崔暢婉，孫崢嶸

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院生物樣本庫，沈陽 110001)

近年來，吸煙、缺乏鍛煉和肥胖等危險因素導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生率逐年上升[1]。腫瘤細胞中存在代謝的改變，許多腫瘤細胞即使在有氧環(huán)境中仍存在糖酵解代謝活躍的現(xiàn)象，為其快速增殖提供所需的物質(zhì)和能量，腫瘤細胞代謝途徑的轉(zhuǎn)變是癌癥的生物標志物。人體內(nèi)存在兩種利用葡萄糖代謝物合成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的途徑：戊糖磷酸途徑和絲氨酸合成途徑。絲氨酸合成途徑是通過3-磷酸甘油酸脫氫酶(3-phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH)、磷酸絲氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1(phosphate serine aminotransferase 1，PSAT1)和磷酸絲氨酸磷酸酶(phosphoserine phosphatase，PSPH)催化的三步反應(yīng)將3-磷酸甘油轉(zhuǎn)化為絲氨酸的過程。PHGDH作為絲氨酸合成途徑限速酶在一些正常組織中存在高表達的現(xiàn)象，尤其是在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中具有重要作用。在多種腫瘤細胞(如乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肝細胞癌、胰腺癌)中，PHGDH在轉(zhuǎn)錄和蛋白水平呈高表達，并與腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)。有研究表明，腫瘤細胞中糖酵解中間產(chǎn)物進入絲氨酸合成途徑，包括PHGDH基因拷貝數(shù)增加，信使RNA轉(zhuǎn)錄水平增高，蛋白翻譯水平增強，酶活性增強，參與調(diào)控腫瘤細胞的增殖、凋亡及侵襲等過程[2]。在PHGDH高表達的乳腺癌、黑色素瘤細胞中，沉默PHGDH后，細胞增殖、轉(zhuǎn)移特性受到抑制。現(xiàn)就PHGDH與腫瘤關(guān)系的研究進展進行綜述。

1 PHGDH基因表達和功能

1.1PHGDH基因表達 PHGDH基因位于人類染色體1p12，其編碼蛋白分子量為56 600，與大鼠和小鼠的同源性分別為88%和94%，近端啟動子區(qū)(700 bp)的序列相似性分別為42%和40%[3]。小鼠Phgdh基因全長約27 kb，其中包括12個外顯子、11個內(nèi)含子，且外顯子與內(nèi)含子的交界處遵循GT/AG規(guī)律，但起始轉(zhuǎn)錄位點不含TATAATAAT序列，而是Sp1識別序列[4]。PHGDH核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含一個由Gly-Xaa-Gly-Xaa-Xaa-Gly-Xaa17-Asp組成的同源序列，參與結(jié)合輔酶1的腺苷部分[5]。在人類組織中存在不同的PHGDH mRNA轉(zhuǎn)錄本，腎臟、卵巢、腦、肝和胰腺中高表達2.1 kb轉(zhuǎn)錄本，在心臟和骨骼肌還存在一種710 bp轉(zhuǎn)錄本，其轉(zhuǎn)錄水平受組織特異性以及細胞增殖能力的調(diào)控[5]。在正常大鼠器官(如腎臟、大腦和睪丸)組織中，通過核酸分子雜交技術(shù)可檢測到2.1 kb的Phgdh信使RNA。但當(dāng)喂食無蛋白質(zhì)、富含碳水化合物的飲食時，肝臟中還能檢測到另一種轉(zhuǎn)錄本，表明大鼠肝臟中Phgdh的轉(zhuǎn)錄調(diào)控取決于飲食攝取的蛋白質(zhì)[6]。

1.2PHGDH的功能 絲氨酸是蛋白質(zhì)合成的基石，可以從飲食中獲得，也可以從糖酵解中間體合成，用于不同代謝途徑中合成細胞生長必需的化合物，包括甘氨酸、半胱氨酸、絲氨酸磷脂、鞘磷脂和腦苷等[7]。PHGDH是絲氨酸從頭合成途徑中涉及的3種關(guān)鍵酶之一，并且PHGDH對于DNA和RNA的合成是必需的，抑制PHGDH能夠減少五碳糖途徑中核糖以及三羧酸循環(huán)中堿基的產(chǎn)生，進而影響核苷酸代謝。據(jù)報道，人體中PHGDH活性缺乏導(dǎo)致的絲氨酸生物合成障礙是神經(jīng)綜合征和生長遲緩的誘因[8]。絲氨酸合成途徑作為糖酵解途徑的分支，給葉酸池提供一碳單位，絲氨酸直接轉(zhuǎn)化為甘氨酸參與核苷酸前體嘌呤、嘧啶的形成，有利于生物合成及核苷酸甲基化，從而影響細胞復(fù)制[9-10]。以煙酰胺腺嘌呤二核苷酸為輔因子，PHGDH催化3-磷酸甘油酯氧化生成3-磷酸羥基丙酮酸，氧化型輔酶Ⅰ轉(zhuǎn)化為還原型進而影響氧化還原狀態(tài)，這是絲氨酸生物合成途徑中的第一步限速反應(yīng)。隨后谷氨酸提供氮，3-磷酸羥基丙酮酸在PSAT1作用下轉(zhuǎn)氨基形成磷酸絲氨酸和α-酮戊二酸。線粒體中α-酮戊二酸合成三羧酸循環(huán)提供谷氨酰胺。最后，磷酸絲氨酸由PSPH催化脫磷酸形成絲氨酸[11]。癌癥進展中癌細胞為了保持快速增殖，改變其新陳代謝途徑，增強糖酵解能力進而提供細胞增殖所需的物質(zhì)基礎(chǔ)，而較高水平的PHGDH可促進這種代謝變化，進而促進癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

2 PHGDH與腫瘤

2.1乳腺癌 腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中存在代謝重編程現(xiàn)象，以支持腫瘤細胞快速增殖所需的物質(zhì)和能量，而這種代謝適應(yīng)在多種腫瘤研究中被報道。腫瘤細胞代謝改變是腫瘤的生物標志物之一，不同的腫瘤類型表現(xiàn)出不同的代謝適應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌中PHGDH所在的基因組區(qū)域拷貝數(shù)增加，PHGDH在信使RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白翻譯水平均升高，且PHGDH高表達與三陰性及基底亞型相關(guān)，而與轉(zhuǎn)移情況、腫瘤大小無相關(guān)性[12]。基于RNA干擾的功能篩查技術(shù)可用于識別新的癌癥靶點和抑癌基因。Possemato等[13]通過RNA干擾篩選技術(shù)在人類乳腺癌異種移植小鼠模型的原位位點中發(fā)現(xiàn)了與乳腺癌干細胞侵襲作用相關(guān)的基因。其中，PHGDH基因拷貝數(shù)增加，70%的雌激素受體陰性乳腺癌中PHGDH蛋白水平升高。體外和體內(nèi)實驗證明，抑制乳腺癌細胞中的PHGDH表達可導(dǎo)致細胞增殖下降，絲氨酸合成減少，三羧酸循環(huán)中間體α-酮戊二酸水平下降，腫瘤生長受到抑制。乳腺癌細胞存活可能依賴于PHGDH過表達引起的絲氨酸合成通量的增加[12]。研究證明，PHGDH是促進還原型谷胱甘肽維持氧化還原穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵酶，缺氧條件能夠誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子1和缺氧誘導(dǎo)因子2介導(dǎo)的PHGDH和其他絲氨酸代謝通路酶的高表達，而瘤內(nèi)缺氧是晚期乳腺癌的一個常見癥狀[14]。敲除PHGDH后，低氧條件下還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸水平降低，線粒體活性氧類水平升高，細胞凋亡增加[14]。代謝組學(xué)分析表明，PHGDH基因敲除導(dǎo)致PHGDH底物3-磷酸甘油酸下游的糖酵解中間體濃度增加，PHGDH高表達還與乳腺癌維持干細胞特性和肺轉(zhuǎn)移有關(guān)[15]。多種與腫瘤進展相關(guān)的因子(包括核因子紅系2、c-MYC、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激轉(zhuǎn)錄激活子4、缺氧誘導(dǎo)因子1)可上調(diào)PHGDH蛋白水平，而抑癌基因p53可抑制PHGDH的表達。由絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶催化的絲氨酸轉(zhuǎn)化為甘氨酸，并在轉(zhuǎn)化過程中為四氫葉酸合成提供一碳單位，以產(chǎn)生亞甲基四氫葉酸，用于胸苷合成。葉酸作為組蛋白甲基化反應(yīng)的甲基供體，參與甲硫氨酸再生，進一步促進S-腺苷甲硫氨酸合成。PHGDH基因表達由組織特異性和細胞增殖活躍水平?jīng)Q定，PHGDH可能成為腫瘤診斷和治療的重要靶點。由此證明，PHGDH可能是乳腺癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲能力的關(guān)鍵，為臨床治療提供新靶點。

2.2肺癌 在腫瘤細胞中，存在葡萄糖有氧氧化能力下降，而糖酵解能力增強的現(xiàn)象，這種代謝適應(yīng)往往是由癌基因和腫瘤抑制因子所驅(qū)動的。肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要病因之一，而肺腺癌占40%～50%，肺癌細胞的分子特征成為肺腺癌治療選擇的決定性因素。研究發(fā)現(xiàn)，在非小細胞肺癌細胞系的代謝和轉(zhuǎn)錄譜中，絲氨酸/甘氨酸生物合成途徑的活性增強，并受核因子紅系2相關(guān)因子2調(diào)控[16]。核因子紅系2相關(guān)因子2是一種轉(zhuǎn)錄因子，其在非小細胞肺癌細胞系中通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激轉(zhuǎn)錄激活子4調(diào)節(jié)絲氨酸/甘氨酸生物合成酶PHGDH、PSAT1和絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶2的表達，以支持谷胱甘肽和核苷酸的產(chǎn)生。有研究顯示，PHGDH高表達肺癌患者的生存率低于PHGDH低表達者，這可能與PHGDH通過促進谷胱甘肽合成，從而修復(fù)肺腺癌細胞的DNA損傷有關(guān)；體外細胞實驗證明，肺癌細胞系PHGDH蛋白含量高于正常細胞系，過表達PHGDH能夠促進肺癌細胞增殖、遷移能力，此外免疫熒光結(jié)果證明，PHGDH沉默導(dǎo)致DNA損傷，而這種損傷能夠通過補充嘌呤和嘧啶進行挽救[17]。異種移植實驗證明，PHGDH高表達瘤株成瘤性更好，瘤體體積更大[18]。泛素連接酶E3介導(dǎo)底物的泛素化和降解，從而發(fā)揮抑癌作用。腫瘤細胞中的泛素連接酶缺乏導(dǎo)致PHGDH穩(wěn)定累積，絲氨酸合成增加，促進細胞的增殖和腫瘤的發(fā)生。然而，這種現(xiàn)象能夠通過PHGDH小干擾RNA或PHGDH抑制劑靶向消除[19]。由此證明，泛素化可能是PHGDH調(diào)控的關(guān)鍵機制，泛素連接酶通過下調(diào)PHGDH發(fā)揮抑癌作用。

2.3黑色素瘤和多發(fā)性骨髓瘤 目前研究已從動物實驗到人體組織學(xué)驗證多角度分析了PHGDH在黑色素瘤中的作用。Phgdh過表達的小鼠細胞中絲氨酸生物合成增加，皮膚組織學(xué)檢查顯示，黑色素顆粒存在于早期毛囊，其合成與毛囊周期密切相關(guān)，其過表達使黑色素在毛囊周期早期即存在異常豐度的增加[20]。在患者黑色素瘤樣本中，PHGDH基因位點拷貝數(shù)增益為39%，免疫組織化學(xué)實驗顯示 PHGDH在腫瘤中表達，在間質(zhì)中不表達[21]。PHGDH控制絲氨酸合成通量，絲氨酸對鞘脂和大多數(shù)磷脂頭部基團的合成至關(guān)重要，是細胞膜的重要組成部分，也參與細胞信號傳遞。絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶催化絲氨酸轉(zhuǎn)化為甘氨酸，同時將四氫葉酸轉(zhuǎn)化為5，10-亞甲基-四氫葉酸，該反應(yīng)是細胞四氫葉酸池的一碳單位的重要來源，構(gòu)成碳骨架。絲氨酸生物合成是維穆拉非尼和甲氨蝶呤治療黑色素瘤細胞耐藥性形成的關(guān)鍵，耐藥細胞絲氨酸生物合成酶PHGDH、PSPH和PSAT1蛋白表達增強，通過小干擾RNA能夠降低耐藥細胞對維穆拉非尼的耐藥性[22]。多發(fā)性骨髓瘤細胞絲氨酸代謝增強可促進腫瘤細胞生長和硼替佐米抗藥性形成。有研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤細胞中PHGDH過表達導(dǎo)致G2/M期百分比增加，S期百分比降低，表明PHGDH可促進S期向G2/M期的細胞周期轉(zhuǎn)移；該研究結(jié)果還顯示PHGDH過表達通過增加絲氨酸代謝衍生的甘氨酸而促進谷胱甘肽合成，從而降低硼替佐米誘導(dǎo)的活性氧類形成，同時降低氧化應(yīng)激效應(yīng)和自噬來促進細胞生長和藥物抗性[23]。PHGDH在復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中高表達，且與患者生存率降低有關(guān)，說明PHGDH在多發(fā)性骨髓瘤疾病進程中有重要作用[24]。

2.4肝癌和胰腺癌 臨床相關(guān)代謝基因在腫瘤細胞系中的獨特表達模式可以識別和治療不同分期的腫瘤細胞。Li等[25]檢測臨床組織樣本發(fā)現(xiàn)驅(qū)動蛋白成員(kinesin family member，KIF)15在肝癌細胞中高表達，且與肝癌患者預(yù)后不良有關(guān)。異種移植實驗表明，KIF15促進肝癌腫瘤的發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移。KIF15的這些效應(yīng)是通過PHGDH介導(dǎo)的，KIF15可促進PHGDH蛋白酶體降解，導(dǎo)致細胞PHGDH累積，維持肝癌干細胞自我更新和多能性。抑制PHGDH可以誘導(dǎo)肝癌細胞株球體形成減少，肝癌細胞活性氧類失衡。對晚期肝細胞癌的標準治療方法是應(yīng)用化療藥索拉非尼，但其耐藥性較常見。有研究通過全基因組規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)相關(guān)蛋白核酸酶9文庫篩選，鑒定出PHGDH是索拉非尼耐藥的關(guān)鍵因素，該研究利用基因敲除模型發(fā)現(xiàn)PHGDH的失活導(dǎo)致絲氨酸合成通量降低，α-酮戊二酸、絲氨酸和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的產(chǎn)生減少，細胞氧化應(yīng)激水平升高，最終促進細胞凋亡，同時PHGDH抑制劑與索拉非尼協(xié)同作用可以逆轉(zhuǎn)耐藥株的藥物抗性[26]。磷酸甘油醛脫氫酶通過上調(diào)PHGDH，增加組蛋白甲基化水平，促進糖酵解向絲氨酸生物合成的轉(zhuǎn)移，從而加速肝癌的發(fā)展[27]。核因子紅系2相關(guān)因子2糖基化能夠通過清除細胞內(nèi)線粒體活性氧類和上調(diào)PHGDH表達來促進肝癌中絲氨酸從頭合成。外源絲氨酸缺乏可增加核因子紅系2相關(guān)因子2糖基化水平，導(dǎo)致肝癌細胞持續(xù)增殖[28]。因此，PHGDH可能成為肝癌的治療靶點。

有研究顯示，與正常組織相比，胰腺癌中PHGDH的表達增加，并與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和疾病進展有關(guān)，PHGDH低表達的胰腺癌患者整體生存率較高，且PHGDH是獨立的預(yù)后指標，表明胰腺癌細胞PHGDH敲除能夠通過下調(diào)細胞周期蛋白B1、細胞周期蛋白D1、基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9表達抑制細胞的增殖、遷移和侵襲[29]。除催化絲氨酸合成激活蛋白激酶B通路外，PHGDH還與翻譯起始因子相互作用，促進翻譯起始因子在5′端結(jié)構(gòu)上的組裝，進而促進相關(guān)蛋白表達[30]。PHGDH的非競爭性抑制劑IoxA以PHGDH作為直接靶點，具有較高的靶向性和較低的毒性，可抑制胰腺癌細胞增殖和異種移植小鼠模型的腫瘤生長[31]，提示其可能成為靶向PHGDH治療癌癥的候選藥物。

3 小 結(jié)

腫瘤細胞對營養(yǎng)物質(zhì)和代謝物的強烈依賴為靶向腫瘤代謝治療提供了依據(jù)。腫瘤細胞葡萄糖代謝中間產(chǎn)物進入絲氨酸合成途徑，為腫瘤生長提供能量[32]。PHGDH高表達與絲氨酸合成通量增加是腫瘤細胞快速增殖、遷移、轉(zhuǎn)移和耐藥的基礎(chǔ)[33-34]。由于血腦屏障的生理作用，外部氨基酸無法進入，在絲氨酸的從頭合成過程中為中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供所需的氨基酸[35-36]。為了避免潛在的神經(jīng)不良反應(yīng)，PHGDH抑制劑不能跨越血腦屏障，阻礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)中絲氨酸的產(chǎn)生。許多PHGDH抑制劑在血漿中不穩(wěn)定，為確定PHGDH依賴和非依賴的腫瘤設(shè)置閾值也尚待研究。腫瘤細胞的代謝改變受到越來越多的關(guān)注，PHGDH作為絲氨酸從頭合成途徑的關(guān)鍵酶為探究腫瘤的臨床治療手段提供了新方向。

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