李曉陵，劉曉慧，曹丹娜，王豐，曲冰*，姜曉旭，蔡麗娜，姚春麗，崔璇

作者單位：1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院CT磁共振科，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學研究生院，哈爾濱 150040

血管性認知障礙是目前臨床中老年群體常見的認知障礙類疾病，其發(fā)病率在65歲以上患者中占比約為2.6%[1]，是僅次于阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，AD)誘發(fā)老年性癡呆的病因。既往影像學表現(xiàn)中，腦白質病變(white matter lesion，WML)被認為是人體走向衰老的正常現(xiàn)象，但近年來發(fā)現(xiàn)其與進行性認知障礙顯著相關，WML患者患癡呆和中風的風險增加了三倍，死亡風險增加了一倍[2]。WML 為影像學中腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的主要診斷指征之一，與執(zhí)行功能下降及處理速度減慢[3]和工作記憶功能障礙有關[4]，WML 還可能對患者的語言流暢性產生影響[5]。通過調控引起WML 的血管有害因素，可以預防或減緩認知功能障礙的出現(xiàn)[6]。因此，探討WML 同VCI 之間的內在關系，對WML盡早診斷及干預可利于降低VCI 的進展率。磁共振成像是診斷WML的有效手段，能夠直觀準確地評價WML的程度[7]，可以提示認知障礙的特點，對CSVD 等早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，延緩及改善認知障礙的發(fā)生[8]，并為相關研究提供輔助技術和方法。

1 WML與VCI的相關研究

WML是加拿大學者Hachinski在1987年最先提出，運用磁共振成像技術發(fā)現(xiàn)在腦室旁和半卵圓中心對稱出現(xiàn)的T2WI高信號影，人腦同行為、情緒、記憶和學習相關的認知功能和大量神經元與神經纖維集中于側腦室周圍及半卵圓中心區(qū)域，這些區(qū)域與額葉也存在廣泛聯(lián)系，因此，WML可引起多種認知功能障礙。CSVD 是WML 的主要病因，發(fā)病機制包括血腦屏障損傷、低灌注和彌漫性腦微血管病[9-10]。病理上WML 有脫髓鞘、膠質增生、纖維和少突膠質細胞的丟失[11]。腦室旁白質多為投射纖維，腦室周圍存在三種邊緣環(huán)路分別與記憶、情緒和認知功能有關，WML能夠損傷其邊緣環(huán)路及投射纖維且減慢神經信號的處理和傳導速度[12]，進而增加CSVD 發(fā)生VCI 的概率[13-14]。云強等[15]通過比較合并腦白質疏松的CSVD 患者與健康組發(fā)現(xiàn)，受試組發(fā)生VCI 的風險明顯更高，WML 與認知障礙之間存在顯著關聯(lián)性。不同解剖區(qū)域的白質病變分別與認知功能的不同亞區(qū)相關，室周WML 與精神運動速度呈負相關，皮層下WML與視覺記憶呈負相關[16]，CSVD皮質下WML能夠破壞注意力執(zhí)行傳導通路，首先累及前額葉的執(zhí)行功能[17]，病變位于扣帶回、前縱束、額枕束等長聯(lián)系纖維時更加明顯。WML的結構改變與蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment scale，MoCA)評分之間的相關性尤為顯著[18]，這種結構變化與認知功能之間的相關性對于理解WML 促進VCI 發(fā)生的病理生理機制具有重要意義。

WML 的發(fā)生同小血管病的嚴重程度和認知功能障礙密切相關，其中小血管病患者認知功能障礙的主要危險因素是WML損傷程度[19]。統(tǒng)計結果[19]表明，WML 程度和認知功能障礙程度存在正相關性，學者對WML 在認知損害中的影響予以認同[20]，并認為WML是血管性癡呆患者認知障礙的獨立影響因素[21]，其初期便會影響認知功能[22]。WML 與認知功能間極為可能具有某種閾值效應，在WML 達到一定程度才能引發(fā)臨床癥狀。WMLs 患者與MoCA 評分呈正相關趨勢，即隨著WMLs 0～3 級逐級增加而遞增。延遲記憶、空間與執(zhí)行功能異?？捎赪MLs 2級開始出現(xiàn)，在WMLs 3 級時上述功能異常尤為顯著[23]。這可能與腦室周圍分布Livengston、Papez 環(huán)路的神經纖維，中斷后將損傷邊緣系統(tǒng)功能有關。臨床試驗可見，程度較重的WML患者主要表現(xiàn)出執(zhí)行功能/視覺結構損傷，程度較輕的WML 患者則可見更為明顯的記憶、語言障礙[24]。另有研究者[25]通過招募未有大血管疾病的50～80 歲中重度WMLs 或4 個以上腔隙性梗死和認知主訴患者，通過神經心理學測試得分分為有非癡呆性血管性認知障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)的CSVD組和無VCIND的CSVD組，比較兩組的灰質體積和分數(shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值可見，伴有VCIND 的CSVD 患者的灰質體積(gray matter volumes,GMV)，尤其是額葉皮質、雙側距狀溝和梭狀回處GMV明顯減少。此外，有VCIND 的CSVD 患者FA 值低于無VCIND 的CSVD 患者。這一結果顯示皮質萎縮與中重度WML 或腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)患者的認知損害有關，提示CSVD 引發(fā)的血管性認知損害中，皮質萎縮可能繼發(fā)于白質損害。曹月洲等[26]分析，符合MRI 表現(xiàn)的CSVD 患者WML 與LI 病灶和數(shù)量可知，認知障礙組的LI 病灶總數(shù)和腦WML 分值顯著高于非認知障礙組，同時MoCA 量表得分和WML 有關，LI 病灶總數(shù)與WML 均為預測MoCA 得分的因素，這些說明WML 與LI 的數(shù)目與部位同CSVD 患者認知障礙具有關聯(lián)性。已有研究結果顯示，不同程度WML 患者腦組織代謝中的多個指標存在差異[27]。如Wang 等[28]的研究結果顯示，隨著WML 病情加重，血清25-羥基維生素D水平偏低的患者比例增加，這些患者的MoCA總分，及量表中所包含的多數(shù)單項認知評價分數(shù)均明顯低于血清25-羥基維生素D 水平高的患者。類似的結果也可見于腦局部葡萄糖代謝中，患有重度WML 者雙側額葉、顳葉、頂葉皮質及邊緣葉的局部葡萄糖代謝水平均顯著低于輕度WML 者[29]。將這些生化指標與影像學指標相結合，對WML 程度進行更加精準、多方面的評估，經由分析患者WML 程度對患有血管性病變者進行早期篩查，延緩其向VCI 發(fā)展進程。目前CSVD 患者WML與VCI之間的關聯(lián)性仍存在爭議，現(xiàn)有理論不能對其進行充分解釋，其深部機制仍需繼續(xù)深入有力論證。

2 WML與VCI的相關機制研究

對現(xiàn)有研究結果進行薈萃分析可知，WML 與VCI 發(fā)生存在高度正相關性[30]，VCI 對WML 發(fā)生具有促進作用，并與認知功能相關[31]。所以，探討WML 引發(fā)VCI 的機制用于延緩認知障礙的發(fā)生及臨床治療意義重大，目前WML導致VCI機制尚未有明確結果，主要集中于腦白質纖維結構破壞及膽堿能系統(tǒng)破壞兩方面，以下將從這兩方面進行簡要概述。

2.1 腦白質纖維結構破壞

VCI 發(fā)生的組織病理學改變主要有小血管病變(small vessel disease，SVD)、大血管病變及低灌注，廣泛的腦白質纖維結構破壞是SVD 合并WML 的主要病理表現(xiàn)，其包括聯(lián)合、聯(lián)絡和投射纖維等的損傷，白質完整性受損，從而影響腦區(qū)間信息傳遞，致使患者出現(xiàn)認知障礙。磁共振成像可以用以早期診斷腦白質損傷相關性認知障礙疾病[32]，擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)在探究VCI 患者白質結構和纖維損傷中具有一定優(yōu)勢。有相關研究顯示，VCI 與AD 患者白質纖維結構損傷存在差異[33]，VCI患者較AD患者在除枕葉外全部白質區(qū)域FA均下降，平均彌散率(mean diffusivity，MD)均升高現(xiàn)象。另有結果可見，同認知正常組對比，VCI組在雙側額葉前部、側腦室前角和后角區(qū)、下額枕束、扣帶束區(qū)域FA 值明顯降低，表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值明顯增高；左側上縱束、胼胝體膝部FA值減低，ADC 值增高[34]。類似研究運用與年齡相關白質改變評分(age related white matter changes，ARWMC)分析側腦室周圍WMH損傷程度關聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn)，ARWMC 得分隨著側腦室前角區(qū)及后角區(qū)FA值下降而出現(xiàn)增長，隨著ADC 值升高而升高的現(xiàn)象[34]。輕度VCI 與VD 綜合征較正常對照組MD 均升高，F(xiàn)A 只在癡呆綜合征中下降[35]，可見白質纖維破壞水平隨病程進展所改變。

部分研究者認為不同腦區(qū)WML 間的認知功能也存在差異，皮質下WML 會阻礙與額葉相連接纖維的信息傳導，影響形成和存儲記憶，腦室旁WML 降低精神處理速度，額葉WML 影響記憶、執(zhí)行及精神運動處理速度等[16-17]。另有研究者認為認知障礙和WML病變體積相關性更高，而與病變部位無關[36]。相關研究仍未有較為統(tǒng)一的結論，需后續(xù)研究者進行細致深入鉆研以取得更具說服力的結果。

2.2 膽堿能系統(tǒng)破壞

膽堿能通路(cholinergic pathway，CP)損傷可能是影響WML 伴認知障礙發(fā)生的重要影響因素。膽堿能神經元釋放乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)并通過突觸形成復雜的神經環(huán)路進行信息傳遞，與認知、記憶等功能調節(jié)關系密切。膽堿能神經分布于大腦特定的白質區(qū)，從Meynert 基底核(nucleus basalis of Meynert，NbM)發(fā)出的大部分通向皮質和杏仁核的膽堿能纖維是最易受SVD 影響的無髓鞘纖維所組成，控制SVD 致病因素能夠延緩WML 進展及認知功能障礙出現(xiàn)。研究認為基底前腦膽堿能環(huán)路是CP 中和認知功能關聯(lián)性極為緊密的環(huán)路，膽堿能認知系統(tǒng)神經元中分布于基底前腦膽堿能神經元是膽堿能系統(tǒng)投射到大腦新皮層、海馬、杏仁核的主要核團[37]，這些區(qū)域與記憶、感覺、情緒等功能聯(lián)系緊密，當這些區(qū)域發(fā)生WML 后，CP 網絡連接紊亂，從而產生相應認知損害。膽堿能系統(tǒng)可以對調節(jié)腦血流速度產生確定影響，其功能紊亂能夠減少腦血流量，腦組織低灌注加劇WML 進而使認知功能障礙更為嚴重。

目前膽堿能系統(tǒng)損害與VCI 相關機制未有明確定論，但兩者之間的關聯(lián)性已被予以肯定。膽堿能系統(tǒng)的完整性在正常衰老和包括阿爾茲海默病和VCI 在內的神經系統(tǒng)疾病的認知衰退中起著核心作用[38]。已有研究可見血管性癡呆(VaD)患者中存在AcH水平明顯下降[39]現(xiàn)象，并且膽堿能系統(tǒng)在慢性腦低灌注所致認知功能障礙中起重要作用，可作為VaD 治療的有效靶點[40]。臨床試驗對膽堿能藥物在VaD 患者潛在獲益可能進行了證明，這些能夠側面說明膽堿能系統(tǒng)損傷與VCI 之間具有的關聯(lián)性。

3 小結與展望

MRI 技術出現(xiàn)至今，逐漸進展為一種多模態(tài)成像技術，能夠從結構、功能、代謝等多角度對組織進行檢測。MRI 技術的發(fā)展使WML 在中老年人群中愈加易于發(fā)現(xiàn)，通過大量的臨床研究可見，WML 與VCI 間存在著緊密聯(lián)系。CSVD 是引起WML 的主要病因，WML 逐漸加重又可促使CSVD 進展為VCI，兩者相互作用進而加重患者病情，降低患者生存質量。WML發(fā)生區(qū)域差異損傷不同的認知領域，使臨床患者出現(xiàn)表現(xiàn)各異的認知功能障礙，且WML 可能需積累到一定量后才會影響認知障礙，兩者間呈正相關性。現(xiàn)有研究結果顯示，WML引起VCI的病理機制主要集中于腦白質纖維結構破壞及膽堿能通路損傷兩方面，腦白質纖維完整性及膽堿能神經環(huán)路損傷，信息傳遞出現(xiàn)阻礙，致使認知功能障礙發(fā)生，但其具體作用機制尚不明確。目前研究成果角度較片面，對指導臨床治療作用局限，需后續(xù)研究者繼續(xù)深入探討。

VCI 是常見的神經系統(tǒng)疾病，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，前期癥狀隱匿不易察覺，發(fā)病后期易進展為VaD，對患者及家屬傷害巨大，所以前期有效診斷治療對延緩其發(fā)展意義重大。鑒于其日益增長的健康、社會和經濟負擔，VCI 的預防和治療是臨床護理和研究需要優(yōu)先解決的關鍵事項。臨床證實WML與VCI 關系密切，探討相應機制能夠對治療思路選擇提供幫助。目前絕大多數(shù)WML 通過影像學手段診斷，MRI 技術無創(chuàng)、高分辨率及多模態(tài)優(yōu)勢，能夠從功能及代謝等多角度[41-42]對WML 合并VCI 患者進行全方位的診斷及機制研究，以期提高VCI檢出率并進行精準治療，能夠為減輕患者身心及經濟負擔做出貢獻。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。