雷金菊(綜述), 洪新如， 劉超斌(審校)

先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)是胚胎或胎兒時(shí)期因特定致病因素影響導(dǎo)致的心臟及大血管的結(jié)構(gòu)異常和(或)功能障礙，為最常見的一類新生兒出生缺陷[1]。全球新生兒CHD發(fā)生率約為0.94%[2]，我國為0.89%[3]。由于病例絕對數(shù)的增加和超聲心動(dòng)圖等檢測技術(shù)的推廣應(yīng)用提高了檢出率，我國CHD的發(fā)生率在過去40 a呈持續(xù)上升趨勢[4]。母體孕期營養(yǎng)素?cái)z入不足與胎兒CHD的發(fā)生密切相關(guān)[5]。必需微量元素對孕期胎兒的正常發(fā)育十分重要，其缺乏可導(dǎo)致胎兒的發(fā)育異常和器官功能障礙。在眾多微量元素中，鋅是胎兒心臟正常發(fā)育所必需的微量元素。鋅缺乏癥是全球范圍內(nèi)一個(gè)突出的營養(yǎng)健康問題。孕婦和哺乳期婦女對鋅的需求量增加，因此，鋅缺乏的風(fēng)險(xiǎn)也增加[6]。本研究擬探討孕期母體鋅缺乏與胎兒CHD檢測模式的發(fā)生的關(guān)系、其可能的作用機(jī)制以及預(yù)防方面的研究進(jìn)展。

1 鋅的生理作用與穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)

1.1人體鋅的生理作用及穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié) 鋅是人體細(xì)胞及組織正常代謝所必需的微量元素[7]，維持人體許多重要的生理功能，促進(jìn)機(jī)體生長發(fā)育，增強(qiáng)免疫力以及促進(jìn)傷口愈合。人體內(nèi)的鋅參與細(xì)胞代謝、抗氧化和抗炎等許多過程，并參與基因表達(dá)的調(diào)節(jié)和蛋白質(zhì)、糖類、脂肪的代謝[8-9]。鋅還可影響酶的活性，據(jù)統(tǒng)計(jì)，其參與人體內(nèi)至少300種酶的代謝過程[10]。鋅結(jié)合蛋白和鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白共同參與機(jī)體內(nèi)鋅的分布和轉(zhuǎn)運(yùn)，二者通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)和維持體內(nèi)的鋅穩(wěn)態(tài)[11-12]。目前已經(jīng)鑒定出的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有24種，這些定位于細(xì)胞膜上的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過蛋白磷酸化等機(jī)制參與細(xì)胞中鋅離子的轉(zhuǎn)運(yùn)和體內(nèi)游離鋅離子的調(diào)節(jié)[13]。DNA甲基化是影響鋅結(jié)合蛋白和鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分布調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能的重要表觀遺傳機(jī)制，主要調(diào)節(jié)髓細(xì)胞內(nèi)的鋅穩(wěn)態(tài)[14]。一些含鋅蛋白質(zhì)如三結(jié)構(gòu)域蛋白等有助于某些疾病如膠質(zhì)瘤及其預(yù)后的判定[15]。鑒于鋅具有廣泛的生物學(xué)功能及對人體健康的重要性，世界衛(wèi)生組織建議在一般飲食難以保證足量鋅攝入時(shí)可選擇富含鋅的食物來補(bǔ)充。

1.2孕期鋅水平的變化及影響機(jī)制 “中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量(2013版)”建議我國女性孕期鋅的推薦攝入量為9.5 mg/d[16]。由于種族、生活環(huán)境及飲食習(xí)慣、經(jīng)濟(jì)狀況等的不同，我國孕婦孕期鋅缺乏的情況具有地域差異性[4]。盡管如此，孕期鋅缺乏狀況仍較為普遍。一項(xiàng)具有全國代表性的橫斷面研究表明，婦女孕期血清鋅濃度顯著降低[17]；另有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，鄭州某醫(yī)院孕婦孕早期鋅缺乏率為13.95%[18]。國外相關(guān)調(diào)查也顯示，婦女孕期鋅缺乏較為普遍：一項(xiàng)研究表明土耳其孕婦血清鋅水平降低，提示存在鋅缺乏狀況[19]；越南胡志明市孕婦孕期鋅缺乏的發(fā)生率為29%[20]；而韓國的一項(xiàng)前瞻性調(diào)查顯示，高達(dá)76.3%的孕婦孕期血鋅濃度偏低[21]。

近年來一些調(diào)查研究顯示，中孕期孕婦鋅缺乏的發(fā)生率較高。龔家紅等[22]檢測了張家港地區(qū)882例孕婦的全血鋅元素水平，發(fā)現(xiàn)孕期鋅缺乏的發(fā)生率為3.36%，且中孕期發(fā)生率高于早孕期。趙海衛(wèi)等[23]調(diào)查了西安孕婦全血微量元素的水平，結(jié)果顯示，該地區(qū)孕婦鋅缺乏的發(fā)生率為8.84%，且中孕期明顯高于早孕期和晚孕期。國內(nèi)另幾項(xiàng)觀察均顯示，孕婦中孕期血清鋅水平低于早孕期[24-25]。Iqbal等[26]的研究結(jié)果顯示，孕期血清鋅濃度降低、母嬰并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，認(rèn)為孕婦在早孕期即需開始補(bǔ)鋅，以降低鋅缺乏相關(guān)的母胎并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

孕期鋅缺乏的發(fā)生率較高與因胎兒生長發(fā)育等對鋅的需求量較非孕期婦女增多、部分孕婦鋅攝入不足等因素有關(guān)[27-28]。孕期特殊的生理性改變，包括激素的變化、血漿蛋白對鋅的親和力改變以及血容量增加而導(dǎo)致的生理性稀釋等均可使孕期血鋅水平降低。另外，胎兒臍血的血清鋅水平高于母體血清，原因與鋅通過胎盤向胎兒主動(dòng)運(yùn)輸以滿足胎兒生長發(fā)育對鋅的高需求有關(guān)[29]。

2 孕期鋅缺乏導(dǎo)致先天性心血管畸形

CHD包括多種心血管畸形，按表型異常發(fā)生的部位可分為右側(cè)病變、左側(cè)病變、圓錐動(dòng)脈缺損、側(cè)方缺損和孤立性隔缺損等[30]。常見的臨床類型包括房間隔缺損、室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、肺動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈狹窄、完全性大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位等。鋅參與胚胎的發(fā)育過程，在胚胎心臟的正常發(fā)育中起重要作用[31]。孕期鋅缺乏可影響組織和器官的最終表型[32]，與心血管畸形的發(fā)生密切相關(guān)。早孕期(尤其孕2～8周)是胎心發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期[33]，孕早期鋅缺乏對胎心發(fā)育有顯著的不良效應(yīng)[34]。動(dòng)物研究表明，孕鼠鋅缺乏可引起胎鼠的心肌細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)的異常改變，從而導(dǎo)致心臟畸形的發(fā)生[35-36]。補(bǔ)鋅可減少大鼠妊娠期糖尿病誘導(dǎo)的胎鼠心肌細(xì)胞損傷，減輕糖尿病性心臟損傷[37]。國內(nèi)有研究認(rèn)為，孕鼠中度或重度鋅缺乏，可出現(xiàn)胎鼠心臟畸形等發(fā)育異常[38]。在人群流行病調(diào)查方面，一項(xiàng)針對江蘇與安徽兩省室間隔缺損患兒的調(diào)查顯示，CHD患兒的血清鋅濃度低于同齡正常兒[39]。特定類型CHD胎兒的母親存在鋅缺乏狀況[40]。Moghimi等[41]的研究表明，在血清鋅水平降低的母親，其子代先天畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是血清鋅正常母親的7倍多。鞠葉蘭等[42]分析了410例妊娠CHD胎兒的母親妊娠期全血微量元素水平的變化，結(jié)果提示孕婦鋅缺乏可能是胎兒發(fā)生CHD的原因之一。姜迪等[43]對我國CHD人群發(fā)病的母體因素進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，補(bǔ)充包括鋅在內(nèi)的微量元素是預(yù)防CHD發(fā)生的保護(hù)性因素。

3 孕期鋅缺乏致先天性心臟畸形可能的機(jī)制

胎心發(fā)育是一個(gè)精細(xì)而復(fù)雜的過程。除遺傳因素外，CHD的發(fā)生與環(huán)境因素密切相關(guān)。母體孕期鋅缺乏導(dǎo)致胎體先天性心臟畸形的具體作用機(jī)制目前仍未完全闡明，研究集中在以下幾個(gè)方面并取得一定進(jìn)展。

3.1鋅影響心臟發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá) 在胚胎發(fā)育的第13天，心臟原始細(xì)胞形成條索狀細(xì)胞帶，第16天時(shí)形成原腸胚，第23～28天心臟開始環(huán)化[44]。GATA結(jié)合因子4(GATA4)與Nk2型同源盒轉(zhuǎn)錄因子5(Nkx2.5)是胚胎心臟發(fā)育過程中的不可或缺的轉(zhuǎn)錄因子[45-46]，其在孕期鋅缺乏影響胚胎心臟發(fā)育中的作用與機(jī)制中受到了重視。GATA家族參與原始細(xì)胞形成條索狀細(xì)胞帶的過程，并參與調(diào)控原腸胚形成的過程。研究證實(shí)，GATA4水平低于正常閾值將導(dǎo)致某些特定類型的心臟畸形的發(fā)生[47]。心臟環(huán)化過程需要Nkx 2家族的參與。許耘紅等[48]的研究證實(shí)，GATA4和Nkx 2.5在心臟發(fā)育過程中存在相互協(xié)同作用，其中任何一個(gè)發(fā)生突變均可影響胎兒心臟的發(fā)育。GATA4的功能性突變主要導(dǎo)致心臟室間隔缺損，而房間隔缺損與Nkx 2.5突變的關(guān)系最為緊密[49]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，孕期母體鋅缺乏使得胎鼠心臟GATA4與Nkx 2.5基因發(fā)生表觀遺傳學(xué)修飾的改變，導(dǎo)致心肌GATA4和Nkx 2.5的mRNA的表達(dá)下降、心肌組織氧化應(yīng)激增強(qiáng)，干擾胎心的正常發(fā)育[50-51]。

3.2鋅具有抗氧化作用 氧化應(yīng)激是多種心血管疾病的常見病因之一[52]。鋅通過急性與慢性兩種機(jī)制發(fā)揮其抗氧化的作用，長期鋅缺乏會(huì)使機(jī)體對某些應(yīng)激原更加敏感。在慢性抗氧化過程中，鋅可通過抗氧化劑的生成拮抗胚胎期心臟在發(fā)育過程中由外部干擾因素引起的細(xì)胞損傷。

超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)是一類具有抗氧化作用的金屬蛋白酶，能夠消除機(jī)體代謝過程中產(chǎn)生的自由基，是機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)的重要成員。鋅是構(gòu)成Cu-Zn SOD的必要元素，并可穩(wěn)定酶的活性中心。研究表明，機(jī)體鋅缺乏可導(dǎo)致Cu-Zn SOD活性下降[53]，降低其抗氧化能力。補(bǔ)鋅則可使Cu-Zn SOD的活性增高[54]。金屬硫蛋白(metallothionein，MT)是一類具有生物活性的金屬結(jié)合蛋白，通過抗氧化作用清除對心肌有損傷作用的自由基[55]。鋅在生理?xiàng)l件下是MT結(jié)合的主要金屬。張雪娟等[56]的研究顯示，與正常胎兒的孕婦比較，CHD胎兒的孕婦全血鋅濃度、MT和Cu-Zn SOD活力均顯著降低，胎心畸形的發(fā)生率增高，后者可能與母體鋅缺乏時(shí)MT和Cu-Zn SOD 抗氧化作用減弱有關(guān)。MT1是MT家族的重要成員，孕婦體內(nèi)缺鋅環(huán)境使MT1生成減少，降低了機(jī)體對抗氧化應(yīng)激的能力，削弱了胎心正常發(fā)育的保護(hù)效能，使胎心畸形的發(fā)生率增加[40,57]。高同型半胱氨酸血癥是CHD的危險(xiǎn)因素[58]。研究表明，機(jī)體鋅缺乏可導(dǎo)致血清同型半胱氨酸水平增高，其機(jī)制與缺鋅時(shí)鋅依賴性的蛋氨酸合成酶表達(dá)降低有關(guān)[59]。He等[60]的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠孕期補(bǔ)鋅可降低同型半胱氨酸對胎鼠心臟的致畸作用。Yang等[61]的研究發(fā)現(xiàn)，鋅缺乏可選擇性誘導(dǎo)與流出道發(fā)育密切相關(guān)的心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞數(shù)量減少、活性降低，導(dǎo)致心臟畸形的發(fā)生，其機(jī)理可能與缺鋅導(dǎo)致心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)、使其代謝活性下降有關(guān)。

3.3鋅可拮抗有害重金屬的毒效應(yīng) 孕期重金屬暴露可增加胎兒CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[62]。有研究發(fā)現(xiàn)，孕婦血清和羊水中鎘(Cd)濃度升高與胎兒CHD有關(guān)[63]。Cd可破壞機(jī)體氧化-抗氧化系統(tǒng)的平衡，損傷心臟組織[64]。胎盤Cd濃度與臍帶血鋅濃度呈負(fù)相關(guān)，妊娠期Cd暴露減少胎盤的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)[65]。Kippler等[66]的研究表明，鋅可通過誘導(dǎo)MT合成，后者可將游離Cd結(jié)合成為Cd-MT，降低其心臟毒性。Mimouna等[67]也認(rèn)為適量攝入鋅能夠降低鎘的毒性。汞暴露可增加自由基的生成，導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激增強(qiáng)，誘導(dǎo)心臟畸形的發(fā)生[68]。朱泓等[69]的研究表明，孕期補(bǔ)鋅可拮抗汞對孕婦及胎兒的毒性作用，其作用與對抗氧化損傷效應(yīng)有關(guān)，Cu-Zn SOD可清除汞誘導(dǎo)機(jī)體生成的自由基，從而減輕汞的毒性作用。

總之，鋅是人體細(xì)胞及組織正常代謝不可缺少的微量元素之一，在胎心的正常發(fā)育中起著重要作用。母體孕期鋅缺乏可通過多種機(jī)制導(dǎo)致胎兒先天性心臟畸形。機(jī)體鋅缺乏在發(fā)展中國家仍然較為多見，孕婦孕期因胎兒生長發(fā)育的需要對鋅的需求量增加、部分孕婦鋅攝入不足等而更容易發(fā)生鋅缺乏，故其鋅攝入量應(yīng)多于非孕期婦女。通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測血鋅水平、指導(dǎo)科學(xué)、合理的鋅攝入以滿足孕期母體及胎兒的營養(yǎng)需求，有助于預(yù)防CHD的發(fā)生。