陳圓圓，馬志紅

（1.牡丹江醫(yī)學(xué)院研究生院，黑龍江 牡丹江，157011；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院皮膚科，黑龍江 牡丹江，157009）

黃褐斑又名妊娠斑、肝斑，是一種面部常見的獲得性色素沉著性皮膚病，好發(fā)于中青年女性及深膚色人種（Fitzpatrick皮膚光反應(yīng)類型為III-IV型者），男性也可發(fā)病，常見于日光暴露部位，如面部、頸部，以面部最常見。其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為與紫外線照射、遺傳易感性、激素水平、血管因素、營(yíng)養(yǎng)及精神因素等均有一定關(guān)系，其中前三種是黃褐斑三大重要發(fā)病因素，除此之外，皮膚屏障功能受損、炎癥反應(yīng)和皮損處血管增生也可能參與了黃褐斑的發(fā)生[1-2]。盡管當(dāng)前有很多種治療手段和方法，但仍沒有任何一種可以完全治愈的方法。目前黃褐斑的治療方法主要包括：基礎(chǔ)護(hù)理、系統(tǒng)藥物、外用藥物、激光治療、化學(xué)剝脫及中醫(yī)中藥等[1]，但激光治療仍是黃褐斑治療的重要手段，本文就目前激光治療黃褐斑的研究做一綜述，旨在全面了解激光治療黃褐斑的現(xiàn)狀。

1 Q開關(guān)激光

黃褐斑是一種臨床常見的色素增加性皮膚病，其組織病理學(xué)表現(xiàn)為：主要表現(xiàn)為以基底體積增大，但數(shù)量沒有增加［4］。Q開關(guān)激光是解決真表皮色素問題的常用設(shè)備，目前常用的Q開關(guān)激光包括：Nd:YAG倍頻激光（波長(zhǎng)：532 nm）、紅寶石激光（694 nm）、翠綠寶石激光（755 nm）、Nd:YAG激光（1064 nm）。多項(xiàng)臨床研究表面，大光斑低能量模式的Q開關(guān)1064 nm Nd:YAG激光在治療黃褐斑中應(yīng)用最多，其治療黃褐斑的機(jī)制為：選擇性光熱作用對(duì)黑色素顆粒進(jìn)行爆破，破壞的色素顆粒碎片被體內(nèi)的巨噬細(xì)胞吞噬后排出體外，從而達(dá)到治療黃褐斑的目的，此種方法在治療的同時(shí)，黑素細(xì)胞本身完好，可以避免對(duì)黑素細(xì)胞的激惹，從而降低激光治療的副作用，提高治療效果[5-6]。Sim等［7］使用了大光斑低能量Q開關(guān)Nd:YAG激光對(duì)50名亞洲黃褐斑患者的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)估，在經(jīng)過15個(gè)療程的治療后，患者的色素沉著水平均得到了良好改善，改善率為50%-74%，且所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，提示大光斑低能量Q開關(guān)Nd：YAG激光是治療亞洲人黃褐斑安全有效的方法，且無明顯的副作用。Choi等［8］對(duì)使用調(diào)Q開關(guān)1064 nm 激光（光斑8mm，能量1.2～2.0J/cm2，頻率10HZ）治療的40名韓國(guó)的黃褐斑患者的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，每周治療1次，共10次，治療結(jié)束后mMASI評(píng)分下降了54.23%，其中有2名患者出現(xiàn)了反彈性色素沉著和色素減退。因此，大光斑低能量調(diào)Q1 064nm激光是治療黃褐斑安全有效的方法。

隨著科技的發(fā)展，現(xiàn)在已開發(fā)出具有雙脈沖模式的新型Q開關(guān)Nd：YAG（Quickly-pulse-to-pulse,QPTP）激光器，Kim等[9]對(duì)22名韓國(guó)女性黃褐斑患者進(jìn)行了為期5次（每隔兩周一次）的低能量PTP模式的Q開關(guān)Nd：YAG激光治療，治療結(jié)束后，約60%的患者表現(xiàn)出明顯的改善，且所有患者治療期間均未觀察到明顯不良事件的發(fā)生，由此得出結(jié)論：低能量PTP模式的Q開關(guān)Nd：YAG激光是治療面部黃褐斑的安全有效方法。Yue等[10]對(duì)27名中國(guó)黃褐斑患者使用像束模式的Q開關(guān)1064nm激光治療的療效和安全性進(jìn)行了研究，所有患者均完成了8次治療，每次間隔2-3周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療結(jié)束后，在患者的自我評(píng)估中，有70%的患者對(duì)結(jié)果的評(píng)價(jià)為良好至顯著，在3個(gè)月的隨訪中，有40%的患者出現(xiàn)部分復(fù)發(fā),在研究過程中未觀察到嚴(yán)重的不良事件，并且治療耐受性良好。證實(shí)：像束模式的Q開關(guān)1064nm是一種安全有效的治療黃褐斑的方法，且此種模式治療的復(fù)發(fā)率低于傳統(tǒng)的大光斑低能量的Q開關(guān)1064nm治療的復(fù)發(fā)率。

2 強(qiáng)脈沖光（Intense pulsed light,IPL）

IPL不屬于激光，是由氙燈發(fā)出的一種寬帶光源（波長(zhǎng)為500-1200nm），具有非相干性。此波長(zhǎng)范圍內(nèi)可被多種靶色基吸收，可根據(jù)治療目的選擇不同的濾光片，臨床應(yīng)用廣泛，總的來說主要為四大類：皮膚血管疾病、皮膚色素疾病、脫毛治療及面部年輕化治療。其治療黃褐斑的機(jī)制為：選擇性光熱作用及光調(diào)作用原理，當(dāng)色素團(tuán)塊吸收光后，轉(zhuǎn)化為熱能，加速表皮細(xì)胞分化，進(jìn)而促進(jìn)含有黑素顆粒的角質(zhì)形成細(xì)胞的代謝，從而使黃褐斑顏色逐漸變淡，達(dá)到治療的目的[11-12］。IPL對(duì)于表皮型黃褐斑的患者效果更佳，更適合一些I～Ⅲ型皮膚類型的患者，由于膚色過深的黃褐斑患者若選擇IPL治療時(shí)，IPL易將皮膚內(nèi)的正常黑色素作為靶基，增加治療風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此，針對(duì)黃褐斑患者，在治療方式和參數(shù)選擇上，應(yīng)根據(jù)不同的皮膚類型，選擇合適的治療參數(shù)達(dá)到個(gè)體化的治療，從而降低光電治療的副作用，更好地提高治療效果。

新型IPL結(jié)合了最佳脈沖技術(shù)（optimal pulse technology，OPT），其可以產(chǎn)生均勻分布的能量，避免了能量峰值和衰減的情況出現(xiàn)。Li等[13]對(duì)使用了新型IPL進(jìn)行治療的89名中國(guó)黃褐斑患者的療效及安全性進(jìn)行了臨床研究，所有入組的患者每3周治療一次，共治療4次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療結(jié)束后MASI平均得分從15.2大幅下降到4.5，根據(jù)患者自我評(píng)估，本研究中73.0% (65/89)的患者聲稱他們的黃褐斑在四次IPL治療后改善了50%以上，且均無明顯的不良反應(yīng)，從而得出結(jié)論：IPL是治療黃褐斑的一種好的選擇，且無明顯的不良反應(yīng)。

3 皮秒激光

皮秒激光是一種治療色素沉著性皮膚病的新型方法，其脈沖寬度可達(dá)到皮秒級(jí)別，僅為納秒級(jí)調(diào)Q激光的千分之一。脈寬越短，能量越集中。皮秒激光治療黃褐斑的機(jī)制是利用光聲效應(yīng)對(duì)黑色素進(jìn)行爆破，將光能轉(zhuǎn)化為聲波，其產(chǎn)生的高能量將黑色素粉碎成更小的顆粒，比調(diào)Q激光爆破后的色素顆粒更小，可以更好地被巨噬細(xì)胞吞噬代謝，達(dá)到更好的祛斑目的，加之脈寬短，可減少對(duì)周圍組織的損傷，副作用更小，安全性更高。目前臨床常用的皮秒激光波長(zhǎng)有：532nm、755nm和1 064nm[14]。Lyons等[15]使用皮秒激光治療黃褐斑的療效和安全性進(jìn)行了觀察研究，隨機(jī)選擇10名黃褐斑患者進(jìn)行雙側(cè)面部自身對(duì)照試驗(yàn)，隨機(jī)選擇一側(cè)面部作為治療組，使用皮秒激光治療，全面部均涂抹祛斑霜，僅使用祛斑霜的一側(cè)面部作為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，激光治療側(cè)80%的患者得到了總體改善，而僅使用祛斑霜的對(duì)照側(cè)只有20%的患者得到了改善，且包括紅斑和不適在內(nèi)的不良反應(yīng)很小且只在治療后短暫出現(xiàn)，證實(shí)皮秒激光是治療黃褐斑的安全有效的方法。

4 點(diǎn)陣激光

點(diǎn)陣激光是根據(jù)局灶性光熱作用原理研發(fā)出來的一種新型激光模式，其可以提高靶組織對(duì)光熱的吸收，同時(shí)降低對(duì)非靶組織的損傷，點(diǎn)陣模式將一個(gè)光斑均勻分成直徑相同的小光斑，每個(gè)小光斑作用的能量密度很高，其可穿透表皮形成一系列的顯微治療區(qū)域（microscopic treatment zones,MTZs）從而達(dá)到治療目的。該類激光分為剝脫性點(diǎn)陣激光(ablative fractional laser,AFL)和非剝脫性點(diǎn)陣激光(nonablative fractional laser,NAFL)兩類。

4.1 剝脫性點(diǎn)陣激光(ablative fractional laser,AFL)

目前臨床中常用的AFL包括2 940nm Er:YAG激光和10 600nm CO2激光[16]。其治療黃褐斑的機(jī)制目前尚未明確，可能是由于經(jīng)過熱損傷形成的MTZs含有黑色素，這些含有黑色素的MTZs經(jīng)過角質(zhì)層剝脫后，從而導(dǎo)致MTZs的色素脫失；之后在未經(jīng)處理和經(jīng)過處理的皮膚區(qū)域黑色素進(jìn)行重新排列，從而達(dá)到皮損區(qū)域的顏色整體變淡，達(dá)到治療的目的[17-18]。

4.2 非剝脫性點(diǎn)陣激光(nonablative fractional laser,NAFL)

臨床上用于治療黃褐斑的NAFL常見的波長(zhǎng)有：1 440nm、1 450nm、1 540nm、1 550nm 和 1 927nm 波長(zhǎng)[11]。NAFL其靶色基是水，治療時(shí)被水輕度吸收，經(jīng)NAFL治療的表皮層被凝固，不損傷表皮的角質(zhì)層，其表皮屏障功能被保留，因此NAFL較AFL愈合更快，副作用更小。其治療黃褐斑的機(jī)制尚未明確，可能由于局灶性的光熱作用形成的微小損傷區(qū)有助于黑色素的代謝，從而達(dá)到淡斑的目的。Kurmu等[19]對(duì)使用1 927nm NAFL治療的100例黃褐斑患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析，每例患者共接受2次治療，間隔4周，結(jié)果表明：1 927nm NAFL是一種安全有效的治療黃褐斑的方法。

5 其他光電治療方法

目前治療黃褐斑的光電技術(shù)還有脈沖染料激光（pulsed dye laser,PDL）、溴化亞銅激光、射頻技術(shù)（radiofrequency，RF）、LED光調(diào)作用（lightemitting diode photomodulation）等也可用于黃褐斑的治療，但由于以上激光臨床研究較少，且療效不統(tǒng)一，目前此類激光還需大樣本的臨床研究才能很好地指導(dǎo)臨床。故此類激光臨床中不應(yīng)單獨(dú)作為黃褐斑的首選治療。

6 以光電為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法

6.1 以Q開關(guān)為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法

由于黃褐斑的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，因此，目前對(duì)于黃褐斑尚未有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法，近年來，臨床研究主要側(cè)重于光電聯(lián)合藥物及不同激光聯(lián)合治療黃褐斑方面且取得了一定進(jìn)展。符林瑜等[20]將88例黃褐斑患者隨機(jī)分為兩組，一組單獨(dú)使用Q開關(guān)Nd∶YAG激光，另一組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸，研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組患者mMASI的下降顯著大于單獨(dú)的激光治療。陸曉君等[21]對(duì)使用Q開關(guān)Nd∶YAG激光聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片對(duì)81例黃褐斑患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片的治療組比單獨(dú)使用激光的對(duì)照組mMASI下降更明顯，且治療組的患者滿意度（87.50%）顯著高于對(duì)照組（60.98%），證實(shí)Q開關(guān)Nd∶YAG激光聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片可提高患者的治療效果。Laothaworn等[22]對(duì)25名黃褐斑患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、前瞻性、分臉對(duì)照的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)局部外用3%氨甲環(huán)酸作為輔助治療的聯(lián)合療法比單獨(dú)使用Q開關(guān)Nd∶YAG激光有更好的治療黃褐斑的趨勢(shì)。任小旦等[23]使用Q開關(guān)Nd：YAG激光聯(lián)合中成藥辯證方法治療86例黃褐斑并對(duì)其療效進(jìn)行觀察研究，結(jié)果證實(shí)Q開關(guān)Nd：YAG激光聯(lián)合中成藥辨證治療女性黃褐斑治愈率高，復(fù)發(fā)率低。

6.2 以IPL為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法

IPL在治療黃褐斑的同時(shí)，還可改善擴(kuò)張的毛細(xì)血管，促進(jìn)組織的修復(fù)。近年來，以IPL為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療也是臨床研究的熱點(diǎn)。任祥文等[24]使用氨甲環(huán)酸聯(lián)合IPL對(duì)60例黃褐斑患者進(jìn)行了療效觀察，對(duì)照組僅口服氨甲環(huán)酸，0.25g/次，2次/日；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合570nm手具的IPL治療，1次/月，4次/療程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療組有效率為80%，對(duì)照組有效率為23.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，證實(shí)氨甲環(huán)酸聯(lián)合IPL治療黃褐斑療效優(yōu)于單純應(yīng)用氨甲環(huán)酸治療。余丕軍等[25]使用IPL聯(lián)合氫醌乳膏治療黃褐斑，與單獨(dú)IPL治療組相比，聯(lián)合治療組的療效更好，患者的滿意度更高，提示強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氫醌乳膏治療黃褐斑安全有效,患者滿意度較高。蔣帥等[26]使用Meta分析對(duì)調(diào)Q激光聯(lián)合IPL治療黃褐斑的療效進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：調(diào)Q激光聯(lián)合IPL治療的總有效率顯著優(yōu)于單獨(dú)使用調(diào)Q激光，提示調(diào)Q激光聯(lián)合IPL是治療黃褐斑的有效手段。

6.3 以皮秒激光為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法

韋強(qiáng)梅等[27]等對(duì)使用755nm皮秒激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療的26例黃褐斑患者的療效和安全性進(jìn)行了觀察研究，所有患者均使用755nm皮秒激光治療6次，每次間隔4周，口服氨甲環(huán)酸片，0.5g/次，2次/d，共5個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療結(jié)束及治療結(jié)束后3個(gè)月MASI評(píng)分較治療前均有明顯下降，且所有患者均無明顯不良反應(yīng)的發(fā)生，提示：755nm皮秒激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑安全、有效，且復(fù)發(fā)率較低，值得臨床推廣應(yīng)用。Lin等[28]對(duì)10例 Fitzpatrick IV型的亞洲黃褐斑患者使用帶有衍射透鏡陣列的755 nm皮秒激光治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療結(jié)束后MASI評(píng)分均得到了顯著下降（P＜0.05），證實(shí)帶有衍射透鏡陣列的755 nm皮秒激光可以有效治療黃褐斑。

6.4 以AFL為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法

Tawfic等[29]對(duì)30名黃褐斑患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)自身對(duì)照研究，研究發(fā)現(xiàn)，低能量CO2點(diǎn)陣激光是一種治療黃褐斑的安全有效的方法,但是聯(lián)合氨甲環(huán)酸（局部外用或顯微注射）對(duì)于黃褐斑的療效需要進(jìn)一步研究。Tina等[30]使用2940nm Er:YAG激光和1064nm調(diào)Q激光對(duì)2例中國(guó)黃褐斑患者進(jìn)行聯(lián)合治療，首先使用2 940nm Er:YAG激光（光斑尺寸12mm、頻率15Hz、能量密度0.7J/cm2），接下來使用1 064nm調(diào)Q激光（光斑尺寸10mm、頻率12Hz、能量密度2.0J/cm2），對(duì)黃褐斑處進(jìn)行多次掃描，直至看到紅斑，兩種激光治療是連續(xù)的，沒有間斷。接下來的3周每周行1次1 064nm調(diào)Q激光治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療后一個(gè)月內(nèi)皮損迅速好轉(zhuǎn)，6個(gè)月后隨訪，治療結(jié)果持續(xù)有效，無色素減退及色素沉著等副作用的發(fā)生。但該種方法病例較少，仍需大樣本的研究才能指導(dǎo)臨床的治療。

6.5 以NAFL為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法

趙晴等[31]使用1 540nmNAFL聯(lián)合氨甲環(huán)酸對(duì)105例黃褐斑患者進(jìn)行了一項(xiàng)臨床療效觀察研究，隨機(jī)分為3組，第1組僅口服氨甲環(huán)酸片進(jìn)行治療，0.25g/次，2次/d，共6個(gè)月；第2組僅接受1 540nmNAFL治療，1次/月,共6次；第3組兩種方法聯(lián)合治療6個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：三組的有效率依次分別為：51.52%、47.06%、80.00%，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。提示：1 540nmNAFL聯(lián)合氨甲環(huán)酸是一種安全有效的治療黃褐斑的方法，且聯(lián)合治療可提高單一療法的效果。

多項(xiàng)臨床研究表明：聯(lián)合治療的方式優(yōu)于單一療法，值得臨床推廣。

7 結(jié)語

黃褐斑是一種臨床常見的色素沉著性皮膚病，易診難治，由于其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，因此，黃褐斑的治療尚無特效的治療手段，盡管目前臨床中對(duì)于黃褐斑的治療有多種治療手段，就單一光電治療方面，目前已有多種治療設(shè)備，但由于潛在的副作用和高復(fù)發(fā)率，黃褐斑的治療仍具有挑戰(zhàn)性。牟韻竹等[32]對(duì)102名黃褐斑患者的誘發(fā)因素進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：70.59%黃褐斑患者的發(fā)生與加重與日曬有關(guān)系，由此得出結(jié)論，日曬是黃褐斑發(fā)病的最重要的危險(xiǎn)因素。由此可見，防曬應(yīng)貫穿黃褐斑治療的全過程，其重要性不亞于任何一種治療方法。光電技術(shù)是治療黃褐斑的重要方法之一[11]，多項(xiàng)臨床研究表明，光電聯(lián)合口服藥物、外用藥物、化學(xué)剝脫術(shù)及中醫(yī)中藥等方式均取得了良好療效，證實(shí)了聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單一治療，無論何種聯(lián)合方式，臨床工作中，應(yīng)告知黃褐斑患者皮膚屏障修復(fù)和防曬對(duì)于治療的重要性。為了更好提高光電設(shè)備治療黃褐斑的療效，臨床工作中，應(yīng)根據(jù)患者的皮膚類型、皮損類型，選擇不同的治療設(shè)備和參數(shù)，達(dá)到個(gè)體化的治療，從而降低光電治療的副作用，提高治療效果。未來臨床工作中仍需要更多大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，尋找更好的治療方案，為廣大被黃褐斑困擾的患者帶來福音。