身免疫性糖尿病的發(fā)病有一定關(guān)系，早年甚至有人提出通過(guò)激活PD-1/PD-L1抑制途徑可能治療自身免疫性糖尿病[31]。在PD-1/PD-L1抑制劑逐漸應(yīng)用于多種腫瘤治療后，其相關(guān)自身免疫性糖尿病再次引起了人們對(duì)PD-1/PD-L1抑制途徑與糖尿病發(fā)生關(guān)系的關(guān)注。目前普遍認(rèn)為，PD-1/PD-L1抑制劑誘發(fā)糖尿病與PD-1/PD-L1介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)負(fù)性信號(hào)受抑制引起自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的攻擊有關(guān)[12]。目前，PD-1/PD-L1抑制途徑與糖尿病發(fā)生的直接證據(jù)仍僅來(lái)自多年前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，有待于更多的研究給出新的證據(jù)。

由于PD-1/PD-L1抑制劑可以誘發(fā)糖代謝紊亂且發(fā)病急、進(jìn)展快，盡早診斷和治療很關(guān)鍵。建議所有接受本藥治療的患者常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖，尤其出現(xiàn)不適癥狀時(shí)，如有酮癥或者酮癥酸中毒表現(xiàn)，應(yīng)立即治療。另外當(dāng)超生理劑量的糖皮質(zhì)激素用于治療此藥物所致其他免疫介導(dǎo)并發(fā)癥時(shí)，更要關(guān)注患者的血糖水平[15]。糖化血紅蛋白、C肽水平監(jiān)測(cè)可作為補(bǔ)充，糖尿病相關(guān)自身抗體的檢測(cè)則可用于發(fā)病后的預(yù)后評(píng)估和鑒別診斷[12]。研究發(fā)現(xiàn)，與胰島自身抗體陰性者相比，抗體陽(yáng)性的患者出現(xiàn)該并發(fā)癥時(shí)發(fā)病時(shí)間更短，酮癥酸中毒發(fā)生率更高，尤其是谷氨酸脫羧酶抗體陽(yáng)性者[32]。早期腹部CT/MRI可見(jiàn)胰腺腫脹，也可作為早期診斷的線索之一[27]。PD-1/PD-L1抑制劑引起的自身免疫性糖尿病患者，其胰島B細(xì)胞破壞具有組織特異性，而隨著破壞完成會(huì)自行終止這種自身免疫反應(yīng)，所以通常不需要使用激素來(lái)抑制自身免疫反應(yīng)，因此治療的方向主要是針對(duì)高血糖等代謝紊亂本身[12]?？紤]到PD-1/PD-L1抑制劑所引起的胰島素缺乏明顯，在急性期更傾向于選擇胰島素來(lái)安全平穩(wěn)地控制血糖，謹(jǐn)慎選擇其他口服降糖藥物。由于本病可導(dǎo)致完全性胰島功能損害，很可能需要長(zhǎng)期胰島素治療，所以在患者血糖控制平穩(wěn)后需要進(jìn)一步評(píng)估胰島功能水平并且持續(xù)隨訪。

5 PD-1/PD-L1抑制劑與垂體炎

雖然廣受關(guān)注的PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)內(nèi)分泌紊亂主要表現(xiàn)為甲狀腺功能異常和自身免疫性糖尿病，但其引起的垂體、腎上腺功能紊亂也不容忽視，尤其是垂體炎的發(fā)生并不罕見(jiàn)，國(guó)外報(bào)道其在病例數(shù)上甚至有超越自身免疫性糖尿病的趨勢(shì)[6,33]。研究顯示，PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的垂體炎中，PD-1抑制劑治療的發(fā)生率為0.4%，PD-L1抑制劑治療的發(fā)生率則不足0.1%[6]。我國(guó)此方面的報(bào)道較少，2017年華山醫(yī)院曾經(jīng)報(bào)道過(guò)1例，2019年北京協(xié)和醫(yī)院曾經(jīng)報(bào)道過(guò)1例我國(guó)自主研發(fā)的PD-1抑制劑特瑞普利單抗II期臨床試驗(yàn)中發(fā)生垂體炎的病例[34-35]。PD-1/PD-L1抑制劑治療者垂體炎發(fā)生時(shí)間多在治療后3～5月出現(xiàn)，最遲甚至可以出現(xiàn)在治療后11月[6,35]。60歲以上的男性是其高危人群[14]。該病臨床上主要表現(xiàn)為垂體前葉功能減退，多為促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）、促甲狀腺素、促性腺激素缺乏表現(xiàn)，尤其是ACTH缺乏，表現(xiàn)為納差、乏力、惡心、低鈉血癥、低血糖、低血壓等，而催乳素、生長(zhǎng)激素異常及垂體后葉功能受累者較為罕見(jiàn)。另一種ICPis CTLA-4抑制劑發(fā)生垂體炎的可能性更大，所以目前針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起垂體炎的機(jī)制研究主要集中在CTLA-4 抑制劑上，對(duì)于PD-1/PD-L1抑制劑引起垂體炎的相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)垂體炎的臨床診斷主要根據(jù)臨床癥狀、垂體影像學(xué)檢查及相關(guān)激素檢驗(yàn)。急性期垂體MRI可表現(xiàn)為垂體增大（需排除垂體腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤的可能）。如果MRI有垂體炎的表現(xiàn)但臨床激素檢驗(yàn)提示無(wú)垂體功能減退證據(jù)時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)激素水平[16]。在治療上，需關(guān)注ACTH缺乏導(dǎo)致的繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不足，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生腎上腺皮質(zhì)危象甚至危及生命，需要緊急的糖皮質(zhì)激素替代治療，而其他激素如促甲狀腺激素、促性腺激素不足的治療可在評(píng)估臨床情況和觀察進(jìn)展水平后再制定[36]。既往研究認(rèn)為，ICPis相關(guān)性垂體炎一旦發(fā)生，需要停用ICPis并且應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素[37]；現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)，癥狀較輕的垂體炎患者并不需要中斷治療，大劑量糖皮質(zhì)激素在治療上也并不比生理劑量或稍高于生理劑量的糖皮質(zhì)激素能獲得更好的預(yù)后[35,38]。對(duì)于出現(xiàn)較為嚴(yán)重垂體炎的患者，PD-1/PD-L1抑制劑也并不是絕對(duì)的使用禁忌，可在急性期暫停使用ICPis類(lèi)藥物，在適當(dāng)?shù)奶瞧べ|(zhì)激素替代治療至癥狀改善病情穩(wěn)定后，即可重新開(kāi)始治療[39]?？傮w而言，促甲狀腺素和促性腺激素缺乏通常會(huì)逐漸恢復(fù)，但促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏癥常持續(xù)存在，需要長(zhǎng)期隨訪和規(guī)范的激素替代治療。

6 PD-1/PD-L1抑制劑與腎上腺皮質(zhì)功能不全

與PD-1/PD-L1抑制劑引起的甲狀腺功能障礙可表現(xiàn)為甲減也可表現(xiàn)甲亢類(lèi)似，其所引起的腎上腺功能障礙除了可表現(xiàn)為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，也有可能會(huì)表現(xiàn)為皮質(zhì)醇增多，但目前皮質(zhì)醇增多癥的報(bào)道極少，有待進(jìn)一步研究[40]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的腎上腺皮質(zhì)功能不全的總體發(fā)生率約1%，基本為繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全的占比很低，大部分是藥物誘發(fā)的自身免疫性腎上腺炎[23]。單藥治療時(shí)本并發(fā)癥發(fā)生率低，若聯(lián)合應(yīng)用多種ICPis會(huì)使得本并發(fā)癥發(fā)生率升高到5.2%～7.6%[41]。本并發(fā)癥發(fā)生率雖低，但可能引起腎上腺危象等嚴(yán)重并發(fā)癥，也值得我們高度警惕[25]。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全在臨床上也表現(xiàn)為納差、乏力等非特異性表現(xiàn)，需要注意與垂體炎導(dǎo)致的繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全相鑒別。建議接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，在監(jiān)測(cè)血糖、甲狀腺功能、垂體功能的基礎(chǔ)上，同時(shí)定期監(jiān)測(cè)腎上腺功能，可每2～3周評(píng)估早晨8點(diǎn)血皮質(zhì)醇、ACTH和血清電解質(zhì)，如診斷不明確則進(jìn)一步完善ACTH興奮試驗(yàn)[17]。一旦診斷為原發(fā)性或者繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，需要盡快開(kāi)始糖皮質(zhì)激素替代治療，部分患者可能還需要考慮應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素治療[12]。

7 小結(jié)與展望

作為治療惡性腫瘤的新希望，ICPis的代表藥物PD-1/PD-L1抑制劑近年來(lái)不斷被廣泛應(yīng)用到多種腫瘤的治療中，在臨床應(yīng)用中這類(lèi)藥物所帶來(lái)的不良反應(yīng)也被我們逐漸認(rèn)識(shí)。作為免疫相關(guān)的藥物，它可以引起多個(gè)irAEs，其中包括多種內(nèi)分泌紊亂。PD-1/PD-L1抑制劑能夠影響到幾乎所有的內(nèi)分泌腺，導(dǎo)致不同表現(xiàn)形式及不同程度的內(nèi)分泌紊亂，這提示我們?cè)趹?yīng)用此類(lèi)藥物的過(guò)程中應(yīng)該加強(qiáng)內(nèi)分泌疾病相關(guān)監(jiān)測(cè)，在患者出現(xiàn)可疑的臨床癥狀時(shí)應(yīng)開(kāi)闊思維，才能夠及時(shí)全面地診斷處理其內(nèi)分泌相關(guān)并發(fā)癥，保證患者的治療。在醫(yī)療研究中，PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究，或許這方面的研究會(huì)為其他人群內(nèi)分泌疾病的治療提供新的思路。