姜麗麗，尚可

江西省人民醫(yī)院風濕免疫科（江西南昌330006）

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以慢性破壞性、多關節(jié)滑膜炎為特征的自身免疫性疾病，除關節(jié)表現(xiàn)外，近50%的患者可出現(xiàn)關節(jié)外表現(xiàn)，其中肺間質病變（interstitial lung disease，ILD）是RA最常見的關節(jié)外表現(xiàn)之一，也是RA患者的主要死亡原因之一。有研究報道類風濕關節(jié)炎相關肺間質病變（RA－ILD）患者的病死率比單純RA患者高3倍，與普通人群相比病死率增加13%［1－2］，嚴重影響RA的總體預后。隨著改善病情抗風濕藥（diseasemodifying antirheumatic drugs，DMARDs）和生物制劑的應用，RA的總體病死率明顯改善，但是RA－ILD的病死率卻在上升，目前尚缺乏有效控制RA－ILD進展的藥物。吡非尼酮是少數(shù)獲批準治療特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）適應證的藥物之一，多項隨機對照試驗研究證實其可以減緩肺功能下降的速度和延長無進展生存期［3－5］。鑒于RA－ILD在影像學和組織病理學上和IPF有一定相似性，目前尚無充分循證醫(yī)學證據(jù)證實吡非尼酮在RA－ILD中的療效。我們嘗試在常規(guī)治療的基礎上聯(lián)用吡非尼酮，以觀察真實世界中吡非尼酮能否改善或延緩RA－ILD患者肺功能下降，并觀察及其對肺泡細胞表面抗原KL－6的影響，為RA－ILD患者選擇合適的抗纖維化藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月至2019年1月在江西省人民醫(yī)院風濕免疫科住院治療的RA－ILD患者。入組程序符合我單位負責人體試驗的倫理委員會所制定的倫理學標準并得到倫理委員會的批準（編號2017－43），同時取得受試對象的知情同意。納入標準：符合2010年ACR發(fā)布的RA分類標準［6］，肺高分辨CT（HRCT）證實存在ILD。排除標準：（1）合并RA以外的其他自身免疫性疾病史；（2）合并ILD以外的其他嚴重肺部疾病史，如肺結核、肺部腫瘤、肺動脈高壓等；（3）藥物（如胺碘酮）導致的肺部病變；（4）伴慢性心、肝、腎功能不全，或其他系統(tǒng)腫瘤；（5）妊娠或準備妊娠；（6）對吡非尼酮過敏。借鑒Collard等［7］對IPF病情進展定義：（1）用力呼氣肺活量（FVC）占預計值%較基下降≥10%或一氧化碳彌散量（DLCO）占預計值%較基下降≥15%；（2）胸部HRCT提示間質性病變較基線進展（原有ILD病變范圍較基線增大或出現(xiàn)新的ILD病灶）。滿足上述任意1項認為患者出現(xiàn)ILD病情進展。

1.2 試驗分組 連續(xù)納入30例符合入組條件的RA患者應用吡非尼酮治療（吡非尼酮組），同期經(jīng)年齡和性別匹配的未應用該藥物的RA－ILD患者30例作為對照（對照組），兩組患者性別比例（男性23.3% vs23.3%）、年齡［（55.4±11.7）歲vs（55.6±10.8）歲］及中位病程（36月vs24月）均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3 檢查和治療方案 所有入選患者均常規(guī)給予非甾體抗炎藥或小劑量激素及DMARDs抗風濕治療，兩組患者激素用量均≤15 mg／d；DMARDs包括：來氟米特、艾拉莫德、環(huán)磷酰胺、柳氮磺吡啶、硫酸羥氯喹、嗎替麥考酚酯、他克莫司／環(huán)孢素等，除艾拉莫德、柳氮磺吡啶、硫酸羥氯喹作為聯(lián)合用藥方案之一外，其他DMARDs均為單藥治療。吡非尼酮組在此基礎上聯(lián)合吡非尼酮治療：第1周，300 mg／d，分3次口服，此后每周加量300 mg／d，直至1 800 mg／d或不能耐受更高劑量。所有患者入組時均行肺部HRCT掃描和肺功能以及KL－6檢查，每6個月復查上述指標，至少隨訪6月，并記錄臨床癥狀變化。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，非正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，正態(tài)分布的計量資料采用±s表示；兩組獨立樣本比較：非正態(tài)分布的計量資料的比較采用Mann－whitney U檢驗，正態(tài)分布的計量資料的比較采用獨立t檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗；配對計量資料比較采用配對樣本的Wilcoxon符號秩檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 入組患者基線情況 兩組在吸煙比例、疾病活動度、基線水平肺功能指標及6 min步行距離（Sixminute walk distance，6MWD）、DMARDs用藥等均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料

2.2 兩組患者治療前后肺功能及6MWD變化 受經(jīng)濟條件及藥物相關不良反應影響，吡非尼酮組30例患者僅2例達到藥品說明書推薦的600 mg，3次／d的劑量，22例患者最終維持劑量為400 mg，3次／d，另外6例最終維持劑量為300 mg，3次／d。入組患者最短隨訪6個月，最長隨訪12個月，中位隨訪時間7個月。因完成12個月隨訪的患者例數(shù)較少，僅對治療后6個月的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。吡非尼酮組患者治療后FVC占預計值%、DLCO占預計值%以及6MWD均有不同程度改善，而對照組上述指標有不同程度惡化，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；吡非尼酮組治療后上述指標顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療組病情進展患者例數(shù)（5例，16.7%）少于對照組（10例，33.3%），但差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝2.222，P＝0.136）（表2）。

表2 兩組治療6個月后肺功能及6MWD變化 ±s

表2 兩組治療6個月后肺功能及6MWD變化 ±s

項目 吡非尼酮組（n＝30）對照組（n＝30） t／Z值 P值FVC占預計值% 治療前 76.3±15.7 78.2±14.0 －0.503 0.617 治療后 81.4±14.7 71.8±13.4 2.633 0.011 Z值 －2.272 －4.453 P值 0.023 0.000 DLCO占預計值%［M（P25，P75）］治療前 50.5（36.7，55.5）51.0（40.8，57.0）－0.355 0.722 治療后 51.5（45.0，60.0）44.0（36.5，56.0）－2.027 0.043 Z值 －2.044 －3.471 P值 0.041 0.001 6MWD 治療前 521.0±89.3 512.5±123.9 －0.205 0.761 治療后 566.8±67.4 506.2±94.1 2.868 0.006 Z值 －3.179 －4.166 P值0.001 0.000

2.3 兩組患者治療前后血清KL－6變化 兩組患者治療前KL－6水平差異無統(tǒng)計學意義，治療后KL－6水平呈下降趨勢，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組治療后6個月血清KL－6變化 M（P25，P75）U／mL

2.4 吡非尼酮不良反應及轉歸 吡非尼酮組共10例患者出現(xiàn)可能與吡非尼酮相關的不良反應，均在劑量滴定過程中出現(xiàn)，服藥劑量在900～1 500 mg／d。其中胃腸道不適5例，皮膚瘙癢2例，頭暈1例，ALT升高1例，但不良反應輕微，均未中斷治療，胃腸道不適患者予對癥治療、改為餐中服藥或減少服藥劑量后緩解，皮膚瘙癢患者建議做好皮膚防曬后逐漸緩解，頭暈患者隨服藥時間延長逐漸耐受，ALT升高患者予口服護肝藥物并降低服藥劑量后恢復正常。

3 討論

本研究是一項觀察性研究，觀察在常規(guī)抗風濕基礎上聯(lián)用吡非尼酮治療RA－ILD的療效。結果表明，在常規(guī)治療基礎上聯(lián)用吡非尼酮治療6個月可以一定程度上改善RA－ILD患者肺功能指標FVC占預計值%和DLCO占預計值%，提高6WMD，且有降低血清KL－6水平的趨勢。

RA－ILD和IPF在發(fā)病機制、形態(tài)學表型（包括胸部HRCT以及肺活檢組織病理學表型）等方面均有類似之處：如兩者均有TGF－β介導的成纖維細胞、肌成纖維細胞的活化和肺內聚集；兩者在胸部HRCT上均可表現(xiàn)為網(wǎng)格影、蜂窩影等尋常型肺間質病變（usual interstitial pneumonia，UIP）的典型表現(xiàn)；兩者肺組織病理中均可出現(xiàn)肺間質纖維化、成纖維母細胞灶形成等［8］。吡非尼酮是一種吡啶類的小分子化合物，其抗纖維化作用主要是通過抑制致纖維化因子轉化生長因子（TGF－β）、血小板衍化生長因子（PDGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的過度表達，從而減少成纖維細胞的增殖和膠原纖維的合成，降低細胞外基質的沉積［9－11］，多個隨機對照試驗研究證實吡非尼酮治療IPF有效。本研究在RA常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合使用吡非尼酮，在療程滿6個月的患者中觀察到肺功能FVC占預測值%和DLCO占預計值%的改善以及6MWD的增加，提示吡非尼酮在RA－ILD同樣有效。目前國內外尚無大樣本的吡非尼酮治療RA－ILD的隨機對照試驗研究，僅小樣本臨床研究及個案報道吡非尼酮對RA－ILD治療有效，安全性較好［12］。國內研究［13］發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮在RA中抗纖維化的機制可能是通過下調轉錄激活因子3（activating transcription factor 3，ATF3），從而抑制人原代肺成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化。

KL－6為由Ⅱ型肺泡上皮細胞和細支氣管上皮細胞表達的一種高分子量黏蛋白樣糖蛋白，其在細胞損傷和（或）再生后表達增加。在IPF患者的研究中發(fā)現(xiàn)，基線KL－6水平顯著升高，且與不良預后相關［14］。KL－6在結締組織病（connective tissue disease，CTD）相關肺間質病變中的作用也越來越受到關注：有研究證實KL－6對肺成纖維細胞具有促纖維化和抗細胞凋亡作用，系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）相關肺纖維化的患者的KL－6血清水平明顯高于單純的SSc，且對SSc－ILD的診斷和嚴重程度有提示作用［15－16］；Chen等［17］在多發(fā)性肌炎／皮肌炎（polymyositis／dermatomyositis，PM／DM）患者的研究中發(fā)現(xiàn)，KL－6可預測新發(fā)ILD的出現(xiàn)［17］。Fotoh等［18］研究發(fā)現(xiàn)KL－6水平和RAILD嚴重程度及不良預后相關。本研究在治療后觀察到血清KL－6水平呈下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可能與樣本數(shù)相對較小、隨訪周期較短等因素有關，未來需要設計更嚴格的隨機對照試驗進一步驗證。

作為觀察性研究，本研究不可避免存在一些不足：對入組患者的合并用藥及劑量沒有嚴格限定，雖然統(tǒng)計結果顯示兩組在DMARDs和激素用藥構成比方面無顯著差異，但藥物的劑量個體差異較大，無法進行統(tǒng)計分析，因此不能除外激素及DMARDs劑量對ILD轉歸及KL－6水平的影響，研究結果需謹慎解讀；此外，大部分患者未進行肺組織活檢，而肺HRCT不能對ILD具體類型進行精準判斷，因此無法評估不同類型ILD對吡非尼酮的治療反應。目前國外有一項吡非尼酮治療RA－ILD的隨機對照試驗研究正在進行中（TRAIL1：NCT02808871），我們期待更有說服力的結果。

RA－ILD的發(fā)病機制尚未完全闡明，治療藥物選擇有限，本研究在真實世界的有限樣本中觀察到吡非尼酮可一定程度上延緩RA－ILD的肺功能下降，期待未來能開展更多的多中心隨機對照試驗研究及真實世界研究，為RA－ILD患者合理用藥提供更多證據(jù)支持。