孫惠川

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科，上海 200032

原發(fā)性肝癌是中國(guó)發(fā)病率排名第4位、死亡率排名第2位的惡性腫瘤，發(fā)病后的5年生存率只有12%～15%。早期肝癌病人可通過(guò)手術(shù)切除、肝移植、射頻消融等措施獲得根治，5年生存率已可達(dá)到60%，但在中國(guó)，70%～80%的肝癌病人在診斷時(shí)已屬于中晚期，失去了接受根治性治療的機(jī)會(huì)。中期肝癌病人接受經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療后生存時(shí)間僅2年左右；由于缺乏有效的藥物治療，晚期肝癌病人的生存時(shí)間往往不超過(guò)1年。盡管中晚期肝癌手術(shù)治療、局部治療的療效不滿意，但在缺乏藥物治療的時(shí)代，手術(shù)治療和局部治療仍是延長(zhǎng)生存的治療手段。

廣義地講，肝癌不能被切除的原因包括肝臟功能不佳、余肝不足、腫瘤因素。前二者主要影響了手術(shù)的安全性，后者是影響了療效。改善肝功能的治療措施包括抗病毒治療和保肝治療；但這些治療手段經(jīng)常不能快速改善肝功能以避免腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展，而且嚴(yán)重肝硬化的病人，肝功能大幅度好轉(zhuǎn)的機(jī)會(huì)也不多，因此肝移植成為克服這一問(wèn)題的重要手段。對(duì)于余肝不足的問(wèn)題，門靜脈栓塞(PVE)、聯(lián)合肝臟離斷及門脈結(jié)扎的分次肝切除術(shù)(ALPPS)和肝靜脈阻斷(LVD)等方法可使一些病人的余肝體積獲得增長(zhǎng)，從而實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化切除的結(jié)果。

本文討論的重點(diǎn)是通過(guò)改變腫瘤因素實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化切除。當(dāng)腫瘤體積過(guò)大、侵及重要管道、無(wú)法實(shí)現(xiàn)R0切除時(shí)，我們可以通過(guò)抗腫瘤治療實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小，然后再切除。轉(zhuǎn)化切除的概念曾被探索過(guò)。20世紀(jì)70年代，有學(xué)者報(bào)道巨大肝母細(xì)胞瘤經(jīng)放療后腫瘤縮小，再被切除[1]。20世紀(jì)80-90年代，湯釗猷教授團(tuán)隊(duì)探索過(guò)的導(dǎo)向治療(靶向腫瘤抗原的抗體交聯(lián)核素或細(xì)胞毒藥物)曾獲得成功，其結(jié)果顯示轉(zhuǎn)化后切除的肝癌可獲得術(shù)后5年生存率高達(dá)60%[2]，從而奠定了抗腫瘤治療后轉(zhuǎn)化切除的基礎(chǔ)。這些治療不僅通過(guò)腫瘤縮小增加手術(shù)安全性，也提高了切除后的生存率。然而，這些治療方案也存在局限性。首先，這些治療的轉(zhuǎn)化效率較低；其次，局部治療只能控制局部的腫瘤，不太可能消滅肝臟以外或者治療范圍之外的潛在病灶。如果目標(biāo)是更為晚期腫瘤，我們需要更有效的全身治療。

2017年以后，肝癌的藥物治療取得顯著進(jìn)展。目前獲批的一線藥物包括索拉非尼、侖伐替尼、阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗，二線藥物包括瑞戈非尼、阿帕替尼和卡瑞利珠單抗；此外臨床常用的藥物還包括侖伐替尼聯(lián)合程序性死亡因子1(PD-1)抗體(如派姆單抗，俗稱可樂(lè)組合)[3-4]。

一、初步探索的經(jīng)驗(yàn)

侖伐替尼聯(lián)合各種PD-1抗體的臨床探索在中國(guó)非常普遍。我們初期的經(jīng)驗(yàn)是，在60例不可切除或晚期肝癌病人，接受上述的聯(lián)合治療后，9例病人接受了切除，其中5例病人的腫瘤已達(dá)到病理學(xué)完全緩解(complete pathologic response，pCR)[5]，這組病例的轉(zhuǎn)化率是15%，這些病人的長(zhǎng)期生存還需要進(jìn)一步的隨訪。中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院35例合并大血管侵犯的肝癌病人接受侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體治療后，共有33例病人可進(jìn)行評(píng)估，10例病人接受了切除，其中3例病人的腫瘤達(dá)到pCR，轉(zhuǎn)化切除率為30.3%[6]。國(guó)外一項(xiàng)卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗新輔助治療的研究，納入了15例邊緣可切除(borderline resectable)或局部晚期(locally advanced)肝癌病人，12例病人接受了切除，其中5例病人的腫瘤達(dá)到主要病理學(xué)緩解(major pathologic response，MPR)或pCR，轉(zhuǎn)化切除率為80%[7]。

二、需要進(jìn)一步探索的問(wèn)題

(一)什么樣的病人應(yīng)先行轉(zhuǎn)化治療

技術(shù)上不可切除的肝癌就是不可切除的肝癌，先行藥物治療等待出現(xiàn)技術(shù)上可切除的時(shí)機(jī)，這一點(diǎn)并無(wú)爭(zhēng)議。而從腫瘤學(xué)角度定義“不可切除肝癌”，則較為困難。巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)(BCLC)標(biāo)準(zhǔn)定義的可切除肝癌是0～A期，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)比較客觀，也無(wú)歧義。但這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)會(huì)讓一些可從切除中獲益的病人失去根治的機(jī)會(huì)(B期，切除vs. TACE)[8]，也不符合中國(guó)醫(yī)生的臨床實(shí)踐[9]。依據(jù)中國(guó)肝癌分期方案(CNLC)標(biāo)準(zhǔn)[10]，可切除肝癌的定義包括了從Ⅰ期到Ⅲa期的肝癌，該定義的其前提是“切除的療效好于其他治療手段；只要技術(shù)上可以切除，就應(yīng)該盡量切除”，因此，CNLC的可切除肝癌的標(biāo)準(zhǔn)，幾乎等同于外科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(僅把Ⅲb期肝癌認(rèn)定為不可切除肝癌，即使肝內(nèi)病灶技術(shù)上是可切除的)。既往藥物治療的效果不佳(中位生存時(shí)間不超過(guò)1年，而且價(jià)格昂貴)，介入治療也存在可行性的問(wèn)題，因此，只要滿足外科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)切除仍是中期和進(jìn)展期肝癌的選擇之一。BCLC的可切除標(biāo)準(zhǔn)是固定的，執(zhí)行該標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后5年生存率達(dá)到或超過(guò)50%；CNLC標(biāo)準(zhǔn)是動(dòng)態(tài)的，是基于不同治療手段之間的比較。當(dāng)非手術(shù)治療療效顯著提高時(shí)，原CNLC標(biāo)準(zhǔn)就會(huì)受到挑戰(zhàn)。從現(xiàn)有的證據(jù)看，技術(shù)上可切除的CNLC分期Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期肝癌切除后的療效，未顯著超過(guò)藥物治療的效果，這類病人應(yīng)首選藥物治療而不是切除。

(二)首選的轉(zhuǎn)化治療方案是什么

首要的考量指標(biāo)就是客觀緩解率，也就是腫瘤縮小的概率。更為細(xì)化的指標(biāo)還包括疾病進(jìn)展(PD)發(fā)生率，也就是藥物治療時(shí)，腫瘤仍在生長(zhǎng)的概率，以及緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response，DoR)。根據(jù)Keynote-524，Imbrave-150，ORIENT-32，SECURE的研究數(shù)據(jù)，這些聯(lián)合治療方法中出現(xiàn)PD的比例是10%～20%。轉(zhuǎn)化治療應(yīng)該首選PD率較低的治療方案。此外，上述研究的DoR是10～12個(gè)月，顯然持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，我們就有更多的機(jī)會(huì)選擇最佳的切除時(shí)間并調(diào)整術(shù)前的狀態(tài)。

其次，有研究顯示肝動(dòng)脈灌注化療(HAIC)可獲得較高的客觀反應(yīng)率(objective response rate，ORR)[11]，可作為轉(zhuǎn)化治療的手段。局部治療的缺點(diǎn)在于肝外病灶的控制較差，故將藥物治療與局部治療的結(jié)合應(yīng)能獲得較好的轉(zhuǎn)化效果。如HAIC與索拉非尼聯(lián)合，可使12.8%的BCLC分期C期病人獲得轉(zhuǎn)化切除[12]。TACE與侖伐替尼也有轉(zhuǎn)化成功的報(bào)道。

再次是轉(zhuǎn)化治療的不良反應(yīng)發(fā)生率。從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看，貝伐單抗聯(lián)合PD-1抗體的不良反應(yīng)發(fā)生率低于靶向治療聯(lián)合PD-1抗體的方案。筆者的初步分析顯示，侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體治療晚期不可切除肝癌，能較好地維持白蛋白-膽紅素(ALBI)評(píng)分，提示大多數(shù)病例中，藥物治療本身并不會(huì)損傷肝臟儲(chǔ)備功能。但貝伐單抗引起的出血風(fēng)險(xiǎn)是否增加手術(shù)切除時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)，還需要臨床實(shí)踐去檢驗(yàn)。

(三)腫瘤出現(xiàn)緩解后，切除是否有必要

從晚期肝癌臨床試驗(yàn)的結(jié)果看，聯(lián)合治療的DoR在9～12個(gè)月，提示在出現(xiàn)緩解的病人中，50%的病人將在12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。如果能夠完整切除腫瘤，那么再次出現(xiàn)進(jìn)展的機(jī)會(huì)將大大降低，使病人獲得更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)或者無(wú)疾病生存期(DFS)時(shí)間，也可能獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間。我們已啟動(dòng)一項(xiàng)大型Ⅲ期研究：比較出現(xiàn)客觀緩解或者病情能夠穩(wěn)定一段時(shí)間的病人，切除是否帶來(lái)更多的益處(NCT04649489)。

更大的問(wèn)題是切除的時(shí)機(jī)。在接受術(shù)前抗腫瘤治療的肺癌，病理學(xué)緩解的程度與術(shù)后生存時(shí)間相關(guān)，但目前我們無(wú)法預(yù)測(cè)療效[最好的客觀緩解率(ORR)]，更無(wú)法預(yù)測(cè)最好療效出現(xiàn)的時(shí)間。還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)同一個(gè)病人體內(nèi)的腫瘤出現(xiàn)的緩解程度是不同的，那么我們應(yīng)該根據(jù)哪個(gè)部位的腫瘤來(lái)決定病人的ORR和最佳手術(shù)時(shí)機(jī)？這些問(wèn)題無(wú)疑需要更多的臨床研究去回答。

(四)對(duì)于新輔助治療的提示

肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率為40%～60%，多數(shù)發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)；術(shù)后1年內(nèi)的病例也不鮮見(jiàn)，其原因是肝內(nèi)存在的影像學(xué)不可見(jiàn)的病灶。術(shù)前的新輔助治療可能消滅這些微小病灶，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。根據(jù)已有臨床研究的結(jié)果，新輔助治療很可能給病人群體帶來(lái)臨床獲益，但對(duì)于個(gè)別病人，可能存在從可切除狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢汕谐隣顟B(tài)的風(fēng)險(xiǎn)。所有采用新輔助治療的病人可能會(huì)問(wèn)，從可切除狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢汕谐隣顟B(tài)病人，如果采用直接切除的方案，其結(jié)局是否相同？這是個(gè)利益攸關(guān)的問(wèn)題，但很難回答。也許可行的策略是在治療之前，篩選不會(huì)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或者嚴(yán)重不良反應(yīng)的病人，則回答這個(gè)問(wèn)題的難度也許稍小一些。

三、小結(jié)

中晚期肝癌的轉(zhuǎn)化后切除已被證明是可行的策略，隨著藥物治療的進(jìn)展，轉(zhuǎn)化后切除將為更多的中晚期肝癌病人帶來(lái)根治的可能；優(yōu)化轉(zhuǎn)化切除的方法可能在于預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化治療的效果，以及評(píng)價(jià)切除能否給轉(zhuǎn)化后的病人帶來(lái)更多獲益。