姚 豆，田首元，郭志佳，李 貝，張晉毓

(山西醫(yī)科大學a.麻醉學系； b.第一醫(yī)院麻醉科，太原 030000)

鐵死亡是DIXON等在2012年首次提出的一種以細胞內鐵積累為特征的細胞死亡形式，與細胞壞死、凋亡和自噬不同，鐵死亡以細胞體積減少、線粒體膜密度增加為特征，但是無典型的壞死和凋亡的表現(xiàn)[1]。有研究[2]表明，鐵死亡在神經元死亡和神經系統(tǒng)疾病(包括創(chuàng)傷性腦損傷、中風、阿爾茨海默病、帕金森式病和亨廷頓氏病)中起關鍵作用。本文通過總結鐵死亡的機制及其與阿爾茨海默病(AD)的關系，為AD的治療研究提供新的治療靶點。

1 鐵死亡的特點及調控

1.1 鐵死亡的特點

在形態(tài)學和生物化學上，鐵死亡與其他形式的細胞死亡有所區(qū)別[3]。鐵死亡的主要形態(tài)學特征表現(xiàn)為線粒體嵴的減少或消失，線粒體膜的收縮和線粒體體積的縮小[4]。鐵依賴性活性氧(ROS)的積累、谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)的失活和谷胱甘肽(GSH)水平降低是鐵死亡的主要生物化學變化。

1.2 鐵死亡的代謝調控

目前，鐵死亡的代謝調控機制比較復雜，許多方面尚未明確，下文主要從鐵代謝、氨基酸代謝、脂質代謝3個方面來闡述。

1.2.1 鐵代謝

鐵代謝是鐵死亡的調控機制之一，可作為調節(jié)鐵死亡的靶點。鐵離子的積累會引起鐵死亡，因此，鐵離子的吸收、釋放和儲存會影響鐵死亡的敏感性。在鐵死亡過程中起調節(jié)作用的蛋白包括轉鐵蛋白(Tf))、轉鐵蛋白受體(TfR)、鐵調節(jié)蛋白鐵應答元件結合蛋白2(IREB2)和核受體共激活因子4(NCOA4)等。鐵死亡時，Tf與TfR結合把鐵從細胞外轉移到細胞內，促進鐵死亡。相反，從培養(yǎng)基中去除Tf則抑制細胞發(fā)生鐵死亡[2]，提示Tf在鐵死亡中發(fā)揮著重要的作用。同時，鐵死亡受IREB2的調控。沉默IREB2基因可以減少細胞鐵死亡的發(fā)生[5]。此外，熱休克蛋白β1(HSPB1)可通過抑制TfR1的表達而降低細胞內的鐵離子濃度，故過表達HSPB1可抑制鐵死亡[6]。

1.2.2 氨基酸代謝

胱氨酸是參與鐵死亡的關鍵氨基酸。細胞內的胱氨酸主要通過谷氨酸/半胱氨酸逆向轉運體攝取胞外的胱氨酸而獲得[7]。進入細胞內的胱氨酸能迅速還原成半胱氨酸，并參與GSH的合成。GSH是保護細胞免受氧化損傷的關鍵酶[8]，對GSH依賴性酶如GPX4的功能活性非常重要。同時，GPX4利用GSH中的硫醇基團作為電子供體，影響細胞的抗氧化反應[9]。因此，GSH耗盡引起GPX4失活，將增加細胞內脂質過氧化物，誘導鐵死亡[10]。有研究[11]表明，敲除小鼠GPX4或直接使用RSL3(GPX4抑制劑)可促進脂質過氧化和細胞內ROS的積累，提示GPX4可能是鐵死亡的關鍵調控因子。

1.2.3 脂質代謝

脂質代謝也是影響細胞對鐵死亡靈敏度的重要因素。多不飽和脂肪酸(PUFA)含有容易被提取的雙烯丙基氫原子，易發(fā)生脂質過氧化，是鐵死亡所必需的物質。游離的PUFAs是合成脂質信號傳遞介質的底物，但必須將其酯化為膜磷脂并進行氧化才可成為鐵死亡信號[12]。脂質組學研究[13]顯示，含有花生四烯酸(C20：4)或其衍生產物腎上腺酸(C22：4)的磷脂酰乙醇胺(PEs)是脂質氧化和驅動細胞向鐵死亡發(fā)展的關鍵磷脂。

?；?CoA合成酶長鏈家族成員4(ACSL4)和溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3(LPCAT3)是2個脂質代謝相關基因，分別編碼PUFAs酰化和插入膜磷脂所需的酶[11]。DIXON等[14]研究發(fā)現(xiàn)，LPCAT3和ACSL4的缺失可以防止RSL3和ml162誘導的KBM7細胞的死亡，這表明抑制磷脂的合成可以抑制鐵死亡。

2 鐵死亡與AD

AD是一種神經退行性疾病，起病隱匿，進展緩慢，是癡呆癥最常見的一種。其主要病理特征是細胞外含有的淀粉樣蛋白(A)肽的神經性斑塊和細胞內含有的tau蛋白神經纖維纏結的聚集，主要臨床癥狀是認知功能逐漸喪失，最終導致喪失進行日常生活的能力[15]。由于AD的發(fā)病機制尚不十分清楚，目前尚無有效的手段來預防該病的發(fā)生或延緩該病的進展。

隨著AD與鐵死亡機制研究的不斷深入，越來越多的證據[16-19]表明AD發(fā)病機制與鐵死亡機制密切相關。

2.1 鐵離子的積累與AD的關系

鐵是一種內源性金屬離子，參與腦內許多重要的生理活動。在生理狀態(tài)下，鐵離子被人體吸收、運輸、轉化和排出，以維持其在體內的正常水平。一旦游離鐵離子富集，細胞就會產生過量的活性氧，導致鐵死亡發(fā)生。因此，鐵離子含量的增加可能是AD發(fā)病的原因之一。

有研究[16-19]顯示，鐵代謝異常與AD的發(fā)病有關。有研究[17-19]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，AD患者大腦海馬、皮質葉和基底神經節(jié)區(qū)域的鐵含量升高，而大腦皮層，腦干和小腦中鐵含量較低，而且，腦組織中鐵含量和鐵蛋白含量與淀粉樣蛋白沉積的程度有關，提示大腦中鐵含量的增加會影響AD的進程。ROGERS等[20]研究顯示，肌肉注射鐵螯合劑去鐵胺(DFO)的AD患者日常生活能力下降程度較安慰劑的AD患者有所緩解，表明DFO可以減緩AD的進展。

2.2 鐵死亡與AD的關系

在AD患者和小鼠的大腦組織中可檢測到與鐵死亡有關的特征如鐵代謝異常，谷氨酸興奮性中毒和脂質ROS積累等[21]。例如，有研究[22]表明，AD患者腦內的鐵蛋白與腦脊液載脂蛋白的含量相關，鐵蛋白的增加伴隨著AD風險基因APOE-stat4的表達上調，提示鐵離子水平可作為AD的危險因素之一，而鐵死亡可能在AD時神經元的死亡中起重要作用。另有研究[23]顯示，鐵作用時胱氨酸谷氨酸轉運受體(xc系統(tǒng))功能障礙可導致細胞外谷氨酸濃度升高，GSH合成減少，引起谷氨酸興奮性中毒，而谷氨酸興奮性中毒是AD的發(fā)病機制之一。此外，氧化應激也與AD密切相關。最近的研究[24]表明，氧化應激可促進寡聚A蛋白紊亂和tau蛋白纏絲誘導的神經毒性。故鐵死亡過程中脂質ROS的積累可引起細胞的氧化損傷，導致神經元損傷和AD的發(fā)生[25]。

鐵死亡還可影響負責學習和記憶的神經元。在HAMBRIGHT等[26]的一項研究中發(fā)現(xiàn)，特異性敲除大腦皮層和海馬神經元的GPX4基因的小鼠在水迷宮測試中表現(xiàn)出明顯的認知障礙及海馬神經元變性，而鐵死亡抑制劑Liproxstatin-1可以逆轉這些變化；同時，給小鼠喂食高維生素E的食物或給予鐵作用抑制物萘普生丁-1可改善神經退行性變，提示退化的神經元可能正在經歷鐵死亡。ZHANG等[27]研究表明，Tau蛋白的過表達和過磷酸化可導致鐵傳遞蛋白神經元死亡，而α-硫辛酸可通過下調TfR、降低P38水平、上調xCT和GPX4的表達來降低神經元鐵死亡的發(fā)生。

2.3 基于鐵死亡調控的AD治療研究

如前所述，鐵代謝、氨基酸代謝和脂質代謝是調控鐵死亡的重要途徑，因此這些途徑均有可能成為治療AD的新靶點和新策略。鐵螯合劑是靶向鐵死亡用于AD的最常用藥物。例如，去鐵胺是一種目前已在臨床使用的可口服鐵螯合劑，可穿過血腦屏障。此外，還有作用于脂質過氧化的鐵死亡抑制劑。吡格列酮是一種用于治療2型糖尿病患者的藥物，具有降低血糖的作用。最近研究[28]表明它也是ACSL4的抑制劑，長期使用吡格列酮已顯示可降低2型糖尿病患者發(fā)生癡呆癥的風險。維生素E和維生素E的代謝產物也可抑制脂氧合酶并防止鐵死亡[29]。例如，DYSKEN等[30]的臨床試驗表明補充維生素E可以延緩輕度至中度AD患者疾病的發(fā)展。

3 結語

鐵死亡作為新的細胞死亡形式，有多種代謝途徑調控其發(fā)生，包括鐵代謝、氨基酸代謝和脂質代謝，但其具體機制仍有待探索。鐵死亡與AD密切相關，可能是導致AD神經退行性變的一種潛在機制，但是AD中鐵死亡的具體機制仍不明確。雖然臨床已有部分靶向鐵死亡的藥物在AD治療中顯示其效果，但眾多的其他鐵死亡抑制劑仍未在AD模型中進行驗證。這些均是未來鐵死亡在AD應用研究中的方向。