徐曉菲，張奇兵，周行，肖洪濤，程凱

618000 四川 德陽(yáng), 四川省德陽(yáng)市第二人民醫(yī)院 藥學(xué)部(徐曉菲、張奇兵)；610041成都, 四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)部(徐曉菲、肖洪濤、程凱) ，整合醫(yī)學(xué)中心(周行)

口服給藥是指藥物經(jīng)口服后被胃腸道吸收入血，通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)局部或全身組織，達(dá)到治療疾病的目的。其優(yōu)點(diǎn)為方便、無(wú)創(chuàng)，相比注射給藥更安全，是臨床優(yōu)先選擇的給藥方法。相比于傳統(tǒng)的靜脈化療，口服抗腫瘤藥物縮短了患者住院時(shí)間，提高了腫瘤患者生活質(zhì)量，是現(xiàn)代腫瘤學(xué)中越來(lái)越重要的一類(lèi)藥物。但是，胃癌或食管癌患者以及老年人和兒童容易出現(xiàn)吞咽困難，難以口服片劑和膠囊這些固體形式的藥物[1]，影響治療療效。此時(shí)，口服抗腫瘤藥物能否被碾碎，配置成混懸液劑型，以口服或管喂的方式給予患者，就顯得尤為重要。筆者查閱了相關(guān)文獻(xiàn)，將口服抗腫瘤藥物制備成口服混懸液的相關(guān)研究進(jìn)行整理并總結(jié)，為有吞咽困難的腫瘤患者用藥提供參考。

1 常見(jiàn)口服抗腫瘤藥物分類(lèi)

口服抗腫瘤藥物根據(jù)作用機(jī)制主要分為細(xì)胞毒類(lèi)藥物、靶向藥物、激素類(lèi)藥物。細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物即傳統(tǒng)的化療藥物，是一類(lèi)通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能，直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖和(或)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的藥物[2]。靶向藥物是一類(lèi)具有新作用機(jī)制的藥物，主要以腫瘤分子病理過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)控分子等為靶點(diǎn)，通過(guò)阻斷失調(diào)的蛋白激酶，特異性抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)凋亡，抑制血管生成。此類(lèi)藥物具有高度特異性，可在體內(nèi)靶向性分布，選擇性殺傷特定細(xì)胞[3]。對(duì)于攜帶活化性突變(驅(qū)動(dòng)基因)的惡性腫瘤來(lái)說(shuō)，單獨(dú)使用靶向治療或靶向治療聯(lián)合化療的有效率優(yōu)于化療，且毒性低于單純化療。激素類(lèi)藥物是調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物，特異性地與激素受體結(jié)合，形成激素受體復(fù)合物，并被活化進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，活化的激素受體復(fù)合物與染色質(zhì)的特殊受體結(jié)合，與核內(nèi)各種成分發(fā)生作用，經(jīng)過(guò)一系列酶反應(yīng)，引起DNA的復(fù)制與細(xì)胞分裂，從而影響了細(xì)胞的生理功能。

2 口服抗腫瘤藥物制備成口服混懸液的相關(guān)研究

2.1 細(xì)胞毒類(lèi)口服抗腫瘤藥物

2.1.1 白消安 白消安是一種烷化劑，用于慢性粒細(xì)胞白血病的慢性期，也用于造血干細(xì)胞移植前化療預(yù)處理[4]。白消安可以碾碎，與清水混合后以鼻胃管的方式給藥[5]。白消安片劑還可制備成2 mg/mL的混懸液，制備方法是將120片2 mg片劑在研缽中粉碎成細(xì)粉，用少量的糖漿混合成均勻的糊狀物，然后將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到量筒中，用糖漿沖洗研缽和杵，轉(zhuǎn)移到量筒中，使最終體積為120 mL，隨后將量筒中的混懸液轉(zhuǎn)移到琥珀色處方瓶中保存[6]。

2.1.2 卡培他濱 卡培他濱是一種新型的口服氟嘧啶氨基甲酸酯，在酶作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶。主要用于治療結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌和胃癌等多種惡性腫瘤[7]?？ㄅ嗨麨I可以采取管喂的方式給藥[8]。口服液制備方法是將4片500 mg卡培他濱片放入約200 mL溫水(50 mL/500 mg片劑)中攪拌約15 min，直至片劑溶解[6]。

2.1.3 苯丁酸氮芥 苯丁酸氮芥用于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和晚期卵巢腺癌。口服混懸液制備方法是將60片2 mg片劑粉碎，將細(xì)粉轉(zhuǎn)移到琥珀玻璃瓶中，與30 mL甲基纖維素混合，加入足夠數(shù)量的糖漿，使其最終體積為60 mL，即可制得2 mg/mL的混懸液[9]。

2.1.4 羥基脲 羥基脲主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤等，對(duì)鐮狀細(xì)胞病亦有一定療效[10]?？诜鞈乙褐苽浞椒ㄊ菍?0粒500 mg膠囊中的內(nèi)容物倒出，加入50 mL室溫?zé)o菌水，先濃縮至200 mg/mL，攪拌數(shù)小時(shí)，然后過(guò)濾溶液以除去不溶性輔料，向過(guò)濾后的溶液中再加入50 mL調(diào)味糖漿，使最終濃度為100 mg/mL，儲(chǔ)存在琥珀色塑料瓶中[11]。

2.1.5 美法侖 美法侖適用于治療多發(fā)性骨髓瘤[12]及晚期卵巢腺癌。美法侖不推薦碾碎服用，在甲基纖維素和簡(jiǎn)單糖漿或野生櫻桃糖漿中制備美法侖時(shí)，其分解過(guò)快，所以混懸液不適合臨時(shí)配制[13]。

2.1.6 巰嘌呤 巰嘌呤適用于絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎，急性淋巴細(xì)胞白血病及急性非淋巴細(xì)胞白血病，慢性粒細(xì)胞白血病的急變期[14]?？诜鞈乙褐苽浞椒ㄊ菍?0片50 mg片劑在研缽中粉碎，將細(xì)粉倒入琥珀玻璃瓶中，加入5 mL無(wú)菌水沖洗，搖勻成均勻的糊狀，然后加入10 mL的簡(jiǎn)單糖漿或野生櫻桃糖漿，最終制成30 mL的懸浮液，即可制成50 mg/mL的口服混懸液[6]。

2.1.7 替莫唑胺 替莫唑胺為咪唑并四嗪類(lèi)的烷化劑，廣泛用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療[15]。替莫唑胺10 mg/mL口服液的制備方法是將10粒100 mg膠囊和500 mg聚維酮K-30粉末，加入25 mg無(wú)水檸檬酸溶于1.5 mL純凈水中，混合成糊狀，加入50 mL的口服助懸載體(Ora-Plus)，然后轉(zhuǎn)移到琥珀色塑料瓶中，加入足夠的口服糖漿載體(Ora-Sweet)，用少量Ora-Sweet沖洗研缽，重復(fù)沖洗3次，使總體積達(dá)到100 mL，然后轉(zhuǎn)移到塑料琥珀瓶中[16]。

2.1.8 替吉奧 替吉奧由替加氟、吉美嘧啶與奧替拉西鉀以1∶0.4∶1比例組成[17]，對(duì)多種腫瘤均顯示出抗癌活性[18]。對(duì)于吞咽困難患者，可以將替吉奧膠囊打開(kāi)，粉末與水混合后服用[19]。

2.1.9 長(zhǎng)春瑞濱 長(zhǎng)春瑞濱是一種含吲哚的半合成的長(zhǎng)春花生物堿，是一種周期特異性抗癌藥[20],主要用于治療非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。有文獻(xiàn)報(bào)道，在吞咽困難的老年患者中使用長(zhǎng)春瑞濱注射劑制備的口服液[21]，考慮生物利用度，口服給藥劑量為靜脈給藥劑量的3倍[22]。

綜上，常見(jiàn)的細(xì)胞毒類(lèi)口服抗腫瘤藥物中，白消安、卡培他濱、苯丁酸氮芥、羥基脲、巰嘌呤、替莫唑胺、替吉奧、長(zhǎng)春瑞濱可制備成混懸液服用，而美法侖則不推薦。

2.2 靶向類(lèi)口服抗腫瘤藥物

2.2.1 達(dá)沙替尼 達(dá)沙替尼用于治療伊馬替尼獲得的耐藥性和不耐受性的費(fèi)城染色體陽(yáng)性白血病[23]。口服混懸液制備方法是將適量的達(dá)沙替尼加入30 mL的冰鎮(zhèn)100%橙汁或不含防腐劑的蘋(píng)果汁中，靜置。5分鐘后，將容器中的內(nèi)容物旋轉(zhuǎn)3秒，每5分鐘重復(fù)一次，直到添加片劑后總時(shí)間為20分鐘。攪動(dòng)容器內(nèi)的內(nèi)容物，然后立即飲用[6]。

2.2.2 厄洛替尼 厄洛替尼用于表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療[24]。吞咽困難的患者可以將片劑溶于100 mL水中，懸浮液經(jīng)胃管給藥，容器應(yīng)用清水沖洗兩次，并經(jīng)胃管給藥，以確保全量給藥[25]。

2.2.3 吉非替尼 吉非替尼用于一線(xiàn)治療EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC[26]。對(duì)于吞咽困難患者，將片劑放在半杯不含碳酸的飲用水中(不能使用其他液體)，不要碾碎。攪拌約10分鐘至片劑分散，然后立即給藥[6]。

2.2.4 伊馬替尼 伊馬替尼可抑制酪氨酸激酶等受體的活性。用于胃腸道間質(zhì)瘤、慢性髓性白血病以及急性淋巴細(xì)胞白血病等的治療[27]。吞咽困難患者可以將片劑在不粉碎的情況下，分散在一杯水或蘋(píng)果汁中(100 mg片劑為50 mL，400 mg片劑為200 mL)。攪拌至崩解，立即給藥[6]。

2.2.5 尼洛替尼 尼洛替尼用于慢性髓性白血病[28]，尼洛替尼膠囊打開(kāi)服用沒(méi)有數(shù)據(jù)，但膠囊破裂可能會(huì)導(dǎo)致血液中藥物濃度升高，從而增加毒性[6]。所以，不推薦制備成口服混懸液給藥。

2.2.6 培唑帕尼 培唑帕尼用于晚期腎細(xì)胞癌[29]。培唑帕尼造成腹瀉的發(fā)生率高達(dá)66%[30]，不推薦制備成口服混懸液服用，因?yàn)槠瑒┠胨橹苽涑煽诜鞈乙汉螅笰UC(血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積)和Cmax(最大血漿濃度)分別提高4%和約2倍，并且達(dá)到Cmax的時(shí)間減少2小時(shí)，增加了吸收速度，導(dǎo)致全身暴露和潛在的毒性增加[6]。

2.2.7 索拉非尼 索拉非尼是一種多激酶抑制劑，能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減輕血管生成并抑制腫瘤細(xì)胞增殖。用于治療肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌和分化型甲狀腺癌[1]。索拉非尼口服混懸液制備是將2片200 mg的片劑放入60 mL水中，靜置5分鐘后開(kāi)始攪拌，直到片劑完全崩解，最后得到6.67 mg/mL的懸浮液，懸浮液10分鐘后即可使用。索拉非尼棕色片劑涂層最初可能會(huì)形成一層薄膜，但不會(huì)影響給藥濃度[6]。

2.2.8 舒尼替尼 舒尼替尼用于治療胃腸間質(zhì)瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和晚期腎細(xì)胞癌[32]?？诜鞈乙旱闹苽浞椒ㄓ袃煞N，一種方法是將3粒50 mg膠囊與15 mL的V(Ora-Plus)∶V(Ora-Sweet)=1∶1的溶液混合，最終濃度為10 mg/mL，裝在琥珀色塑料瓶中[33]；另一種方法是將膠囊內(nèi)容物(最多750 mg)與75 mL蘋(píng)果汁混合[34]。

2.2.9 克唑替尼 克唑替尼膠囊可用于間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療[35]。一項(xiàng)針對(duì)小兒患者使用克唑替尼安全性和耐受性的臨床試驗(yàn)提示，克唑替尼可以用口服液的形式給藥，但是鑒于口服液的不可口性，口服液不被推薦[36]。推薦將克唑替尼膠囊內(nèi)容物溶于50℃的溫水制備成克唑替尼懸浮液，通過(guò)鼻飼管的方式給藥[37]。

2.2.10 阿來(lái)替尼 阿來(lái)替尼用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療[38]。有研究報(bào)道，對(duì)于無(wú)法吞咽膠囊的患者，可通過(guò)鼻胃管方式給藥[39]。

2.2.11 奧希替尼 奧希替尼用于EGFR基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的一線(xiàn)治療。也用于既往EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療[40]。奧希替尼在腦轉(zhuǎn)移瘤和軟腦膜轉(zhuǎn)移瘤的治療中已顯示出令人鼓舞的結(jié)果，但是，患有軟腦膜轉(zhuǎn)移瘤的患者主要癥狀包括惡心、嘔吐,通常難以吞咽片劑，此時(shí)可以采取鼻飼管方式給予奧希替尼口服混懸液。奧希替尼口服混懸液制備方法，是將80 mg的奧希替尼片劑置于50 mL的無(wú)菌55℃熱水中10分鐘后制得[41]，最后得到1.6 mg/mL的懸浮液。

2.2.12 達(dá)拉非尼 達(dá)拉非尼適用于治療BRAFV600突變陽(yáng)性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[42]。對(duì)于吞咽困難患者，可以將達(dá)拉非尼膠囊打開(kāi)，粉末溶于15 mL水中，制備成口服混懸液[43]。但這僅僅是個(gè)案報(bào)道，文中指出，這種吸收方法可能會(huì)導(dǎo)致劑量不足，從而可能導(dǎo)致早期治療性逃逸。此外，粒徑或膠囊殼成分可能會(huì)影響達(dá)拉非尼的口服生物利用度，并可能影響其他治療方法。所以，對(duì)于制備成口服混懸液的給藥方式，需要權(quán)衡利弊再行選擇。

2.2.13 曲美替尼 曲美替尼聯(lián)合達(dá)拉非尼適用于治療BRAFV600突變陽(yáng)性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[44]。對(duì)于吞咽困難患者，有個(gè)案報(bào)道將曲美替尼片劑研碎后，將粉末溶于15 mL水中，制備成口服混懸液給藥[43]。但是需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來(lái)確認(rèn)這種治療的安全性和有效性。

2.2.14 維莫非尼 維莫非尼適用于治療BRAFV600突變陽(yáng)性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[45]。對(duì)于吞咽困難患者，有個(gè)案報(bào)道將維莫非尼片劑制備成口服混懸液，通過(guò)患者的鼻胃管進(jìn)行給藥[43]。維莫非尼口服混懸液制備是在給藥前1小時(shí)進(jìn)行，方法是打開(kāi)1粒膠囊，將內(nèi)容物溶于15 mL水中，除去沉淀物質(zhì)，隨后用30 mL水沖洗試管，保證藥物全量[46]。

2.2.15 塞瑞替尼 塞瑞替尼對(duì)ALK的抑制活性最強(qiáng)。適用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者[47]。有個(gè)案報(bào)道，對(duì)于吞咽困難患者，通過(guò)鼻飼管的方式給予藥物混懸液。藥物混懸液制備方法是將膠囊打開(kāi)，用生理鹽水溶解[48]。

2.2.16 拉帕替尼 拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉類(lèi)受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長(zhǎng)因子受體1和人表皮因子受體2，用于晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療[49]。拉帕替尼口服混懸液制備方法是將拉帕替尼片劑壓碎，然后在V(Ora-Plus)∶V(Ora-Sweet)=1∶1的溶液中混合，最后得到50 mg/mL的懸浮液[50]。

綜上，常見(jiàn)的靶向口服抗腫瘤藥物中，可以制備成口服混懸液使用的藥物有達(dá)沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、索拉非尼、舒尼替尼、克唑替尼、阿來(lái)替尼、奧希替尼、達(dá)拉非尼、曲美替尼、維莫非尼、塞瑞替尼、拉帕替尼，不建議制備成口服混懸液使用的藥物有尼洛替尼和培唑帕尼。

2.3 激素類(lèi)口服抗腫瘤藥物

2.3.1 甲地孕酮 甲地孕酮適用于晚期乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的姑息治療，還可用于改善食欲[51]。口服混懸液制備方法是將1片10 mg的甲地孕酮片劑放入20 mL的水中，攪拌2～5 min直到片劑完全崩解形成細(xì)小的特殊懸浮液[52],最后得到0.5 mg/mL的懸浮液。

2.3.2 他莫昔芬 他莫昔芬用于治療乳腺癌[53]?？诜鞈乙褐苽浞椒ㄊ菍?片10 mg的片劑放入40 mL的水中靜置，隨后攪拌2～5 min，直到片劑完全崩解形成細(xì)小的特殊懸浮液[6]，最后得到0.5 mg/mL的懸浮液。

綜上，口服激素類(lèi)抗腫瘤藥物中，可以制備成口服混懸液的藥物有甲地孕酮、他莫昔芬。

3 結(jié) 論

目前，口服抗腫瘤藥物以片劑和膠囊劑型為主，缺少口服液體劑型。對(duì)于伴有吞咽困難患者，難以口服片劑或膠囊劑型，因此有必要臨時(shí)配制口服混懸液。如何規(guī)范地配置口服抗腫瘤藥物混懸液，是保障臨床用藥有效性和安全性的重要環(huán)節(jié)。制備口服液體制劑需要專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行操作，因此，專(zhuān)業(yè)人員制備如何收取費(fèi)用也是需要考慮的問(wèn)題。本文對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行匯總整理，分類(lèi)梳理了細(xì)胞毒類(lèi)、靶向類(lèi)、激素類(lèi)口服抗腫瘤藥物制備成口服混懸液的方法，為吞咽困難患者臨床用藥提供參考，保障用藥的有效性和安全性。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)部分口服抗腫瘤藥物如阿法替尼、阿帕替尼、埃克替尼、阿昔替尼、奧拉帕利、依維莫司、依西美坦、阿比特龍、來(lái)曲唑、阿那曲唑、托瑞米芬和氟他胺碾碎后制備成口服混懸液缺乏相關(guān)詢(xún)證醫(yī)學(xué)證據(jù)，值得相關(guān)研究進(jìn)一步深入探討。

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